CN104277005A - 一种吉非替尼Form 1晶型的制备方法 - Google Patents

一种吉非替尼Form 1晶型的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104277005A
CN104277005A CN201410480044.9A CN201410480044A CN104277005A CN 104277005 A CN104277005 A CN 104277005A CN 201410480044 A CN201410480044 A CN 201410480044A CN 104277005 A CN104277005 A CN 104277005A
Authority
CN
China
Prior art keywords
gefitinib
preparation
mixed solvent
crystal form
weight ratio
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201410480044.9A
Other languages
English (en)
Inventor
李佳
张善军
高建
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CHENGDU SINO-STRONG PHARMACEUTICAL Co Ltd
Original Assignee
CHENGDU SINO-STRONG PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CHENGDU SINO-STRONG PHARMACEUTICAL Co Ltd filed Critical CHENGDU SINO-STRONG PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority to CN201410480044.9A priority Critical patent/CN104277005A/zh
Publication of CN104277005A publication Critical patent/CN104277005A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种吉非替尼Form 1晶型的制备方法，包括将吉非替尼粗品加热溶解在单一或混合溶剂中和在维持温度至溶清后，将水加入上述溶液中，降温，析晶，后处理得到吉非替尼Form 1晶型的步骤。本发明所述方法避免了在制备吉非替尼Form 1晶型过程中晶型不可控、步骤繁琐与成本高的问题，增加了操作的可控性与稳定性，降低了成品，适合工业化生产，并且制得的吉非替尼Form1晶型收率高，可达到90%以上，色谱纯度基本在99.8%以上，最大单杂小于0.1%，产品质量符合要求。

