CN104277005A - 一种吉非替尼Form 1晶型的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种吉非替尼Form 1晶型的制备方法,包括将吉非替尼粗品加热溶解在单一或混合溶剂中和在维持温度至溶清后,将水加入上述溶液中,降温,析晶,后处理得到吉非替尼Form 1晶型的步骤。本发明所述方法避免了在制备吉非替尼Form 1晶型过程中晶型不可控、步骤繁琐与成本高的问题,增加了操作的可控性与稳定性,降低了成品,适合工业化生产,并且制得的吉非替尼Form1晶型收率高,可达到90%以上,色谱纯度基本在99.8%以上,最大单杂小于0.1%,产品质量符合要求。
Description
技术领域
本发明涉及一种吉非替尼Form 1晶型的制备方法,属于药物晶型的制备领域。
背景技术
吉非替尼(英文名:Gefitinib),化学名为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺,结构如式Ⅰ所示,是由美国阿斯利康公司开发的一种选择性的表皮生长因子受体(EGFR)蛋白酪氨酸激酶抑制剂。吉非替尼的商品名为Iressa,2002年7月在日本首次上市用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。2003年5月获FDA批准在美国上市,2005年2月经SFDA批准在中国上市。
所述的吉非替尼化合物的结构:
。
目前为止,文献报道的吉非替尼的晶型主要包括Form 1、Form 2、Form 3、Form 5、Form 6六种晶型,其中,Form 1为纯的结晶形式,Form 2为MeOH溶剂合物,Form 3为DMSO溶剂合物,Form 5和Form 6为水合物。
阿斯利康公司在吉非替尼的研制开发过程中发现,Form 1结晶形式的吉非替尼具有更好的热力学稳定性,更适合开发为固体制剂如片剂、胶囊剂等,其研制的吉非替尼片(易瑞沙)中所用的原料药就是吉非替尼的Form 1结晶形式。虽然,文献报道的吉非替尼Form 1结晶形式的制备方法较多,例如CN101177415公布的一种先制备吉非替尼溶剂合物,再通过使用溶剂打浆除去Form 2、Form 3、Form 5晶型中的MeOH、DMSO或水来制备纯的Form 1晶型的方法;随后,CN101973944、CN201310578929等又先后报道了Form1结晶形式的吉非替尼的制备方法,但是,这些方法均存在操作繁琐、工艺稳定性差、晶型纯度差,以及无法满足吉非替尼的纯度等问题。
发明内容
针对上述技术问题,本发明目的在于寻求一种高效、简便、稳定的工艺来实现1结晶形式吉非替尼的制备,保证吉非替尼的用药安全、有效。
本发明的上述目的是通过如下技术方案实现的:
一种吉非替尼1晶型的制备方法,包括如下步骤:
1) 将吉非替尼粗品加热溶解在单一或混合溶剂中;
2) 维持温度至溶清后,将水加入上述溶液中,降温,析晶,后处理得到吉非替尼1晶型。
在本发明中,较优地,所述方法中,其特征在于所述的单一有机溶剂包括甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、乙酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等,优选N,N-二甲基甲酰胺。
较优地,所述方法中,所述的多种有机溶剂选自甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、乙酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的任意一种或多种溶剂与乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环中的任意一种或多种溶剂的混合溶剂;优选为两种溶剂的混合溶剂,其重量比为1:1;作为优选,所述混合溶剂为重量比1:1的N,N-二甲基甲酰胺和乙酸乙酯的混合溶液,或重量比1:1的N,N-二甲基甲酰胺与丙酮的混合溶液,或重量比1:1的N,N-二甲基甲酰胺与乙腈的混合溶液,或重量比1:1的N,N-二甲基甲酰胺与甲醇的混合溶液,或重量比1:1的N,N-二甲基甲酰胺与乙醇的混合溶液,或重量比1:1的N,N-二甲基甲酰胺异丙醇的混合溶液。
较优地,所述方法步骤1中,吉非替尼与单一溶剂的重量比为:1:1~1:10,优选1:3~1:5;吉非替尼与混合溶剂的重量比为:1:1~1:10,优选1:3~1:5,更优选为1:4。
较优地,所述方法步骤2中,水的加入量为单一溶剂与水的重量比优选1:2或混合溶剂与水的重量比优选1:1;析晶温度为15~35℃。
较优地,所述方法中,该方法中干燥方式为真空干燥,温度为60~70℃,真空度≥0.08Mpa。
使用本发明技术方案避免了在制备吉非替尼Form 1晶型过程中晶型不可控、步骤繁琐与成本高的问题,增加了操作的可控性与稳定性,降低了成品,适合工业化生产;同时,本发明制得的吉非替尼Form 1晶型收率高,可达到90%以上,色谱纯度基本在99.8%以上,最大单杂小于0.1%,产品质量符合要求。
附图说明
图1为实施例1制得的吉非替尼晶型I的XRPD图。
图2为实施例1制得的吉非替尼晶型I的色谱图。
图3为实施例3制得的吉非替尼晶型I的XRPD图。
图4为实施例3制得的吉非替尼晶型I的色谱图。
图5为实施例5制得的吉非替尼晶型I的XRPD图。
图6为实施例5制得的吉非替尼晶型I的色谱图。
具体实施方式
