CN109293629A - 一种小粒度艾乐替尼的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种小粒度艾乐替尼的制备方法。本发明所述制备方法是:首先将艾乐替尼粗品溶于乙酸乙酯中,过滤;然后将第一步滤液降温至‑6℃至5℃并维持,搅拌下,向其中缓慢加入第一步溶剂体积1.2‑2.5倍的N‑甲基吡络烷酮;再缓慢加入第一步体积0.1倍的0.1%的碳酸氢钠溶液;继续搅拌4‑6小时,所述搅拌速度为110‑145转/分钟;过滤,50℃真空干燥,得本发明产品。本发明所述制备方法,可以获得D90为21‑64微米的小粒度艾乐替尼,适合各种工艺的艾乐替尼制剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种小粒度艾乐替尼的制备方法,属于原料药制备技术领域。
背景技术
肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,已成为我国城市人口恶性肿瘤死亡原因的第1位。非小细胞型肺癌包括鳞状细胞癌(鳞癌)、腺癌、大细胞癌,与小细胞癌相比其癌细胞生长分裂较慢,扩散转移相对较晚。非小细胞肺癌约占所有肺癌的80%,约75%的患者发现时已处于中晚期,5年生存率很低。
艾乐替尼(又名阿雷替尼,alectinib,),是经FDA批准的用于ALK阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗。该药由罗氏集团研发。
通过ALUR试验和之前提到的ALEX试验发现艾乐替尼(阿雷替尼)可以很好的控制ALK突变的晚期非小细胞肺癌脑转移的病情,不管是在一线治疗还是二线治疗中,都可以起到很好的作用。
由于艾乐替尼不溶于水,制剂工作者在制备艾乐替尼口服制剂时,常常将其粉碎至一定粒度后使用。这样,一是会因粉碎,导致原料药有一定量的损失,二是粉碎过程产生的粉尘,会污染环境。中国专利201610206224.7、201710263665.5公开了艾乐替尼的合成方法,但没有小颗粒艾乐替尼制备方法公开。
发明内容
本发明针对现有艾乐替尼制剂的需求,提供一种小粒度艾乐替尼原料药的制备方法。
本发明的技术方案是:一种小粒度艾乐替尼原料药的制备方法,包括以下步骤:
第一步 将艾乐替尼粗品溶于乙酸乙酯中,过滤,制备0.1-0.25g/ml的艾乐替尼乙酸乙酯溶液;
第二步 将第一步滤液降温至-6℃至5℃并维持,搅拌下,向其中缓慢加入第一步溶剂体积1.2-2.5倍的N-甲基吡络烷酮,所述搅拌速度为110-145转/分钟;
第三步 第二步所得溶液,维持温度为-6℃至5℃,搅拌下,缓慢加入第一步体积0.1倍的0.1%的碳酸氢钠溶液,所述0.1%的碳酸氢钠溶液,指的是重量百分比;继续搅拌4-6小时,所述搅拌速度为110-145转/分钟;
第四步 过滤,50℃真空干燥,得本发明产品。
优选的,可以根据艾乐替尼粗品的纯度情况,选择在第一步溶液中,添加活性炭,搅拌后过滤。
优选的,第一步所得艾乐替尼溶液的浓度为0.15-0.22g/ml。
优选的,第二步的溶液温度为-4℃至3℃。
优选的,第三步的结晶温度为-4℃至3℃。
优选的,第二步加入N-甲基吡络烷酮的体积为第一步溶剂体积的1.5-2.0倍。
优选的,第二步的搅拌速度为120-138转/分钟。
优选的,第三步的搅拌速度为124-135转/分钟。
有益效果:本发明所述制备方法,可以获得D90为21-64微米的小粒度艾乐替尼,适合各种工艺的艾乐替尼制剂使用。
实施例 本发明实施例用艾乐替尼粗品按现有技术制备,高效液相色谱法检测产品纯度为95.61%。
实施例1.10g艾乐替尼粗品溶于100ml乙酸乙酯中,过滤; 将滤液降温至-6℃并维持,搅拌下,向其中缓慢加入120mlN-甲基吡络烷酮,所述搅拌速度为145转/分钟;维持溶液温度为-6℃,搅拌下,缓慢加入10ml 0.1%(重量百分比)的碳酸氢钠溶液,继续搅拌4小时,搅拌速率为145转/分钟; 过滤,50℃真空干燥,得本发明产品。D90为64微米,高效液相色谱法纯度为99.95%,收率92.75%。
实施例2.将25g艾乐替尼粗品溶于100ml乙酸乙酯中,过滤;将滤液降温至5℃并维持,搅拌下,向其中缓慢加入250mlN-甲基吡络烷酮,所述搅拌速度为110;维持温度为5℃,搅拌下,缓慢加入10ml 0.1%(重量百分比)碳酸氢钠溶液,继续搅拌6小时,所述搅拌速度为110转/分钟; 过滤,50℃真空干燥,得本发明产品。D90为21微米,高效液相色谱法纯度为99.99%,收率92.01%。
实施例3. 将20g艾乐替尼粗品溶于100ml乙酸乙酯中,过滤; 将液降温至0℃并维持,搅拌下,向其中缓慢加入200ml的N-甲基吡络烷酮,所述搅拌速度为135转/分钟;维持温度为0℃,搅拌下,缓慢加入10ml 0.1%(重量百分比)的碳酸氢钠溶液,继续搅拌5小时,所述搅拌速度为135转/分钟; 过滤,50℃真空干燥,得本发明产品。D90为35微米,高效液相色谱法纯度为99.97%,收率93.11%。
Claims (7)
1.一种小粒度艾乐替尼的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
第一步 将艾乐替尼粗品溶于乙酸乙酯中,过滤,制备0.1-0.25g/ml的艾乐替尼乙酸乙酯溶液;
第二步 将第一步滤液降温至-6℃至5℃并维持,搅拌下,向其中缓慢加入第一步溶剂体积1.2-2.5倍的N-甲基吡络烷酮,所述搅拌速度为110-145转/分钟;
第三步 第二步所得溶液,维持温度为-6℃至5℃,搅拌下,缓慢加入第一步体积0.1倍的0.1%的碳酸氢钠溶液,所述0.1%的碳酸氢钠溶液,指的是重量百分比;继续搅拌4-6小时,所述搅拌速度为110-145转/分钟;
第四步 过滤,50℃真空干燥,得本发明产品。
2.根据权利要求1所述小粒度艾乐替尼的制备方法,其特征在于,第一步所得艾乐替尼溶液的浓度为0.15-0.22g/ml。
3.根据权利要求1所述小粒度艾乐替尼的制备方法,其特征在于,第二步的溶液温度为-4℃至3℃。
4.根据权利要求1所述小粒度艾乐替尼的制备方法,其特征在于,第三步的结晶温度为-4℃至3℃。
5.根据权利要求1所述小粒度艾乐替尼的制备方法,其特征在于,第二步加入N-甲基吡络烷酮的体积为第一步溶剂体积的1.5-2.0倍。
6.根据权利要求1所述小粒度艾乐替尼的制备方法,其特征在于,第二步的搅拌速度为120-138转/分钟。
7.根据权利要求1所述小粒度艾乐替尼的制备方法,其特征在于,第三步的搅拌速度为124-135转/分钟。
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2018
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US11465999B2 (en) | 2017-07-05 | 2022-10-11 | Fresenius Kabi Oncology Ltd. | Process for preparing Alectinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
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