Description

一种吉非替尼Form 1晶型的制备方法
技术领域
本发明涉及一种吉非替尼Form 1晶型的制备方法，属于药物晶型的制备领域。
背景技术
吉非替尼（英文名：Gefitinib），化学名为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺，结构如式Ⅰ所示，是由美国阿斯利康公司开发的一种选择性的表皮生长因子受体(EGFR)蛋白酪氨酸激酶抑制剂。吉非替尼的商品名为Iressa，2002年7月在日本首次上市用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。2003年5月获FDA批准在美国上市，2005年2月经SFDA批准在中国上市。
所述的吉非替尼化合物的结构：
。
目前为止，文献报道的吉非替尼的晶型主要包括Form 1、Form 2、Form 3、Form 5、Form 6六种晶型，其中，Form 1为纯的结晶形式，Form 2为MeOH溶剂合物，Form 3为DMSO溶剂合物，Form 5和Form 6为水合物。
阿斯利康公司在吉非替尼的研制开发过程中发现，Form 1结晶形式的吉非替尼具有更好的热力学稳定性，更适合开发为固体制剂如片剂、胶囊剂等，其研制的吉非替尼片（易瑞沙）中所用的原料药就是吉非替尼的Form 1结晶形式。虽然，文献报道的吉非替尼Form 1结晶形式的制备方法较多，例如CN101177415公布的一种先制备吉非替尼溶剂合物，再通过使用溶剂打浆除去Form 2、Form 3、Form 5晶型中的MeOH、DMSO或水来制备纯的Form 1晶型的方法；随后，CN101973944、CN201310578929等又先后报道了Form1结晶形式的吉非替尼的制备方法，但是，这些方法均存在操作繁琐、工艺稳定性差、晶型纯度差，以及无法满足吉非替尼的纯度等问题。   
发明内容
针对上述技术问题，本发明目的在于寻求一种高效、简便、稳定的工艺来实现1结晶形式吉非替尼的制备，保证吉非替尼的用药安全、有效。
本发明的上述目的是通过如下技术方案实现的： 
一种吉非替尼1晶型的制备方法，包括如下步骤：
1）  将吉非替尼粗品加热溶解在单一或混合溶剂中；
2）  维持温度至溶清后，将水加入上述溶液中，降温，析晶，后处理得到吉非替尼1晶型。
在本发明中，较优地，所述方法中，其特征在于所述的单一有机溶剂包括甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、乙酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等，优选N,N-二甲基甲酰胺。
较优地，所述方法中，所述的多种有机溶剂选自甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、乙酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的任意一种或多种溶剂与乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环中的任意一种或多种溶剂的混合溶剂；优选为两种溶剂的混合溶剂，其重量比为1:1；作为优选，所述混合溶剂为重量比1:1的N,N-二甲基甲酰胺和乙酸乙酯的混合溶液，或重量比1:1的N,N-二甲基甲酰胺与丙酮的混合溶液，或重量比1:1的N,N-二甲基甲酰胺与乙腈的混合溶液，或重量比1:1的N,N-二甲基甲酰胺与甲醇的混合溶液，或重量比1:1的N,N-二甲基甲酰胺与乙醇的混合溶液，或重量比1:1的N,N-二甲基甲酰胺异丙醇的混合溶液。
较优地，所述方法步骤1中，吉非替尼与单一溶剂的重量比为：1:1~1:10，优选1:3~1:5；吉非替尼与混合溶剂的重量比为：1:1~1:10，优选1:3~1:5，更优选为1:4。
较优地，所述方法步骤2中，水的加入量为单一溶剂与水的重量比优选1:2或混合溶剂与水的重量比优选1:1；析晶温度为15~35℃。
较优地，所述方法中，该方法中干燥方式为真空干燥，温度为60~70℃，真空度≥0.08Mpa。
使用本发明技术方案避免了在制备吉非替尼Form 1晶型过程中晶型不可控、步骤繁琐与成本高的问题，增加了操作的可控性与稳定性，降低了成品，适合工业化生产；同时，本发明制得的吉非替尼Form 1晶型收率高，可达到90%以上，色谱纯度基本在99.8%以上，最大单杂小于0.1%，产品质量符合要求。
附图说明
图1为实施例1制得的吉非替尼晶型I的XRPD图。
图2为实施例1制得的吉非替尼晶型I的色谱图。
图3为实施例3制得的吉非替尼晶型I的XRPD图。
图4为实施例3制得的吉非替尼晶型I的色谱图。
图5为实施例5制得的吉非替尼晶型I的XRPD图。
图6为实施例5制得的吉非替尼晶型I的色谱图。
具体实施方式
以下具体实施方式可以对本发明的内容做出更为详细的说明，但本发明的主题范围不局限于以下具体实施例，凡是基于本发明内容所实现的技术、工艺均属于本发明的范围。
 实施例1 吉非替尼晶型I的制备
在反应瓶中加入10.0g吉非替尼粗品，20g N,N-二甲基甲酰胺与20g乙酸乙酯的混合溶液，搅拌下加热至60~65℃，使固体溶解完全，加入活性炭脱色，趁热过滤除去活性炭，母液滴加40g纯化水，自然降温至15~25℃，搅拌析晶4小时，过滤，固体真空干燥，(温度60~65℃、真空度≥0.08Mpa)，得到9.65g吉非替尼晶型I，收率96.5%，色谱纯度99.96%，最大单杂0.02%，水分（卡尔-费休法）：0.3%。
 实施例2 吉非替尼晶型I的制备
在反应瓶中加入10.0g吉非替尼粗品，20g N,N-二甲基甲酰胺与20g丙酮的混合溶液，搅拌下加热至55~60℃，使固体溶解完全，加入活性炭脱色，趁热过滤除去活性炭，母液滴加40g纯化水，自然降温至15~25℃，搅拌析晶4小时，过滤，固体真空干燥，(温度60~65℃、真空度≥0.08Mpa)，得到9.36g吉非替尼晶型I，收率93.6%，色谱纯度99.92%，最大单杂0.04%，水分（卡尔-费休法）：0.4%。
 实施例3 吉非替尼晶型I的制备
在反应瓶中加入10.0g吉非替尼粗品，20g N,N-二甲基甲酰胺与20g乙腈的混合溶液，搅拌下加热至60~65℃，使固体溶解完全，加入活性炭脱色，趁热过滤除去活性炭，母液滴加40g纯化水，自然降温至15~25℃，搅拌析晶4小时，过滤，固体真空干燥，(温度60~65℃、真空度≥0.08Mpa)，得到9.23g吉非替尼晶型I，收率92.3%，色谱纯度99.95%，最大单杂0.03%，水分（卡尔-费休法）：0.3%。
 实施例4 吉非替尼晶型I的制备
在反应瓶中加入10.0g吉非替尼粗品，20g N,N-二甲基甲酰胺与20g甲醇的混合溶液，搅拌下加热至55~60℃，使固体溶解完全，加入活性炭脱色，趁热过滤除去活性炭，母液滴加40g纯化水，自然降温至15~25℃，搅拌析晶4小时，过滤，固体真空干燥，(温度60~65℃、真空度≥0.08Mpa)，得到9.15g吉非替尼晶型I，收率91.5%，色谱纯度99.92%，最大单杂0.05%，水分（卡尔-费休法）：0.5%。
 实施例5 吉非替尼晶型I的制备
在反应瓶中加入10.0g吉非替尼粗品，20g N,N-二甲基甲酰胺与20g乙醇的混合溶液，搅拌下加热至60~65℃，使固体溶解完全，加入活性炭脱色，趁热过滤除去活性炭，母液滴加40g纯化水，自然降温至15~25℃，搅拌析晶4小时，过滤，固体真空干燥，(温度60~65℃、真空度≥0.08Mpa)，得到9.38g吉非替尼晶型I，收率93.8%，色谱纯度99.95%，最大单杂0.03%，水分（卡尔-费休法）：0.4%。
 实施例6 吉非替尼晶型I的制备
在反应瓶中加入10.0g吉非替尼粗品，20g N,N-二甲基甲酰胺与20g异丙醇的混合溶液，搅拌下加热至60~65℃，使固体溶解完全，加入活性炭脱色，趁热过滤除去活性炭，母液滴加40g纯化水，自然降温至15~25℃，搅拌析晶4小时，过滤，固体真空干燥，(温度60~65℃、真空度≥0.08Mpa)，得到9.14g吉非替尼晶型I，收率91.4%，色谱纯度99.91%，最大单杂0.04%，水分（卡尔-费休法）：0.3%。

