CN104693127A - 吉非替尼乙二醇溶剂合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种吉非替尼乙二醇溶剂合物及其制备方法，以及采用该吉非替尼乙二醇溶剂合物制备高纯度吉非替尼Form 1晶型的方法；该吉非替尼乙二醇溶剂合物易于规模化制备，操作简单，稳定性好，纯度高，能够用于制备高纯度吉非替尼Form 1晶型。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种吉非替尼乙二醇溶剂合物及其结晶形式，并具体公开了其制备方法，以及用于制备高纯度吉非替尼Form 1晶型的用途。
背景技术
吉非替尼(Gefitinib)，化学名称为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-胺，具有式I所示的化学结构，是阿斯利康公司开发的一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，它是第一个用于实体瘤治疗的小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂类靶向抗癌药物。
现有文献报道的吉非替尼药用晶型为吉非替尼纯形式结晶，即Form 1晶型。专利文献CN1182421A和WO2006090413A1公开了将4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇加入到N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，然后加入碳酸钾、N-(3-氯丙基)吗啉，加热反应3h，反应结束后，过滤，滤液蒸干，经柱层析和甲苯重结晶得到吉非替尼Form 1晶型；但该方法后处理过程中需要将N,N-二甲基甲酰胺蒸干，并且需要经过柱层析，然后才能进行结晶，且DMF沸点高，蒸干及后续的柱层析步骤均不利于工业化生产。
CN101177415A、CN101973944A、CN103896862A、CN103360326A公开了以吉非替尼固体粗品制备Form 1晶型的方法，但这些方法仅局限于对吉非替尼粗品的后续提纯，其纯化后的质量取决于所采用的粗品的质量，并且不是从吉非替尼反应体系中直接结晶得到。因此仍有局限性，不能更好地适用于工业化生产的需要。
针对现有技术中的上述问题，本发明提供一种吉非替尼乙二醇溶剂合物及其结晶形式，该溶剂合物及其结晶形式具有制备简单、纯度高的优点，能够用于制备高纯度的吉非替尼Form 1晶型。
发明内容
本发明第一方面提供一种吉非替尼乙二醇溶剂合物。
本发明第二方面提供吉非替尼乙二醇溶剂合物的结晶形式，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.0±0.2°，15.1±0.2°，17.3±0.2°，19.6±0.2°，20.6±0.2°，22.3±0.2°，25.0±0.2°，25.7±0.2°处有衍射峰；
优选地，所述吉非替尼乙二醇溶剂合物的结晶形式，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.0±0.2°，9.1±0.2°，9.8±0.2°，13.3±0.2°，15.1±0.2°，17.3±0.2°，18.4±0.2°，19.1±0.2°，19.6±0.2°，20.6±0.2°，21.3±0.2°，22.3±0.2°，25.0±0.2°，25.7±0.2°，27.3±0.2°，27.9±0.2°处有衍射峰；
更优选地，所述吉非替尼乙二醇溶剂合物的结晶形式，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.0±0.2°，9.1±0.2°，9.8±0.2°，12.2±0.2°，13.3±0.2°，15.1±0.2°，16.3±0.2°，16.6±0.2°，16.8±0.2°，17.3±0.2°，18.4±0.2°，19.1±0.2°，19.6±0.2°，20.6±0.2°，21.3±0.2°，22.3±0.2°，23.6±0.2°，25.0±0.2°，25.3±0.2°，25.7±0.2°，27.3±0.2°，27.9±0.2°处有衍射峰。
