CN106478762A - 一种甘草酸二铵盐的制备方法 - Google Patents

一种甘草酸二铵盐的制备方法 Download PDF

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    • C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
    • C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids

Abstract

本发明公开了一种甘草酸二铵盐的制备方法，根据甘草酸的特殊理化性质，以甘草酸单铵盐为原料生产出颜色性状好、含量高且符合行业标准的甘草酸二铵盐，与现有技术相比具有如下明显优点：a)工艺新颖、操作简便、节能环保、实用性强；b)反应条件温和，转化率高，质量易于控制；c)减少了其他溶剂的使用，减少了杂质的带入，颜色更好，且操作工序方便、设备和材料成本低，处理量大，产品色度好、得率和含量高，适合于工业化大生产，且产品色泽优良、晶体均一，质量好。

Description

一种甘草酸二铵盐的制备方法
技术领域
本发明涉及化合物的制备领域，尤其涉及一种甘草酸二铵盐的制备方法。
背景技术
甘草酸二铵(Diammonium Glycyrrhizinate)分子式：C42H68N2O16，白色结晶状粉末，无臭，味甜，具有较强的抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能的作用。阻止半乳糖铵、四氯化碳等引起的血清ALT增高，改善肝组织损坏，已成为保肝、护肝的一种新型药品。自然界的甘草酸以18α-H体和18β-H体两种构型存在，α体比β体抗炎作用强，肝脏靶向性高，不良反应小，安全性强，更适用于临床肝病的治疗。
目前甘草酸二铵盐的合成方法一般是用溶剂从甘草中提取出甘草酸再经合成制得，这种方法合成步骤较长，成本较高，需要使用大量溶剂，所用溶剂不利于环保，并且得到的产品含量较低。
另也有文献报道用甘草酸单铵盐为原料进行甘草酸二铵盐的合成，但是存在用正丁醇萃取有效成分、损失率高、得率低、且有正丁醇溶剂残留的缺点。
如何同时解决以上问题值得研究。
发明内容
发明目的：为了克服现有技术中存在的缺陷，本发明提出了一种工艺简单、易操作、适用于工业化生产、反应条件温和、转化率高、质量易于控制且产品颜色形状好、收率高、纯度高、节能环保的甘草酸二铵盐的制备方法。
技术方案：为了解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案为：
一种甘草酸二铵盐的制备方法，包括以下步骤：
(1)以甘草酸单铵盐为制备原料，与氢氧化钠混合加热回流反应，加热温度控制为90℃，回流反应12h，维持90℃能够使得甘草酸单铵盐更充分的进行转化，转化效果较好；
(2)将步骤(1)回流反应完成的溶液降温至温度为0℃，边缓慢搅拌边加入盐酸溶液调节pH至1-2，盐酸的滴加过程中温度控制不超过4℃，待有白色晶体析出，保温1h进行过滤，得白色固体；
(3)将步骤(2)得到的白色固体溶于无水乙醇中，加入氨水和氯化铵，调节pH至7.0-8.0，使得甘草酸二铵盐生成，氨水和氯化铵的加入过程中，温度为50℃，搅拌30min后冷却至10-15℃，以保证更加充分且稳定的使得甘草二铵盐生成；
(4)从步骤(3)得到的物质中分离得到甘草酸二铵盐。
在一些实施方式中，所述步骤(2)中过滤后，所得白色固体用pH为1-2的盐酸水溶液洗涤一次以上。
在一些实施方式中，所述步骤(4)中分离的方法为将所得物进行酸或醇的重结晶。
更进一步的，所述进行酸或醇的重结晶使用的酸的浓度为80％-85％，醇的浓度为75％-80％。
更为优选的，所述进行酸或醇的重结晶使用的酸为甲酸、乙酸中的一种，醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的一种。
在一些实施方式中，所述重结晶的方法为将步骤(3)所得的物质加入到酸或醇中，加热回流，溶液清澈后，加入活性炭脱色，过滤，滤液静止析晶。
在一些实施方式中，所述重结晶的方法为先将酸或醇加热，再加入步骤(3)所得的物质，加热回流，溶液清澈后，加入活性炭驼色、过滤、滤液静止析晶。
更为优选的，所述重结晶进行多次。
有益效果：本发明提供的一种甘草酸二铵盐的制备方法，根据甘草酸的特殊理化性质，以甘草酸单铵盐为原料生产出颜色性状好、含量高且符合行业标准的甘草酸二铵盐，与现有技术相比具有如下明显优点：a)工艺新颖、操作简便、节能环保、实用性强；b)反应条件温和，转化率高，质量易于控制；c)减少了其他溶剂的使用，减少了杂质的带入，颜色更好，且操作工序方便、设备和材料成本低，处理量大，产品色度好、得率和含量高，适合于工业化大生产，且产品色泽优良、晶体均一，质量好。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明：
实施例1：
将甘草酸单铵盐300g与25％氢氧化钠溶液1500ml，加热至90℃升温回流12h后，降至0℃后,用40％的盐酸溶液调节pH值为1-2；保温1h过滤，得白色固体；用pH值为1-2的盐酸水溶液洗涤两次，然后将白色固体溶于无水乙醇，加入氨水和氯化铵，至pH为7-8，得甘草酸二铵盐粗品。将甘草酸二铵盐粗品加入到85％乙酸中，加热回流，溶液清澈后，加入活性炭脱色，过滤，滤液静止析晶。再将所得晶体，按照前面的方法经过80％乙醇重结晶制得质量较好的甘草酸二铵盐精品(含量98.5％、99.4％)。
实施例2：
将甘草酸单铵盐300g与30％氢氧化钠溶液1500ml，加热至90℃升温回流 12h后，降至0℃后用30％的盐酸溶液调节pH值为1-2；保温1h过滤，得白色固体；用pH值为1-2的盐酸水溶液洗涤两次，然后将白色固体溶于无水乙醇，加入氨水和氯化铵，至pH为7-8，得甘草酸二铵盐粗品。将甘草酸二铵盐粗品加入到80％乙酸中，加热回流，溶液清澈后，加入活性炭脱色，过滤，滤液静止析晶。再将所得晶体，按照前面的方法经过75％乙醇重结晶制得质量较好的甘草酸二铵盐精品(含量98.5％、99.4％)。
实施例3：
将甘草酸单铵盐300g与30％氢氧化钠溶液1500ml，加热至90℃升温回流12h后，降至0℃后用30％的盐酸溶液调节pH值为1-2；保温1h过滤，得白色固体；用pH值为1-2的盐酸水溶液洗涤两次，然后将白色固体溶于无水乙醇，加入氨水和氯化铵，至pH为7-8，得甘草酸二铵盐粗品。先将80％乙酸加热，再将甘草酸二铵盐粗品加入到80％乙酸中，加热回流，溶液清澈后，加入活性炭脱色，过滤，滤液静止析晶。再将所得晶体，按照前面的方法经过75％乙醇重结晶制得质量较好的甘草酸二铵盐精品(含量98.8％、99.6％)。
实施例1-3制备而成的甘草酸二铵盐经检测，质量报告如表1所示：
表1：实施例1-3甘草酸二铵盐检测报告
检查项 实施例1 实施例2 实施例3
性状 白色 白色 白色
pH值 4.36 4.48 4.56
UV含量 98.9 99.1 99.4
水份 4.5 4.3 4.9
残渣 0.04 0.06 0.05
综上，从表1可看出，实施例1-3制备而成的甘草酸二铵盐从性状、pH、UV含量等方面都符合国家检验标准，且具有较优的品质；与传统的方法相比具有如下明显优点：a)工艺新颖、操作简便、节能环保、实用性强；b)反应条件温和，转化率高，质量易于控制；c)减少了其他溶剂的使用，减少了杂质的带入，颜色更好，且操作工序方便、设备和材料成本低，处理量大，产品色度好、得率和含量高，适合于工业化大生产，且产品色泽优良、晶体均一，质量好。
应当指出，以上具体实施方式仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。

