CN103896862A - 一种吉非替尼Form 1晶型新的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种吉非替尼Form1晶型的制备方法，将吉非替尼加热溶解在丙酮等溶剂中，然后冷却结晶，得到吉非替尼Form1晶型。

Description

一种吉非替尼Form 1晶型新的制备方法
技术领域
本发明涉及药用化合物的晶型制备方法，更具体的为涉及一种吉非替尼Form1晶型的制备方法。 
背景技术
吉非替尼（英文名：gefitinib），化学名为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺，结构如式-1所示，是由美国阿斯利康公司开发的一种选择性的表皮生长因子受体（EGFR）蛋白酪氨酸激酶抑制剂。吉非替尼商品名为Iressa，2002年7月在日本首次上市用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。2003年5月获FDA批准在美国上市，2005年2月经SFDA批准在中国上市。 
Figure BDA0000414860930000011
国际专利申请WO2003072108公开了吉非替尼的Form1、Form2、Form3、Form5四种晶型，WO2006090413公布了吉非替尼的Form6晶型。其中Form1为纯的结晶形式，Form2为MeOH溶剂合物，Form3为DMSO溶剂合物，Form5和Form6为水合物。CN101177415公布了一种先制备吉非替尼溶剂合物，再通过使用溶剂洗涤打浆除去Form2、Form3或Form5晶型中MeOH、DMSO或水来制备纯的Form1晶型的方法，该方法操作步骤长，成本高，在工艺放大过程中还存在不可控隐患。CN101973944公布了一种利用乙醇、异丙醇等醇溶剂溶解吉非替尼，之后冷却制得Form1晶型的方法，该方法使用的乙醇、异丙醇等醇类溶剂含水量一般较高，在进行结晶时，晶体干燥时间长，溶剂中残留的水分不易快速除去。且CN101177415公布了含水的异丙醇进行结晶制备Form1晶 型时容易包含一种亚稳定无水吉非替尼晶型。同时CN101177415还公布了在有水存在的条件下吉非替尼的其他晶型会倾向于转化为热力学更稳定的Form5三水合物晶型。如果存在这些不同的晶型，由于晶型的特性不同，活性化合物的溶解速率和生物利用率可能会发生变化，不利于产品质量的控制。 
发明内容
针对上述问题，本发明通过反复的实验研究，发现可以通过使用丙酮等酮类溶剂重结晶稳定制得吉非替尼Form1晶型。该方法既克服了专利CN101177415中需事先制备吉非替尼的溶剂合物，且工艺放大晶型不可控的打浆方法的缺陷。同时使用丙酮等酮类溶剂，可以使后续的干燥步骤快速方便，也可克服专利CN101973944中可能会引起的晶型不稳定或晶型转化所引起的溶解速率和生物利用率的变化，利于产品的质量控制。总之，本方法具有成本低，操作简单，得到的吉非替尼Form1晶型结晶度好、稳定的优点，具有重要的工业应用价值。 
本发明具体提供一种制备吉非替尼Form1晶型的方法，该方法包括如下步骤： 
将吉非替尼加热溶解在酮类溶剂中，然后冷却得到吉非替尼Form1晶型，所述的酮类溶剂选自丙酮、2-丁酮、2-戊酮的一种或多种。 
其中，所述吉非替尼可按照现有技术中的任何方法进行制备。 
所述吉非替尼Form1晶型为专利WO2003072108中所描述的吉非替尼Form1晶型。 
具体地，该方法包括如下步骤： 
将吉非替尼与酮类溶剂混合，加热溶解，使温度维持在60～90℃，溶清后缓慢降温到室温，过滤，洗涤，干燥得到吉非替尼Form1晶型。 
更具体地，所述酮类溶剂为丙酮。 
更具体地，所述酮类溶剂为2-丁酮。 
更具体地，所述酮类溶剂为2-戊酮。 
更具体地，溶解的温度优选80℃。 
更具体地，所述洗涤是采用冷的酮类溶剂进行洗涤。所述酮类溶剂选自丙酮、2-丁酮、2-戊酮的一种或多种。 
更具体地，所述干燥是在真空的环境下进行。 
本发明的制备方法，是通过对不同溶剂进行研究后，经过筛选获得的，筛选过程如下： 
分别选择收率、干燥时间和纯度三个指标来对各个溶剂进行评价。 
采用以下方法对制备溶剂进行选择：将1g吉非替尼分别用20mL表1中的溶剂加热溶解，溶解后自然降至室温，过滤，得到固体，真空干燥后得到结晶，对结晶进行晶型测定，并对收率，干燥时间，纯度进行测定并给出综合评价，结果见下表： 
表1各种溶剂的收率、干燥时间及纯度 
溶剂 收率 干燥时间 纯度
丙酮 90％ 0.5h 99.9％
2-丁酮 94％ 1h 99.9％
2-戊酮 91％ 3h 99.8％
乙醇 90％ 3h 99.7％
异丙醇 92％ 3h 99.6％
正丁醇 85％ 4h 99.4％
从以上结果可知，2-丁酮的收率最高，丙酮的干燥时间最短，二者的产品纯度也最高，均为99.9%，因此，综合考虑下，酮类溶剂优于醇类溶剂。 
稳定性试验也表明，采用酮类溶剂制得的吉非替尼Form1晶型具有良好的稳定性。 
为了进一步验证本发明所制备的吉非替尼Form1晶型的稳定性特性，分别用本发明的丙酮作为溶剂进行重结晶和专利CN101973944采用的异丙醇作为溶剂进行重结晶得到的结晶进行稳定性对比实验，并利用高效液相法对其结果进行了测定。 
本发明所涉及的有关物质检测条件及方法为：照高效液相色谱法（中国药典2010版二部附录VD）测定。 