在本发明的一个优选实施方案中，所述吉非替尼乙二醇溶剂合物的结晶形式具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
经差示扫描量热分析(DSC)测定，本发明所述吉非替尼乙二醇溶剂合物的结晶形式，其DSC图谱分别在70～93℃、103～167℃、191～208℃范围内出现吸热峰；优选地，其DSC图谱的吸热峰的峰值分别出现在83.2±2℃、153±2℃、197±2℃处；在本发明的一个优选实施例中，所述吉非替尼乙二醇溶剂合物的结晶形式具有如图2所示的DSC图谱。
在本发明的一个实施例中，所述吉非替尼乙二醇溶剂合物的结晶形式具体如图3所示的热重分析(TGA)图谱。
本发明第三方面提供一种制备吉非替尼乙二醇溶剂合物或其结晶形式的方法，该方法包括以下步骤：
(a)在无机碱存在下，4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇与N-(3-氯丙基)吗啡啉在N,N-二甲基甲酰胺中60～100℃反应2～10h，然后过滤；
(b)向步骤(a)所得滤液中加入乙二醇析出结晶，分离，干燥，得到吉非替尼乙二醇溶剂合物的结晶形式；
其中，所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠，优选碳酸钾、碳酸钠；
步骤(a)的反应温度优选70～90℃，更优选80～90℃；
步骤(a)的反应时间优选3～8h，更优选4～6h；
步骤(b)中向所述滤液中加入乙二醇的质量为N,N-二甲基甲酰胺所用质量的3～20倍，优选10～15倍；
在本发明的一个技术方案中，本发明第三方面所述的制备吉非替尼乙二醇溶剂合物或其结晶形式的方法包括以下步骤：
(1)将4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇加入到N,N-二甲基甲酰胺中，再依次加入碳酸钾、N-(3-氯丙基)吗啡啉；80～100℃反应4～6h，过滤去除不溶的无机盐；
(2)向滤液中加入乙二醇，分离出固体，干燥，得到吉非替尼乙二醇合物的结晶形式，气相检测乙二醇含量20％～22％。
本发明第四方面提供一种制备高纯度吉非替尼Form 1晶型的方法，具体步骤如下：
(a)将吉非替尼乙二醇溶剂合物或其结晶形式加入到乙醇中，回流溶解；
(b)降温至析晶温度进行析晶，过滤，干燥，得到吉非替尼Form 1晶型；
其中，步骤(a)中所述乙醇的质量是吉非替尼乙二醇溶剂合物质量的15～30倍；优选20～25倍；
步骤(b)中所述的析晶温度为-20～10℃，优选-15～5℃，更优选-5～0℃；
步骤(b)中析晶时间为1～6h，优选2～5h，更优选3～4h。
本发明第四方面保护吉非替尼乙二醇溶剂合物或其结晶形式在用于制备吉非替尼Form 1晶型的用途。
需要指出的是，本发明所述“高纯度吉非替尼Form 1晶型”是指其纯度在99.9％以上；在本发明中，如未作特殊说明，所述反应溶剂及相关试剂的用量为反应的常规用量，本领域的技术人员根据现有技术即可确定；本发明使用的试剂为常规试剂，可以通过市场购买得到，所用起始原料和反应物均可以通过现有技术或公开的现有文献制备得到，化合物4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇可通过专利CN1182421A公开的方法制备；N-(3-氯丙基)吗啡啉购自扬州市普林斯化工有限公司。
本发明所述的吉非替尼乙二醇溶剂合物或其结晶形式具有以下有益效果：(1)易于工业化制备、操作简单，具有良好的可控性；(2)稳定性好，纯度高达99.5％，有利于制备高纯度吉非替尼Form 1晶型。
附图说明
图1为实施例1的吉非替尼乙二醇溶剂合物的X-射线粉末衍射图谱；
图2为实施例1的吉非替尼乙二醇溶剂合物的差示扫描量热分析图谱；
图3为实施例1的吉非替尼乙二醇溶剂合物的热重分析图谱；
图4为吉非替尼Form1晶型的X-射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