Claims (8)

1.一种甘草酸二铵盐的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)以甘草酸单铵盐为制备原料，与氢氧化钠混合加热回流反应，加热温度控制为90℃，回流反应12h；
(2)将步骤(1)回流反应完成的溶液降温至温度为0℃，边缓慢搅拌边加入盐酸溶液调节pH至1-2，盐酸的滴加过程中温度控制不超过4℃，待有白色晶体析出，保温1h进行过滤，得白色固体；
(3)将步骤(2)得到的白色固体溶于无水乙醇中，加入氨水和氯化铵，调节pH至7.0-8.0，使得甘草酸二铵盐生成，氨水和氯化铵的加入过程中，温度为50℃，搅拌30min后冷却至10-15℃；
(4)从步骤(3)得到的物质中分离得到甘草酸二铵盐。
2.根据权利要求1所述的甘草酸二铵盐的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中过滤后，所得白色固体用pH为1-2的盐酸水溶液洗涤一次以上。
3.根据权利要求1所述的甘草酸二铵盐的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中分离的方法为将所得物进行酸或醇的重结晶。
4.根据权利要求3所述的甘草酸二铵盐的制备方法，其特征在于：所述进行酸或醇的重结晶使用的酸的浓度为80％-85％，醇的浓度为75％-80％。
5.根据权利要求3所述的甘草酸二铵盐的制备方法，其特征在于：所述进行酸或醇的重结晶使用的酸为甲酸、乙酸中的一种，醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的一种。
6.根据权利要求3所述的甘草酸二铵盐的制备方法，其特征在于：所述重结晶的方法为将步骤(3)所得的物质加入到酸或醇中，加热回流，溶液清澈后，加入活性炭脱色，过滤，滤液静止析晶。
7.根据权利要求3所述的甘草酸二铵盐的制备方法，其特征在于：所述重结晶的方法为先将酸或醇加热，再加入步骤(3)所得的物质，加热回流，溶液清澈后，加入活性炭驼色、过滤、滤液静止析晶。
8.根据权利要求3所述的甘草酸二铵盐的制备方法，其特征在于：所述重结晶进行多次。
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