Claims (7)

1.一种吉非替尼Form 1晶型的制备方法，包括如下步骤：
（1）将吉非替尼粗品加热溶解在单一或混合溶剂中；
（2）维持温度至溶清后，将水加入上述溶液中，降温，析晶，后处理得到吉非替尼Form 1晶型。
2.如权利要求1所述的制备方法，步骤1所述的单一有机溶剂选自甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、乙酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中任意一种。
3.如权利要求1所述的制备方法，步骤1所述混合溶剂选自甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、乙酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的任意一种或多种溶剂与乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环中的任意一种或多种溶剂的混合溶剂。
4.如权利要求3所述的制备方法，步骤1所述的混合溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和选自乙酸乙酯、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇中任意一种组成的混合溶液。
5.如权利要求1-4任一项所述的制备方法，所述方法步骤1中，吉非替尼与单一溶剂的重量比为1:1~1:10，优选1:3~1:5；吉非替尼与混合溶剂的重量比为1:1~1:10，优选1:3~1:5，更优选为1:4。
6.如权利要求1-5任一项所述的制备方法，所述方法步骤2中，单一溶剂与水的重量比优选1:2或混合溶剂与水的重量比优选1:1；析晶温度为15~35℃。
7.如权利要求1-6任一项所述的制备方法，所述后处理包括过滤和干燥；干燥方式为真空干燥，温度为60~70℃，真空度≥0.08Mpa。
CN201410480044.9A 2014-09-19 2014-09-19 一种吉非替尼Form 1晶型的制备方法 Pending CN104277005A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410480044.9A CN104277005A (zh) 2014-09-19 2014-09-19 一种吉非替尼Form 1晶型的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410480044.9A CN104277005A (zh) 2014-09-19 2014-09-19 一种吉非替尼Form 1晶型的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104277005A true CN104277005A (zh) 2015-01-14

Family

ID=52252406

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410480044.9A Pending CN104277005A (zh) 2014-09-19 2014-09-19 一种吉非替尼Form 1晶型的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104277005A (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104693127A (zh) * 2015-02-14 2015-06-10 齐鲁制药有限公司 吉非替尼乙二醇溶剂合物及其制备方法和用途
CN105748429A (zh) * 2016-03-04 2016-07-13 四川美大康华康药业有限公司 一种盐酸厄洛替尼组合物片剂及其制备方法
US10259805B2 (en) * 2015-12-30 2019-04-16 Synthon B.V. Process for making crystalline form a of gefitinib