以下通过具体的实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应将此理解为对本发明的任何限制。凡基于本发明所实现的技术方案均属于本发明的范围。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所进行的操作是本领域常规的室温条件下进行，所述室温具有本领域公知的技术含义，一般是指20～35℃。
本发明所用仪器和方法：
(1)X-射线粉末衍射仪
仪器型号：PANalytical X射线粉末衍射仪
测试方法：将研细后的样品(100mg)填在玻璃板凹槽里，用载玻片将其平面与玻璃面挂齐平后，将样品置于PANalytical X射线粉末衍射仪中，使用40kV、40mA的铜X-射线源，扫描范围为3～45°(2θ)，扫描速度8°/分钟，扫描误差通常为±0.2度(2θ)；
(2)TGA/DSC1同步热分析仪
仪器型号：METTLER TGA/DSC1
测试方法：将重10mg的样品置于具有小针孔的密闭铝盘中，在30℃下保持平衡，然后以10℃/min的扫描速率加热至250℃，干燥氮气被用作吹扫气体；
(3)气相色谱仪
仪器型号：Agilent 7890A
测试方法：程序升温：起始温度40℃，维持5分钟，再以每分钟20℃的速率升温至200℃，维持2分钟；检测器温度：250℃；进样口温度：200℃；载气：氮气；流速：1ml/分钟。
实施例1吉非替尼乙二醇溶剂合物的制备
将4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇40kg加入到N,N-二甲基甲酰胺100kg中，再依次加入碳酸钾40kg、N-(3-氯丙基)吗啡啉25kg；80～100℃反应4h，过滤去除不溶的无机盐；向滤液中加入乙二醇1000kg，离心，干燥，得到吉非替尼乙二醇合物60.9kg，收率85.2％，纯度99.65％，乙二醇质量含量20.2％，；经测定，其X-RPD如图1所示，其DSC图谱如图2所示，其TGA图谱如图3所示。
实施例2吉非替尼乙二醇溶剂合物的制备
将4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇40g加入到N,N-二甲基甲酰胺100g中，再依次加入碳酸钾40g、N-(3-氯丙基)吗啡啉25g；80～90℃反应6h，过滤去除不溶的无机盐；向滤液中加入乙二醇300g，抽滤，干燥，得到吉非替尼乙二醇合物56.9g，收率79.6％，纯度99.55％，乙二醇含量21.1％；经测定，其X-RPD图谱与图1基本一致，其DSC图谱与图2基本一致。
实施例3吉非替尼乙二醇溶剂合物的制备
将4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇40g加入到N,N-二甲基甲酰胺100g中，再依次加入碳酸钾40g、N-(3-氯丙基)吗啡啉25g；70～80℃反应8h，过滤去除不溶的无机盐；向滤液中加入乙二醇2000g，过滤，干燥，得到吉非替尼乙二醇合物61.4g，收率85.9％，纯度99.57％，乙二醇含量21.3％；经测定，其X-RPD图谱与图1基本一致，其DSC图谱与图2基本一致。
实施例4吉非替尼Form 1晶型的制备
将实施例1制备得到的吉非替尼乙二醇溶剂合物100g加入到乙醇1500g中，加热回流溶解，降温至-5～0℃，搅拌析晶3h，离心，干燥，得到吉非替尼Form 1晶型66.9g，收率85.5％，纯度99.96％；经测定，其X-RPD图谱与图4基本一致。
实施例5吉非替尼Form 1晶型的制备
将实施例1制备得到的吉非替尼乙二醇溶剂合物100g加入到乙醇3000g中，加热回流溶解，降温至-10～-5℃搅拌析晶5小时，抽滤，干燥，得到吉非替尼65.9g，收率84.2％，纯度99.95％；经测定，其X-RPD图谱与图4基本一致。
实施例6吉非替尼Form 1晶型的制备
将实施例1制备得到的吉非替尼乙二醇溶剂合物100g加入到乙醇1500g中，加热回流溶解，降温至5～10℃搅拌析晶4h，抽滤，干燥，得到吉非替尼68.9g，收率88.0％，纯度99.94％；经测定，其X-RPD图谱与图4基本一致。
稳定性试验
取实施例1、实施例5制备得到的样品各1份分别放置在40℃的条件下，考察在10d、20d、30d的稳定性，结果见表1。
具体的稳定性考察的方法可以参照中国药典2010版第二部附录XIX C的方法；纯度检测用HPLC法，可以参照中国药典2010版第二部附录V D的方法。
