CN102531942B - 一种阿戈美拉汀ⅰ晶型的制备方法 - Google Patents

一种阿戈美拉汀ⅰ晶型的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种阿戈美拉汀Ⅰ晶型的制备方法，包括如下步骤：A、将阿戈美拉汀粗品溶解于水溶性有机溶剂与DMF的混合溶剂中，得到混合体系，所述水溶性有机溶剂在DMF中的质量百分浓度为：5%~95%；将所述混合体系加热使阿戈美拉汀粗品溶解；再用孔径小于等于0.2μm的有机系滤膜过滤， 取滤液；B、向上述滤液中加入水，析出固体；过滤后得到析出的固体；C、将所述步骤B中得到的固体经水打浆后过滤, 得固体；D、将所述步骤C中所得到固体在温度40~80℃进行干燥，得到阿戈美拉汀Ⅰ晶型。本发明与现有技术相比，具有如下优点：该方法制备的阿戈美拉汀Ⅰ晶型重现性好；收率高达到92%；同时纯度也高，达到99%。

Description

一种阿戈美拉汀Ⅰ晶型的制备方法
技术领域
本发明涉及原料药的制备方法领域，具体地，涉及一种阿戈美拉汀Ⅰ晶型的制备方法。
背景技术
阿戈美拉汀(agomelatine，1)，化学名为N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，商品名Valdoxan，是法国Servier公司研发的褪黑激素激动剂，兼有拮抗5HT2C受体作用，它是第一个褪黑激素类抗抑郁药，能有效治疗抑郁症，改善睡眠参数和保持性功能。
WO2011054917A报道了阿戈美拉汀I晶型的制备方法。该方法以单一的水溶性有机溶剂溶解阿戈美拉汀，然后加水析出固体，从而获得需要的晶型。但是多次的实验表明，该方法重现性较差。原因在于固体溶解时，会有微量的微小晶核存在，在加入水后，微小晶核会产生诱导结晶效应使析出的晶体部分保持原晶型，因而可能得到混晶。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种阿戈美拉汀Ⅰ晶型的制备方法，该方法制备的阿戈美拉汀Ⅰ晶型重现性好；收率高达到92%；同时纯度也高，达到99%。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：一种阿戈美拉汀Ⅰ晶型的制备方法，包括如下步骤：
A、将阿戈美拉汀粗品溶解于水溶性有机溶剂与DMF的混合溶剂中，得到混合体系，所述水溶性有机溶剂在DMF中的质量百分浓度为：5%~95%；将所述混合体系加热使阿戈美拉汀粗品溶解；优选的，将将所述混合体系加热至0~35℃使阿戈美拉汀粗品溶解。
B、向步骤A处理后的混合体系中加入水，析出固体；过滤后得到析出的固体；
C、将所述步骤B中得到的固体经水打浆后过滤, 得固体；
D、将所述步骤C中所得到固体在温度40~80℃进行干燥，得到阿戈美拉汀Ⅰ晶型。
所述步骤B中，可以在搅拌同时向所述步骤A处理后得到的混合体系中加入水，使析出固体；也可以将步骤A处理后的混合体系加入到水中，使析出固体。
进一步的技术方案，所述步骤A和步骤B之间具有步骤E，所述步骤E是：阿戈美拉汀粗品溶解后；用有机系滤膜过滤，取滤液。优选的是，用孔径小于等于0.2μm的有机系滤膜过滤，取滤液。更优选的是，用孔径等于0.2μm的有机系滤膜过滤，取滤液。即，在所述步骤B中，向步骤E处理得到的滤液中加入水，析出固体；过滤后得到析出的固体。或者，将步骤E处理得到的滤液加入到水中，使析出固体。
所述步骤C中用于打浆的水的温度为0~35℃。
所述步骤A中，所述水溶性有机溶剂在DMF中的质量百分浓度为：优选的是5%。