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1652790A (zh) * 2002-02-26 2005-08-10 阿斯特拉曾尼卡有限公司 新型晶形抗癌化合物zd1839
WO2006090413A1 (en) * 2005-02-23 2006-08-31 Natco Pharma Limited Novel crystalline form of gefitinib and a process for its preparation
CN101177415A (zh) * 2002-02-26 2008-05-14 阿斯特拉曾尼卡有限公司 抗癌化合物zd1839的新晶形的制备方法
CN101973944A (zh) * 2010-10-14 2011-02-16 江苏先声药物研究有限公司 一种Gefitinib Form 1晶型新的制备方法
CN103102316A (zh) * 2013-01-17 2013-05-15 李彦 ZD1839Form 1晶型的制备方法
CN103360326A (zh) * 2013-04-19 2013-10-23 南京优科生物医药研究有限公司 吉非替尼晶型i的精制方法
CN103896862A (zh) * 2012-12-25 2014-07-02 天士力控股集团有限公司 一种吉非替尼Form 1晶型新的制备方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1652790A (zh) * 2002-02-26 2005-08-10 阿斯特拉曾尼卡有限公司 新型晶形抗癌化合物zd1839
CN101177415A (zh) * 2002-02-26 2008-05-14 阿斯特拉曾尼卡有限公司 抗癌化合物zd1839的新晶形的制备方法
WO2006090413A1 (en) * 2005-02-23 2006-08-31 Natco Pharma Limited Novel crystalline form of gefitinib and a process for its preparation
CN101973944A (zh) * 2010-10-14 2011-02-16 江苏先声药物研究有限公司 一种Gefitinib Form 1晶型新的制备方法
CN103896862A (zh) * 2012-12-25 2014-07-02 天士力控股集团有限公司 一种吉非替尼Form 1晶型新的制备方法
CN103102316A (zh) * 2013-01-17 2013-05-15 李彦 ZD1839Form 1晶型的制备方法
CN103360326A (zh) * 2013-04-19 2013-10-23 南京优科生物医药研究有限公司 吉非替尼晶型i的精制方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MARTIN H. COHEN等: "United States Food and Drug Administration Drug Approval Summary: Gefitinib (ZD1839; Iressa) Tablets", 《CLIN. CAN. RES.》 *
宋航: "《制药分离工程》", 31 August 2011, 上海：华东理工大学出版社 *
顾正桂: "《化工分离单元集成技术及应用》", 30 April 2010, 北京：化学工业出版社 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104693127A (zh) * 2015-02-14 2015-06-10 齐鲁制药有限公司 吉非替尼乙二醇溶剂合物及其制备方法和用途
CN104693127B (zh) * 2015-02-14 2016-06-15 齐鲁制药有限公司 吉非替尼乙二醇溶剂合物及其制备方法和用途
US10259805B2 (en) * 2015-12-30 2019-04-16 Synthon B.V. Process for making crystalline form a of gefitinib
CN105748429A (zh) * 2016-03-04 2016-07-13 四川美大康华康药业有限公司 一种盐酸厄洛替尼组合物片剂及其制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5654462B2 (ja) 貧溶媒添加法による２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の結晶多形体の製造方法
CN101973944B (zh) 一种Gefitinib Form 1 晶型的制备方法
CN104277005A (zh) 一种吉非替尼Form 1晶型的制备方法
CN103204823B (zh) 一种1,2-苯并异噻唑-3-酮的提纯方法
CN105646385A (zh) 一种环丝氨酸的生产工艺
CN105218440A (zh) 一种高纯瑞戈非尼的制备方法
CN104829590B (zh) 一种纯化曲格列汀的方法
CN103833755A (zh) 阿哌沙班晶型b及其制备方法
CN103360326B (zh) 吉非替尼晶型i的精制方法
CN102643275A (zh) 一种达莎替尼n-6晶型新的制备方法
CN102351847A (zh) 一种工业化的埃索美拉唑钠盐的精制方法
CN104327067B (zh) 无定形达沙替尼的制备方法
CN104072416A (zh) 一种制备阿立哌唑结晶b的方法
CN103420979A (zh) 埃索美拉唑钠的精制方法
CN103896862A (zh) 一种吉非替尼Form 1晶型新的制备方法
CN103360275B (zh) 一种制备阿戈美拉汀ⅰ型晶体的方法
CN102911125B (zh) 一种吉非替尼中间体的制备方法
CN102531942B (zh) 一种阿戈美拉汀ⅰ晶型的制备方法
CN104177294A (zh) 一种塞来昔布的制备方法
CN102260241A (zh) 一种沙利度胺α晶型的工业化制备方法
CN104447459A (zh) 异维a酸的新晶型及其制备方法与应用
CN104326954A (zh) 一种福多司坦的合成方法
CN103396323A (zh) 一种盐酸溴己新的生产方法
CN102643266A (zh) 一种雷利度胺b晶型新的制备方法
CN102093386A (zh) 一种制备奥兰扎平晶型ⅱ的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20150114

RJ01 Rejection of invention patent application after publication