BRPI0611116A2 - uma impureza de intermediário de anastrozol e seus usos - Google Patents
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Abstract
Provem-se marcadores de referência e padrões de referência para a determinação de impurezas em Anastrozol.
Description
UMA IMPUREZA DE INTERMEDIÁRIO DE ANASTROZOL E SEUS USOS
Pedidos Afins
Este pedido reivindica o beneficio do PedidoProvisório U.S. No. 60/694.528, depositado em 27 de junhode 2005 e reivindica prioridade para o Pedido de PatenteU.S. No. Aguardado, depositado em 27 de junho de 2006,incorporados ao presente por referência.
Área da Invenção
A presente invenção refere-se a uma impureza de umintermediário de Anastrozol, denominada "Impureza A" e seususos.
Antecedentes da InvençãoAnastrozol, cuja denominação quimica é 1,3-benzeno-diacetonitrilo-α,a,a',a'-tetrametil-5-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil e que tem a seguinte estrutura quimica
Anastrozol >
é um potente e.seletivo inibidor.não esteroidal do sistemaaromatase (estrógeno-sintetase) , ..que converte andrógenosadrenais era estrógenos no tecido periférico. É usado notratamento do câncer de mama em estágio avançado oulocalmente avançado e como tratamento adjuvante no iniciodo câncer de mama, em mulheres " menopausadas.' Essa drogaestá disponível no mercado para administração oral com onome de ARIMIDEX®, da AstraZeneca.Como qualquer composto sintético, Anastrozol pode.conter compostos estranhos ou impurezas que podem serprovenientes de várias fontes. Podem ser materiais.iniciaisnão reagidos, produtos secundários da reação, produtos dereações secundárias, ou produtos de degradação. Asimpurezas no Anastrozol, ou em qualquer ingredientefarmacêutico ativo ("API" - Active PharmaceuticalIngredient) são indesejáveis e, em casos extremos, podematé mesmo ser prejudiciais para um paciente que está sendotratado com uma forma de dosagem contendo o API.
Sabe-se também nessa arte que as impurezas em um APIpodem ter origem na degradação do próprio API, o que estárelacionado com a estabilidade do API puro durante oarmazenamento e com o processo de fabricação, inclusive asíntese química. As impurezas de processo incluem materiaisiniciais não reagidos, derivados químicos de impurezascontidas nos materiais iniciais, produtos secundáriossintéticos e produtos de degradação.
Além da estabilidade, que é um fator na vida deprateleira do API, a pureza do API produzido no processo defabricação comercial é · evidentemente uma condiçãonecessária para a comercialização. As impurezasintroduzidas durante os processos de fabricação comercialdevem .limitar-se a quantidades muito pequenas e devem,preferivelmente, estar substancialmente ausentes. Porexemplo, a norma ICH Q7A para fabricantes de AP-Is exige queas impurezas de processo sejam mantidas abaixo de limitesestabelecidos, especificando a qualidade das matériasprimas, controlando os parâmetros do processo, tais comotemperatura, pressão, tempo e proporções estoiquiométricase incluindo etapas de purificação, tais como cristalização,destilação e extração líquido-líquido no processo defabricação.
A mistura de produtos de uma reação química raramenteconsiste de um único composto com pureza suficiente paraobedecer aos padrões farmacêuticos. Produtos colaterais.. eprodutos secundários da reação e reagentes adjuntosutilizados na reação, na maioria dos casos, também estãopresentes na mistura de produtos. Em certas etapas, duranteo processamento de um API como, por exemplo, (S)-anastrozol, é preciso testá-lo quanto à pureza, geralmentepor análise de HPLC (High Performance Liguid Chromatography- Cromatografia Liquida de Alto Desempenho) ou TLC {ThinLayer Chromatography - Cromatografia de Camada Fina) , paradeterminar se é adequado para continuar a ser processado e,em última análise, para ser usado em um produtofarmacêutico. O API não precisa ser absolutamente puro, umavez que pureza absoluta é um ideal teórico, tipicamenteinalcançável. Ao contrário, os padrões de pureza sãoestabelecidos com a intenção de garantir que um API sejatão isento de impurezas quanto possível e, desse· modo, sejatão seguro quanto possível para uso clínico. Conformeexposto acima, nos Estados Unidos as normas da Food andDrug Administration recomendam que as quantidades dealgumas^ impurezas se limitem a menos de 0,1 por cento.