以下具体实施方式可以对本发明的内容做出更为详细的说明,但本发明的主题范围不局限于以下具体实施例,凡是基于本发明内容所实现的技术、工艺均属于本发明的范围。
实施例1 吉非替尼晶型I的制备
在反应瓶中加入10.0g吉非替尼粗品,20g N,N-二甲基甲酰胺与20g乙酸乙酯的混合溶液,搅拌下加热至60~65℃,使固体溶解完全,加入活性炭脱色,趁热过滤除去活性炭,母液滴加40g纯化水,自然降温至15~25℃,搅拌析晶4小时,过滤,固体真空干燥,(温度60~65℃、真空度≥0.08Mpa),得到9.65g吉非替尼晶型I,收率96.5%,色谱纯度99.96%,最大单杂0.02%,水分(卡尔-费休法):0.3%。
实施例2 吉非替尼晶型I的制备
在反应瓶中加入10.0g吉非替尼粗品,20g N,N-二甲基甲酰胺与20g丙酮的混合溶液,搅拌下加热至55~60℃,使固体溶解完全,加入活性炭脱色,趁热过滤除去活性炭,母液滴加40g纯化水,自然降温至15~25℃,搅拌析晶4小时,过滤,固体真空干燥,(温度60~65℃、真空度≥0.08Mpa),得到9.36g吉非替尼晶型I,收率93.6%,色谱纯度99.92%,最大单杂0.04%,水分(卡尔-费休法):0.4%。
实施例3 吉非替尼晶型I的制备
在反应瓶中加入10.0g吉非替尼粗品,20g N,N-二甲基甲酰胺与20g乙腈的混合溶液,搅拌下加热至60~65℃,使固体溶解完全,加入活性炭脱色,趁热过滤除去活性炭,母液滴加40g纯化水,自然降温至15~25℃,搅拌析晶4小时,过滤,固体真空干燥,(温度60~65℃、真空度≥0.08Mpa),得到9.23g吉非替尼晶型I,收率92.3%,色谱纯度99.95%,最大单杂0.03%,水分(卡尔-费休法):0.3%。
实施例4 吉非替尼晶型I的制备
在反应瓶中加入10.0g吉非替尼粗品,20g N,N-二甲基甲酰胺与20g甲醇的混合溶液,搅拌下加热至55~60℃,使固体溶解完全,加入活性炭脱色,趁热过滤除去活性炭,母液滴加40g纯化水,自然降温至15~25℃,搅拌析晶4小时,过滤,固体真空干燥,(温度60~65℃、真空度≥0.08Mpa),得到9.15g吉非替尼晶型I,收率91.5%,色谱纯度99.92%,最大单杂0.05%,水分(卡尔-费休法):0.5%。
实施例5 吉非替尼晶型I的制备
在反应瓶中加入10.0g吉非替尼粗品,20g N,N-二甲基甲酰胺与20g乙醇的混合溶液,搅拌下加热至60~65℃,使固体溶解完全,加入活性炭脱色,趁热过滤除去活性炭,母液滴加40g纯化水,自然降温至15~25℃,搅拌析晶4小时,过滤,固体真空干燥,(温度60~65℃、真空度≥0.08Mpa),得到9.38g吉非替尼晶型I,收率93.8%,色谱纯度99.95%,最大单杂0.03%,水分(卡尔-费休法):0.4%。
实施例6 吉非替尼晶型I的制备
在反应瓶中加入10.0g吉非替尼粗品,20g N,N-二甲基甲酰胺与20g异丙醇的混合溶液,搅拌下加热至60~65℃,使固体溶解完全,加入活性炭脱色,趁热过滤除去活性炭,母液滴加40g纯化水,自然降温至15~25℃,搅拌析晶4小时,过滤,固体真空干燥,(温度60~65℃、真空度≥0.08Mpa),得到9.14g吉非替尼晶型I,收率91.4%,色谱纯度99.91%,最大单杂0.04%,水分(卡尔-费休法):0.3%。
Claims (7)
1.一种吉非替尼Form 1晶型的制备方法,包括如下步骤:
(1)将吉非替尼粗品加热溶解在单一或混合溶剂中;
(2)维持温度至溶清后,将水加入上述溶液中,降温,析晶,后处理得到吉非替尼Form 1晶型。
2.如权利要求1所述的制备方法,步骤1所述的单一有机溶剂选自甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、乙酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中任意一种。
3.如权利要求1所述的制备方法,步骤1所述混合溶剂选自甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、乙酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的任意一种或多种溶剂与乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环中的任意一种或多种溶剂的混合溶剂。
4.如权利要求3所述的制备方法,步骤1所述的混合溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和选自乙酸乙酯、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇中任意一种组成的混合溶液。
5.如权利要求1-4任一项所述的制备方法,所述方法步骤1中,吉非替尼与单一溶剂的重量比为1:1~1:10,优选1:3~1:5;吉非替尼与混合溶剂的重量比为1:1~1:10,优选1:3~1:5,更优选为1:4。
6.如权利要求1-5任一项所述的制备方法,所述方法步骤2中,单一溶剂与水的重量比优选1:2或混合溶剂与水的重量比优选1:1;析晶温度为15~35℃。
7.如权利要求1-6任一项所述的制备方法,所述后处理包括过滤和干燥;干燥方式为真空干燥,温度为60~70℃,真空度≥0.08Mpa。
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