测定条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（4.6×150mm，5μm）；水相A为0.05mol/L醋酸铵，有机相B为甲醇，A与B的比例为75%：25%，流速1.0ml/min；柱温：30℃，进样量：20μL，检测波长为247nm。 
含量测定方法：取本品，精密称定，加流动相超声使溶解并稀释制成每1mL中约含50μg的溶液，精密量取20μL，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分保留时间的6倍。结果如下。 
1、光照试验 
分别取丙酮和异丙醇重结晶的吉非替尼Form1结晶适量平铺于培养皿中，厚度≤5mm，调节距离，使光照强度为4500Lx±500Lx，分别5，10，天取样检测，并分别与0天的结果进行对照。结果见表2。 
表2丙酮和异丙醇重结晶光照对比试验 
Figure BDA0000414860930000041
注：温度变化22～26℃，相对湿度变化56～62％ 
2、高温试验 
分别取丙酮和异丙醇结晶的吉非替尼Form1结晶放置于密封洁净玻璃瓶中，置于60℃恒温干燥箱中，分别于5，10天取样检测，并分别与0天的结果进行对照。结果见表3。 
表3丙酮和异丙醇重结晶高温对比试验 
Figure BDA0000414860930000042
3、高湿试验 
分别取丙酮和异丙醇结晶的吉非替尼Form1结晶均匀摊至敞口培养皿中，厚度≤5mm，置于室温（25℃左右），相对湿度为75±5%的恒温培养箱中，分别 于5，10天取样检测，并分别与0天的结果进行对照。结果见表4. 
表4丙酮和异丙醇重结晶高湿对比试验 
Figure BDA0000414860930000051
实验结果表明，本发明丙酮重结晶得到的吉非替尼Form1结晶在光照条件、高温试验、高湿试验下有关物质的变化均要小于异丙醇重结晶，表明本发明制备的结晶更加稳定。 
本发明的有益效果在于： 
1、本发明避免了在制备吉非替尼Form1晶型过程中需要事先制备吉非替尼溶剂合物及晶型不可控、步骤繁琐与成本高的问题。 
2、本发明使用丙酮等酮类溶剂可以避免使用异丙醇溶剂进行结晶制备Form1晶型时因溶剂中的水造成的一种亚稳定无水吉非替尼晶型。 
3、本发明使用丙酮等酮类溶剂，可使干燥快速，避免因干燥时间长造成的晶型不稳定或晶型转化所引起的溶解速率和生物利用率的变化，简化了操作，提高了制备晶型的稳定性，利于产品的质量控制。 
4、本发明使用丙酮等酮类溶剂，收率高，纯度高，且成本低于醇类溶剂，易于回收套用，适合工业化生产，具有重要的经济价值。 
附图说明
图1为在丙酮中重结晶得到的吉非替尼Form1晶型的X-射线衍射图。 
图2为在2-丁酮中重结晶得到的吉非替尼Form1多晶型物的X-射线衍射图。 
图3为在2-戊酮中重结晶得到的吉非替尼Form1多晶型物的X-射线衍射图。 
具体实施方式
实施例1 
将1g吉非替尼加入20ml丙酮中，控制温度在60℃，搅拌全部溶解，溶清后缓慢降至室温，过滤收集固体，并用冷的丙酮（3×5mL）洗涤，真空干燥，所得晶体经X-射线衍射分析为吉非替尼Form1晶型。共得吉非替尼Form1晶型900mg，收率90%。 
实施例2 
将1g吉非替尼加入20ml2-丁酮中，控制温度在70℃，搅拌全部溶解，溶清后缓慢降至室温，过滤收集固体，并用冷的2-丁酮（3×5mL）洗涤，真空干燥，所得晶体经X-射线衍射分析为吉非替尼Form1晶型。共得吉非替尼Form1晶型920mg，收率92%。 
实施例3 
将1g吉非替尼加入10ml2-戊酮中，控制温度在90℃，搅拌全部溶解，溶清后缓慢降至室温，过滤收集固体，并用冷的2-戊酮（3×5mL）洗涤，真空干燥，所得晶体经X-射线衍射分析为吉非替尼Form1晶型。共得吉非替尼Form1晶型960mg，收率96%。 
实施例4 
将1g吉非替尼加入20ml2-丁酮中，控制温度在80℃，搅拌全部溶解，溶清后缓慢降至室温，过滤收集固体，并用冷的丙酮（3×5mL）洗涤，真空干燥，所得晶体经X-射线衍射分析为吉非替尼Form1晶型。共得吉非替尼Form1晶型940mg，收率94%。 

Claims (7)

1.一种制备吉非替尼Form1晶型的方法，其特征在于：将吉非替尼加热溶解在酮类溶剂中，然后冷却得到吉非替尼Form1晶型，所述酮类溶剂选自丙酮、2-丁酮、2-戊酮的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于包括以下步骤：将吉非替尼加热溶解在酮类溶剂中，使温度维持在60～90℃，溶清后缓慢降温至室温，过滤，洗涤，干燥得到吉非替尼Form1晶型。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述酮类溶剂为丙酮。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述酮类溶剂为2-丁酮。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述酮类溶剂为2-戊酮。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，溶解的温度优选80℃。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于干燥是在真空的条件下干燥。
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