Geralmente, produtos colaterais, produtos secundárioscomo a impureza A e reagentes adjuntos (coletivamentechamados de "impurezas") são identificadosespectroscopicamente e/ou por meio de outro método físicoe, então, são associados com uma posição de pico, como umpico em um cromatograma, ou um ponto em uma placa de TLC.[Strobel p. 953, Strobel, H.A.; Heineman, W.R., ChemicalInstrumentation: A Systematic Approachr 3rd ed. (Wiley &Sons: New York 1989)]. Depois disso, a impureza pode seridentifiçada, por exemplo, por sua posição relativa naplaca de TLC, sendo que a posição na placa é medida emcentímetros desde a linha base da placa, ou pela suaposição relativa no cromatograma da HPLC, onde a posição emum cromatograma é convencionalmente medida em minutos entrea injeção da amostra na coluna e a eluição do componenteespecifico através do detector. A posição relativa nocromatograma é conhecida como "tempo de retenção".
O tempo de retenção pode variar ao redor de um valormédio com base nas condições da instrumentação, bem comomuitos outros fatores. Para mitigar os efeitos que asreferidas variações têm sobre a identificação, precisa deuma impureza, os profissionais dessa área usam o "tempo derètenção relativo" ("RRT" - Relative Retention Time) paraidentificar impurezas (Strobel p. 922). 0 RRT de umaimpureza é o seu tempo de retenção; dividido pelo tempo deretenção de um marcador de referência. Pode ser vantajososelecionar um composto que não seja o API, que éacrescentado à mistura ou que está presente na mistura, emuma quantidade suficientemente grande para ser detectável esuficientemente pequena para não saturar a coluna, e usar oreferido composto como o marcador de referência paradeterminação do RRT.
Os profissionais experientes na arte da pesquisa edesenvolvimento de fabricação de drogas entendem que umcomposto em um estado relativamente puro pode ser usadocomo.um "padrão de referência". Um padrão de referência ésemelhante a um marcador de referência, que é usado apenaspara' análise qualitativa, mas também é usado paradeterminar a quantidade do composto do padrão de referênciaem uma mistura desconhecida. Um padrão de referência é um"padrão externo", quando uma solução de. uma concentraçãoconhecida do padrão de referência e uma misturadesconhecida são analisadas usando-se a mesma técnica.[Strobel p. 924, Snyder p.549, Snyder, L.R.; Kirkland, J.J.Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2nd ed. (JohnWiley & Sons: New York (1979)]. A quantidade do composto namistura pode ser determinada comparando-se a magnitude daresposta do detector. . Vide . também a Patente . LL S.No.6.333.198, incorporada ao presente por referência.
O padrão de referência também pode ser usado paradeterminar a quantidade de outro composto na mistura se um"fator de resposta", que compensa as diferenças nasensibilidade do detector aos dois compostos, tiver sidodeterminado previamente. (Strobel, p. 894). Com essa'finalidade, o padrão de referência é adicionado diretamenteà mistura e é conhecido como um "padrão interno". (Strobelρ.925, Snyder p.552).
0 padrão de referência pode servir como um padrãointerno quando, sem a adição deliberada do padrão dereferência, uma mistura desconhecida contém uma quantidadedetectável do composto do padrão de referência usando atécnica conhecida como "adição de padrão".
Na "técnica de adição de padrão", pelo menos duasamostras são preparadas adicionando-se quantidadesconhecidas e diferentes do padrão interno. (Strobel pp.391-393, Snyder pp. 571, 572) . A proporção da resposta dodetector devida ao padrão de referência presente na misturasem a adição pode ser determinada plotando-se a resposta dodetector contra a quantidade do padrão de referênciaadicionado a cada uma das amostras e extrapolando-se o plotpara concentração zero do padrão de referência. (Vide, porexemplo, Strobel, Fig. 11.4, p. 392). A resposta de umdetector em HPCL (por exemplo, detectores de UV oudetectores de índice refrativo) pode ser e, tipicamente, édiferente para cada composto que elui da coluna· de HPLC. Osfatores de resposta, como se sabe, são responsáveis poressa diferença no sinal de resposta do detector paradiferentes compostos que eluem da coluna.