表1.本发明样品的稳定性试验结果
由上述实验可以看出，本发明制备得到的吉非替尼乙二醇溶剂合物、Form 1晶型均具有良好的化学稳定性；进一步检测经过30日稳定性试验样品的X-射线粉末衍射图谱，均未发生改变，其说明本发明提供的吉非替尼乙二醇合物及由其制备得到的Form 1晶型均匀具有良好的晶型稳定性。
Claims (10)
1.吉非替尼乙二醇溶剂合物。
2.一种吉非替尼乙二醇溶剂合物的结晶形式，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.0±0.2°，15.1±0.2°，17.3±0.2°，19.6±0.2°，20.6±0.2°，22.3±0.2°，25.0±0.2°，25.7±0.2°处有特征峰。
3.根据权利要求2所述的结晶形式，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.0±0.2°，9.1±0.2°，9.8±0.2°，13.3±0.2°，15.1±0.2°，17.3±0.2°，18.4±0.2°，19.1±0.2°，19.6±0.2°，20.6±0.2°，21.3±0.2°，22.3±0.2°，25.0±0.2°，25.7±0.2°，27.3±0.2°，27.9±0.2°处有衍射峰。
4.根据权利要求2所述的结晶形式，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.0±0.2°，9.1±0.2°，9.8±0.2°，12.2±0.2°，13.3±0.2°，15.1±0.2°，16.3±0.2°，16.6±0.2°，16.8±0.2°，17.3±0.2°，18.4±0.2°，19.1±0.2°，19.6±0.2°，20.6±0.2°，21.3±0.2°，22.3±0.2°，23.6±0.2°，25.0±0.2°，25.3±0.2°，25.7±0.2°，27.3±0.2°，27.9±0.2°处有衍射峰；优选地，所述结晶形式具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
5.根据权利要求2所述的结晶形式，其特征在于，所述结晶形式的差示扫描量热分析(DSC)图谱分别在70～93℃、103～167℃、191～208℃范围内出现吸热峰。
6.根据权利要求5所述的结晶形式，其特征在于，所述结晶形式的差示扫描量热分析(DSC)图谱吸热峰的峰值分别出现在83.2±2℃、153±2℃、197±2℃处。
7.根据权利要求6所述的结晶形式，其特征在于，所述结晶形式具有如图2所示的DSC图谱。
8.一种权利要求1～7任一项所述吉非替尼乙二醇溶剂合物或其结晶形式的制备方法，具体步骤如下：
(a)在无机碱存在下，4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇与N-(3-氯丙基)吗啡啉在N,N-二甲基甲酰胺中60～100℃反应2～10h，然后过滤；
(b)向步骤(a)所得滤液中加入乙二醇析出结晶，分离，干燥，得到吉非替尼乙二醇溶剂合物的结晶形式；
其中，所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠，优选碳酸钾、碳酸钠；
步骤(a)的反应温度优选70～90℃，更优选80～90℃；
步骤(a)的反应时间优选3～8h，更优选4～6h；
步骤(b)中向所述滤液中加入的乙二醇质量为N,N-二甲基甲酰胺所用质量的3～20倍，优选10～15倍。
9.一种制备高纯度吉非替尼Form 1晶型的方法，具体步骤如下：
(a)将吉非替尼乙二醇溶剂合物或其结晶形式加入到乙醇中，回流溶解；
(b)降温至析晶温度进行析晶，过滤，干燥，得到吉非替尼Form 1晶型；
其中，步骤(a)中所述乙醇的质量是吉非替尼乙二醇溶剂合物质量的15～30倍；优选20～25倍；
步骤(b)中所述的析晶温度为-20～10℃，优选-15～5℃，更优选-5～0℃。
10.权利要求1-7任一项所述吉非替尼乙二醇溶剂合物或其结晶形式在制备吉非替尼Form 1晶型中的用途。
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