所述阿戈美拉汀Ⅰ晶型的X-射线粉末衍射数据，以布拉格2θ角、晶面间距d、相对强度（以相对于最强射线的百分数表示）和峰高（点数/秒）表征如下：
X粉末衍射数据指标化后，其晶胞参数如下：
分子式：C15H17NO2
分子量：Mr=243.30
晶系： 正交晶系(Orthorhombic)
空间群：Pca2
Figure GDA0000348913671
Figure GDA0000348913672
Figure GDA0000348913673
Figure GDA0000348913674
Z=16
上述晶胞参数与Acta Cryst. (1994). C50, 907-910文献值一致，因此该固体为Ⅰ晶型。
所述步骤A中阿戈美拉汀粗品通过下述方法合成得到：
Figure GDA0000348913675
综上所述，本发明与现有技术相比，具有如下优点：
（1）由于阿戈美拉汀在DMF中的溶解度极好，在水溶性有机溶剂中加入一定量的DMF， 可以使阿戈美拉汀粗品的溶解度大为提高；在溶解后，通过滤膜过滤，使肉眼不可见的微小晶核除去，避免诱导结晶。
（2）本发明方法将阿戈美拉汀粗品溶解于水溶性有机溶剂与DMF的混合溶剂中进行预处理后，再加水结晶析出固体；最终制备得到的阿戈美拉汀Ⅰ晶型收率高达到92%；同时纯度也高，达到99%。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明作进一步的详细说明，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
按文献“中国医药工业杂志 2008，39（3）161”制备阿戈美拉汀粗品。
将阿戈美拉汀粗品1.15kg加入到2.88kgN、N-二甲基甲酰胺（DMF）乙醇溶液(5%乙醇，质量百分比)中，室温（0~35℃）搅拌至全部溶解。然后用孔径0.2μm的有机系滤膜过滤。搅拌过程中，向滤液中加入水28.8kg，加完搅拌析晶2小时后过滤；固体用水1.5kg打浆过滤，共3次。得到的固体40~80℃常压干燥，得固体约1.06kg。收率：92%，纯度99%。
X粉末衍射数据为：
Figure GDA0000348913676
X粉末衍射数据指标化后，其晶胞参数如下：
分子式：C15H17NO2
分子量：Mr=243.30
晶系： 正交晶系(Orthorhombic)
空间群：Pca21
Figure GDA0000348913677
Figure GDA0000348913679
Figure GDA00003489136710
Z=16
上述晶胞参数与Acta Cryst. (1994). C50, 907-910文献值一致，因此该固体为Ⅰ晶型。
实施例1中的有机系滤膜的孔径也可以选用0.1μm或其他小于0.2μm数值。
实施例2
采用以下不同浓度的混合溶剂溶解阿戈美拉汀粗品，按上述工艺析出固体，（工艺过程同于实施例1），均获得Ⅰ晶型固体。
1、甲醇和DMF：
甲醇的浓度 5% 25% 50% 75% 95%
晶型 Ⅰ晶型 Ⅰ晶型 Ⅰ晶型 Ⅰ晶型 Ⅰ晶型
2、乙醇和DMF
乙醇的浓度 5% 25% 50% 75% 95%
晶型 Ⅰ晶型 Ⅰ晶型 Ⅰ晶型 Ⅰ晶型 Ⅰ晶型
3、异丙醇和DMF
异丙醇的浓度 5% 25% 50% 75% 95%
晶型 Ⅰ晶型 Ⅰ晶型 Ⅰ晶型 Ⅰ晶型 Ⅰ晶型
4、丙酮和DMF
丙酮的浓度 5% 25% 50% 75% 95%
晶型 Ⅰ晶型 Ⅰ晶型 Ⅰ晶型 Ⅰ晶型 Ⅰ晶型
5、醋酸和DMF
醋酸的浓度 5% 25% 50% 75% 95%
晶型 Ⅰ晶型 Ⅰ晶型 Ⅰ晶型 Ⅰ晶型 Ⅰ晶型