Como sabem os profissionais experientes nessa arte, ogerenciamento das impurezas de processo melhora muito com acompreensão de suas estruturas químicas e caminhossintéticos, e com a identificação dos parâmetros queinfluenciam a quantidade de impurezas no produto final.
A detecção ou quantificação do padrão de referênciaserve para estabelecer o nivel de pureza do API ou seusintermediários. O uso de um composto como padrão exige quese recorra a uma amostra de composto substancialmente puro.
Sumário da Invenção
Em um de seus aspectos, a presente invenção prove umaimpureza A recentemente isolada, 2,3-Bis-[3-(ciano-dimetil-metil)-5-metil-fenil]-2-metil-propionitrilo com a seguinte fórmula
<formula>formula see original document page 7</formula>
Em outro aspecto, a presente invenção provê ümprocesso para determinar a presença de um composto em umaamostra, que consiste em conduzir uma análise por HPLC ouTLC com a impureza A como marcador de referência.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção provê umprocesso para determinar av presença da impure'za A em umaamostra, que consiste em conduzir uma análise por HPLC ouTLC com a impureza A como marcador de referência.Especificamente, esse processo consiste em:
(a) determinar por HPLC ou TLC o tempo de retençãocorrespondente à impureza A em um marcador de referênciaque consiste na impureza A;
(b) determinar por HPLC ou TLC o tempo de retençãocorrespondente à impureza A em uma amostra que contém 3,5-bis(2-cianoisopropil)tolueno e a impureza A, e
(c) determinar a presença da impureza A na amostracomparando o tempo de retenção da etapa (a) ao tempo deretenção da etapa (b).Em um aspecto, a presente invenção provê um processopára determinar a quantidade de um composto em uma amostraque consiste em conduzir análise por HPLC ou TLC com aimpureza A como um padrão de referência.
Em outro aspecto, a presente invenção também provê umprocesso para preparar anastrozol a partir de 3,5-bis(2-cianoisopropil)tolueno tendo menos que cerca de 0,10% daárea por HPLC da impureza A, que consiste nas seguintesetapas:
(a) obtenção de uma ou mais amostras de um ou maislotes de 3,5-bis(2-cianoisopropil)tolueno;
(b) medição do nível de impureza A em cada uma dasamostras;
(c) seleção de um lote da etapa (a) que tenha umnível de impureza A de cerca de menos que 0,10% da área porHPLC, com base na medição das amostras provenientes doslotes, e
(d) uso do lote selecionado para preparar anastrozol.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção provê ummétodo usado para determinar a presença da impureza A emuma amostra de 5-bis(2-cianoisopropil)tolueno, que consisteem: combinar uma amostra dç 5-bis(2-cianoisopropil)toluenocom água para obter uma solução; injetar a solução obtidaem- uma coluna HYPERSIL BDS C18 de IOOmm χ 4,6mm (ousimilar); eluir a amostra da coluna em cerca de 35 minutosusando água (no presente, denominada "eluente A") eacetonitrilo (no presente, denominado "eluente B") comoeluente e medir o conteúdo de impureza A na amostrarelevante com um detector de CJV (pref erivelmente em umcomprimento de onda de 210 nm).
Em uma incorporação/ a presente invenção provê umacomposição farmacêutica .que consiste do Anastrozolfabricado de acordo com o processo da invenção eexcipientes farmaceuticamente aceitáveis.Em uma outra incorporação, a presente invenção proveum. processo para preparar uma formulação farmacêutica . queconsiste em misturar Anastrozol fabricado conforme oprocesso da invenção e um veiculo farmaceuticamenteaceitável.
