CN103360275B - 一种制备阿戈美拉汀ⅰ型晶体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备阿戈美拉汀I型晶体的方法，所述方法是将阿戈美拉汀粗品加入亲水性有机溶剂中，加热回流至溶解，溶解后再回流10～60分钟，然后自然降温到10～30℃，在搅拌下滴加冰水，滴毕，冰浴下析晶，过滤，干燥。本发明方法不仅具有工艺简单、重现性好、废液少、易操作、成本低、适合工业化生产等优点，而且收率高达94％～97％，所制备的阿戈美拉汀I型晶体的HPLC纯度高达99.8％～99.9％，对保证阿戈美拉汀制剂的质量稳定具有重要意义。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备阿戈美拉汀I型晶体的方法，属于化学药物制备技术领域。
背景技术
阿戈美拉汀，化学名称为：N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺；其化学结构式如下：
阿戈美拉汀由法国施维雅公司首次研制，于2009年在德国、英国等上市，用于治疗抑郁症。其具有双重作用机制：其一是褪黑激素12(MTIMT2)受体激动剂，其二是五羟色胺2c(5HT2c)受体拮抗剂。这些性质使其具有中枢神经系统活性，尤其具有治疗重症抑郁、季节性情感障碍、睡眠障碍、心血管病状、消化系统病状、由于时差导致的失眠和疲劳、食欲障碍和肥胖的活性。专利EP0447285中公布了阿戈美拉汀化学结构及其作为抗焦虑剂、抗抑郁剂、抗精神病药等用途。
关于阿戈美拉汀的制备方法在欧洲专利文献EP0447285和中国专利文献CN101041629中已有描述。目前，关于阿戈美拉汀晶型的报道很多，例如：中国专利文献CN200910089360.2中公开了一种晶型X，是将阿戈美拉汀与异丙醚混合加热，直至溶解完全，然后蒸出异丙醚而得；中国专利文献CN200910191253.0中公开了一种晶型A，是将阿戈美拉汀在室温下溶解于适宜的溶剂中，然后在10℃以下析晶而得；中国专利文献CN200910191253.0中还公开了一种晶型B，是将阿戈美拉汀溶解于适宜的烃类溶剂中，再加入反溶性烃类溶剂，使在10℃以上析晶而得；中国专利文献CN200910191253.0中还公开了一种晶型C，是将阿戈美拉汀熔化，再加入到反溶性溶剂中使其结晶而 得；中国专利文献CN200910309429.8中公开了一种晶型VII，是通过少量乙醇、甲醇、异丙醇或其混合溶剂加热溶解阿戈美拉汀，然后趁热滴加水至浑浊，再冷却析晶而得；中国专利文献CN200610108396.7中公开了一种晶型III，是将阿戈美拉汀加热熔化，然后缓慢冷却制备而得。阿戈美拉汀I型晶体已在文献ActaCryst，1994，C50，907～910中进行了详细的描述，且中国专利文献CN200910228683.5中也公开了一种制备阿戈美拉汀I型晶体的方法，是将阿戈美拉汀粗品溶于亲水性有机溶剂中，过滤，然后将滤液在搅拌下滴入水中，析晶而得；中国专利文献CN200910245029.5中公开了另一种制备阿戈美拉汀I型晶体的方法，是将阿戈美拉汀粗品溶于DMF中，过滤，滤液倒入快速搅拌的蒸馏水中，维持15-45分钟，过滤，干燥而得；中国专利文献CN201010267964.4中公开了又一种制备阿戈美拉汀I型晶体的方法，是将阿戈美拉汀加入酰胺与水的混合溶剂中，加热使其溶解，然后降温，析晶而得。
综上所述可见，阿戈美拉汀不仅存在多种晶型，而且同一种晶型可有多种获得条件，说明高纯度单一晶型的阿戈美拉汀的工艺很难控制，均存在重现性差、稳定性不高的问题，很难满足工业化生产要求，不利于阿戈美拉汀制剂的质量控制。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一种工艺简单、重现性好、收率高、适合工业化生产及HPLC纯度高的阿戈美拉汀I型晶体的制备方法。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一种制备阿戈美拉汀I型晶体的方法，是将阿戈美拉汀粗品加入亲水性有机溶剂中，加热回流至溶解，溶解后再回流10～60分钟，然后自然降温到10～30℃，在搅拌下滴加冰水，滴毕，冰浴下析晶，过滤，干燥；所述的亲水性有机溶剂为一元醇、酰胺、酮、腈、二元醇、二元醇单醚、四氢呋喃、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮或1，4-二氧六环。
作为进一步优选方案，所述的亲水性有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、丙酮、2-丁酮、乙腈、丁二腈、乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单丁醚、四氢呋喃、 二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮或1，4-二氧六环。
作为更进一步优选方案，所述的亲水性有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙二醇或四氢呋喃。
作为进一步优选方案，1克阿戈美拉汀粗品使用亲水性有机溶剂的体积为1～20毫升。
作为更进一步优选方案，1克阿戈美拉汀粗品使用亲水性有机溶剂的体积为2～8毫升。
作为进一步优选方案，滴加的冰水体积是亲水性有机溶剂体积的1～20倍。
作为更进一步优选方案，滴加的冰水体积是亲水性有机溶剂体积的2～8倍。
作为进一步优选方案，析晶温度控制在0～5℃，析晶时间为1～3小时。