Claims (8)

1.一种阿戈美拉汀Ⅰ晶型的制备方法，其特征在于，依次包括如下步骤：
A、将阿戈美拉汀粗品溶解于水溶性有机溶剂与DMF的混合溶剂中，得到混合体系，所述水溶性有机溶剂在DMF中的质量百分浓度为：5%~95%；将所述混合体系加热使阿戈美拉汀粗品溶解；
B、向步骤A处理后的混合体系中加入水，析出固体；过滤后得到析出的固体；
C、将所述步骤B中得到的固体经水打浆后过滤, 得固体；
D、将所述步骤C中所得到固体在温度40~80℃进行干燥，得到阿戈美拉汀Ⅰ晶型；
其中，所述水溶性有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮和醋酸中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的一种阿戈美拉汀Ⅰ晶型的制备方法，其特征在于，所述步骤A中，将所述混合体系加热至0~35℃使阿戈美拉汀粗品溶解。
3.根据权利要求1所述的一种阿戈美拉汀Ⅰ晶型的制 备方法，其特征在于，所述步骤A和步骤B之间具有步骤E，所述步骤E是：阿戈美拉汀粗品溶解后；用有机系滤膜过滤，取滤液。
4.根据权利要求3所述的一种阿戈美拉汀Ⅰ晶型的制备方法，其特征在于，所述有机系滤膜的孔径小于等于0.2μm。
5.根据权利要求1所述的一种阿戈美拉汀Ⅰ晶型的制备方法，其特征在于，所述步骤C中用于打浆的水的温度为0~35℃。
6.根据权利要求1所述的一种阿戈美拉汀Ⅰ晶型的制备方法，其特征在于，所述步骤A中，所述水溶性有机溶剂在DMF中的质量百分浓度为5%。
7.根据权利要求1-6任一项所述的一种阿戈美拉汀Ⅰ晶型的制备方法，其特征在于，所述阿戈美拉汀Ⅰ晶型的X-射线粉末衍射数据指标化后的晶胞参数如下：
分子式：C15H17NO2 ：
分子量：Mr=243.30：
晶系：正交晶系 ：
空间群：Pca21：
a=31.501(4)Å：
b=9.5280(10)Å：
c=17.906(2)Å：
V=5374.3(11)Å3：
Z=16。
8.根据权利要求1-6任一项所述的一种阿戈美拉汀Ⅰ晶型的制备方法，其特征在于，所述步骤A中阿戈美拉汀粗品通过下述方法合成得到：
Figure 250652DEST_PATH_IMAGE001
。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101704763A (zh) * 2009-11-25 2010-05-12 天津泰普药品科技发展有限公司 阿戈美拉汀i型晶体的制备方法
CN101921205A (zh) * 2010-08-30 2010-12-22 江苏恩华药业股份有限公司 阿戈美拉汀ⅰ晶型的制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101704763A (zh) * 2009-11-25 2010-05-12 天津泰普药品科技发展有限公司 阿戈美拉汀i型晶体的制备方法
CN101921205A (zh) * 2010-08-30 2010-12-22 江苏恩华药业股份有限公司 阿戈美拉汀ⅰ晶型的制备方法

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Design》.2011,第11卷(第2期), *
Sai-Li Zheng et al..Structures of Polymorphic Agomelatine and Its Cocrystals with Acetic Acid and Ethylene Glycol.《Crystal Growth & Design》.2011,第11卷(第2期),
Sai-Li Zheng et al..Structures of Polymorphic Agomelatine and Its Cocrystals with Acetic Acid and Ethylene Glycol.《Crystal Growth &amp *
唐家邓等.阿戈美拉汀的合成.《中国医药工业杂志》.2008,第39卷(第3期),
阿戈美拉汀的合成;唐家邓等;《中国医药工业杂志》;20081231;第39卷(第3期);图1 *

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