Descrição Detalhada da Invenção
A expressão "substancialmente puro" com relação a 3,5-bis(2-cianoisopropil)tolueno refere-se a 3,5-bis(cianoisopropil)tolueno contendo menos que cerca de 0,10%da área por HPLC da impureza A.
A expressão "substancialmente puro" com relação aoAnastrozol refere-se a Anastrozol contendo menos que cercade 0,10% da área por HPLC da impureza.B, conforme definiçãoabaixo.
A presente invenção provê uma impureza recentementeisolada, 2,3-Bis- [3-(ciano-dimetil-metil)-5-metil-fenil]-2-metil-propionitrilo com a seguinte fórmula
Essa impureza, denominada "Impureza A", contamina umintermediário do Anastrozol, 3,5-bis(2-cianoisopropil)tolueno, com a fórmula I.
<formula>formula see original document page 9</formula>
Pode ser caracterizada por dados selecionados no grupoque consiste de um RRT de cerca de 1,53 em relação a 3,5-bis(2-cianoisopropil)tolueno da fórmula I e/ou um espectroM/S com um pico em aproximadamente 406 m/z.A impureza A pode ser isolada por cromatografia decoluna, usando-se uma mistura de heptano e etil acetatocomo eluente. Preferivelmente, o eluente contém heptano eetil acetato em uma proporção de cerca de 9:1,respectivamente. Preferivelmente, a impure.za A contém decerca de 0% a cerca de 10% da área por HPLC de 3,5-bis(2-cianoisopropil)tolueno da fórmula I.
Os inventores, da presente invenção descobriram que aimpureza A se converte durante o decorrer da reação parapreparar Anastrozol de 3,5-bis(2-cianoisopropil)tolueno dafórmula I para uma impureza que contamina o Anastrozol,denominada "impureza B", com a seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 10</formula>
onde Re R' podem ser, independentemente, H ou 1,2,4-triazol. A conversão, da impureza A para impureza B éilustrada pelo seguinte esquema:
<formula>formula see original document page 10</formula>
A conversão ocorre de tal maneira que a quantidade deimpureza A é muito semelhante à quantidade de impureza B.Além do mais, como essa impureza se caracteriza por umasolubilidade semelhante à de Anastrozol, é difícil separá-la do Anastrozol e, conseqüentemente, usá-la como ummarcador e padrão de referência. Assim, a combinação doconhecimento acima com o fato de que os inventores dapresente invenção descobriram que a impureza A pode serseparada mais facilmente do material inicial, 3,4-bis(2-cianoisòpropil) tolueno da fórmula I, torna o seu uso comoum marcador de referência e um padrão de referência maisatraente.
A presente invenção provê ainda um processo paradeterminar a presença de um composto em uma amostra, queconsiste em conduzir uma análise por HPLC ou TLC com aimpureza A como marcador de referência.
A presente invenção também provê um processo paradeterminar a presença da impureza A em uma amostra, queconsiste em realizar uma análise por HPLC ou TLC com aimpureza A como marcador de referência. Especificamente,esse processo consiste em:
(a) determinar por HPLC ou TLC o tempo de retençãocorrespondente à impureza A em um marcador de referênciaque consiste na impureza A;
(b) determinar por HPLC ou TLC o tempo de retençãoque corresponde à impureza A em uma amostra que consiste em3, 5-bis(3-cianoisopropil)tolueno e impureza A, e
(c) determinar a presença da impureza A na amostracomparando o tempo de retenção da etapa (a) ao tempo deretenção da etapa (b).
A presente invenção provê um processo· para determinara quantidade de um composto em uma amostra que consiste emrealizar análise por HPLC ou TLC com uma impureza A comopadrão de referência.
A presente invenção provê ainda um método paradeterminar a quantidade de impureza A em uma amostra, queconsiste em realizar uma análise por HPLC ou TLC, em que aimpureza A é usada como um padrão de referência.
Especificamente, esse processo consiste nas etapasseguintes:
(a) medição, por HPLC ou TLC, da área sob um pico quecorresponde à impureza A em um padrão de referência queConsiste em uma quantidade conhecida da impureza A;
(b) medição, por HPLC ou TLC, ;da área sob um pico quecorresponde à impureza A em uma amostra que consiste emimpureza A e 3,5-bis (2-cianoisopropil)tolueno, e
(c) determinação da quantidade de impureza A naamostra, comparando a área da etapa (a) com a área da etapa (b).