作为进一步优选方案，所述的干燥是在30～55℃真空干燥8～15小时。
与现有技术相比，本发明方法不仅具有工艺简单、重现性好、废液少、易操作、成本低、适合工业化生产等优点，而且收率高达94％～97％，所制备的阿戈美拉汀I型晶体的HPLC纯度高达99.8％～99.9％，对保证阿戈美拉汀制剂的质量稳定具有重要意义。
附图说明
图1为本发明所制备的阿戈美拉汀I型晶体的X射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细地说明。
用于实施例中的阿戈美拉汀粗品，是参照中国专利文献CN200810020827.3中所述方法制备而得。
实施例中对所制备的阿戈美拉汀I型晶体进行的X射线粉末衍射测试条件是参照文献ActaCryst，1994，C50，907～910中所述。
实施例1
将5g阿戈美拉汀粗品加入15mL乙醇中，加热回流至溶解，溶解后再回流半小时，然后自然降温到20℃，在搅拌下滴加75mL冰水，滴毕，冰浴降温 到0～5℃，保温析晶2小时后过滤，滤饼用少量水淋洗后于40℃真空干燥10小时，得4.8g晶体，质量收率为96％，HPLC纯度为：99.9％。
本实施例所得晶体的X射线粉末衍射图谱如图1所示，其单晶数据与文献ActaCryst，1994，C50，907～910中所述的阿戈美拉汀I型晶体的数据相一致。
实施例2
将5g阿戈美拉汀粗品加入25mL甲醇中，加热回流至溶解，溶解后再回流半小时，然后自然降温到20℃，在搅拌下滴加75mL冰水，滴毕，冰浴降温到0～5℃，保温析晶2小时后过滤，滤饼用少量水淋洗后于40℃真空干燥10小时，得4.75g晶体，质量收率为95％，HPLC纯度为：99.9％。
本实施例所得晶体的X射线粉末衍射图谱也如图1所示，其单晶数据与文献ActaCryst，1994，C50，907～910中所述的阿戈美拉汀I型晶体的数据相一致。
实施例3
将5g阿戈美拉汀粗品加入30mL丙酮中，加热回流至溶解，溶解后再回流半小时，然后自然降温到20℃，在搅拌下滴加150mL冰水，滴毕，冰浴降温到0～5℃，保温析晶2小时后过滤，滤饼用少量水淋洗后于40℃真空干燥10小时，得4.75g晶体，质量收率为95％，HPLC纯度为：99.8％。
本实施例所得晶体的X射线粉末衍射图谱也如图1所示，其单晶数据与文献ActaCryst，1994，C50，907～910中所述的阿戈美拉汀I型晶体的数据相一致。
实施例4
将5g阿戈美拉汀粗品加入10mL乙二醇中，加热回流至溶解，溶解后再回流半小时，然后自然降温到20℃，在搅拌下滴加75mL冰水，滴毕，冰浴降温到0～5℃，保温析晶2小时后过滤，滤饼用少量水淋洗后于40℃真空干燥10小时，得4.7g晶体，质量收率为94％，HPLC纯度为：99.9％。
本实施例所得晶体的X射线粉末衍射图谱也如图1所示，其单晶数据与文献ActaCryst，1994，C50，907～910中所述的阿戈美拉汀I型晶体的数据相一致。
实施例5
将5g阿戈美拉汀粗品加入25mL四氢呋喃中，加热回流至溶解，溶解后再回流半小时，然后自然降温到20℃，在搅拌下滴加120mL冰水，滴毕，冰浴降温到0～5℃，保温析晶2小时后过滤，滤饼用少量水淋洗后于40℃真空干燥10小时，得4.8g晶体，质量收率为96％，HPLC纯度为：99.9％。
本实施例所得晶体的X射线粉末衍射图谱也如图1所示，其单晶数据与文献ActaCryst，1994，C50，907～910中所述的阿戈美拉汀I型晶体的数据相一致。
实施例6
将5g阿戈美拉汀粗品加入15mL N，N-二甲基甲酰胺中，加热回流至溶解，溶解后再回流半小时，然后自然降温到20℃，在搅拌下滴加120mL冰水，滴毕，冰浴降温到0～5℃，保温析晶2小时后过滤，滤饼用少量水淋洗后于50℃真空干燥15小时，得4.7g晶体，质量收率为94％，HPLC纯度为：99.9％。
本实施例所得晶体的X射线粉末衍射图谱也如图1所示，其单晶数据与文献ActaCryst，1994，C50，907～910中所述的阿戈美拉汀I型晶体的数据相一致。
实施例7
将5g阿戈美拉汀粗品加入25mL异丙醇中，加热回流至溶解，溶解后再回流半小时，然后自然降温到20℃，在搅拌下滴加100mL冰水，滴毕，冰浴降温到0～5℃，保温析晶2小时后过滤，滤饼用少量水淋洗后于50℃真空干燥15小时，得4.85g晶体，质量收率为97％，HPLC纯度为：99.9％。
本实施例所得晶体的X射线粉末衍射图谱也如图1所示，其单晶数据与文献ActaCryst，1994，C50，907～910中所述的阿戈美拉汀I型晶体的数据相一致。
最后有必要在此说明的是：以上实施例只用于对本发明的技术方案作进一步详细说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。
Claims (2)
1.一种制备阿戈美拉汀Ⅰ型晶体的方法，其特征在于：是将阿戈美拉汀粗品加入亲水性有机溶剂中，所述的亲水性有机溶剂为乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙二醇或四氢呋喃；加热回流至溶解，溶解后再回流10～60分钟，然后自然降温到10～30℃，在搅拌下滴加冰水，滴毕，冰浴下析晶，过滤，干燥；1克阿戈美拉汀粗品使用亲水性有机溶剂的体积为2～8毫升；滴加的冰水体积是亲水性有机溶剂体积的2～8倍；析晶温度控制在0～5℃，析晶时间为1～3小时。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的干燥是在30～55℃真空干燥8～15小时。
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