A presente invenção também prove um processo parapreparar Anastrozol de 3,5-bis(2-cianoisopropil)tolueno quetem menos que cerca de 0,10% da área por HPLC de impurezaA, processo esse que consiste nas seguintes etapas:
(a) obtenção de uma ou mais amostras de um ou maislotes de 3, 5-bis(2-cianoisopropil)tolueno;
(b) medição do nivel de impureza . A em cada uma dasamostras;
(c) seleção de um lote da etapa (a) que tenha umnível de impureza A de cerca de menos que 0,10 % da áreapor HPLC, com base na medição das amostras dos lotes, e
(d) uso do lote selecionado para preparar Anastrozol.
Nos casos em que o nível medido na etapa (b) for maisalto que cerca de 0,10% da área por HPLC, o processocompreenderá ainda a etapa ' de purificação por quaisquermeios conhecidos nessa arte, inclusive o método descrito noPedido de Patente Provisória U.S. No. 60/694.528, em que3, 5-bis(2-cianoisopropil)tolueno é cristalizado a partir deum solvente selecionado no grupo que consiste dehidrocarbonetos aromáti cos C6-9 e éteres C2~e ■A presente invenção provê um método de HPLC usado paradeterminar a presença e quantidade de impureza A em umaamostra de 3, 5-bis(2-cianoisopropil)tolueno que consisteem: combinar uma amostra de . 3,5-bis(2-cianoisopropil)tolueno com água pára obter uma solução;injetar a solução obtida em uma coluna HYPERSIL BDS C18 de100mm χ 4, 6mm (ou similar); eluir a amostra da coluna èmcerca de 35 minutos usando água (denominada, no presente,"eluente A") e acetonitrilo (denominado, no presente,"eluente B") como eluentes, e medir o conteúdo de impurezaA na amostra relevante com um detector de UV(preferivelmente em um comprimento de onda de 210 nm) .
Preferivelmente, o eluente usado pode ser uma misturado eluente A com o eluente B, cuja proporção varie ao longodo tempo, isto é, um eluente gradiente. Aos 0 minutos, oeluente contém 80% do eluente A e 20% do eluente B. Aos 30minutos, o eluente -contém 40% do eluente A e 60% do eluenteB. Aos 35 minutos, o eluente contém 20% do eluente A e 80%do eluente B, ao passo que aos 36 minutos, o eluente contém80% do eluente A e 20% do eluente B.
A presente invenção provê, adicionalmente, umacomposição farmacêutica que consiste de Anastrozol feitoconforme o processo da invenção e excipientesfarmáceuticamente aceitáveis.
A presente invenção também provê um processo parapreparar uma formulação farmacêutica que consiste emmisturar Anastrozol feito conforme o processo da invenção eum veiculo farmaceuticamente aceitável.
A invenção tendo sido descrita com referência a certasincorporações preferenciais, outras incorporações ficarãoevidentes para o profissional experiente na arte, levandoem consideração a especificação. A invenção éadicionalmente definida por referência aos exemplosseguintes, que descrevem com detalhes a preparação docomposto da presente invenção. Ficará evidente para osprofissionais com experiência nessa arte que muitasmodificações, tanto dos materiais quanto dos métodos, podemser feitas sem se afastar do escopo da invenção.
Exemplos
A análise da impureza A é feita em 3,5-bis(2-cianoisopropil)tolueno bruto usando-se a seguinte HLPC:Coluna e Empacotamento: HYPERSIL BDS Cl8; 3ym, 100mmX4,6mm,cat n. 28013-104630 ou equivalente.
<table>table see original document page 14</column></row><table>
A composição da fase Móvel e a velocidade do fluxo podemvariar a fim de se conseguir a necessária adequabilidade dosistema.
Análise do Espectro de Massa
Infusão direta na fonte de íons ESI. As condiçõesoperacionais empregadas foram as seguintes:
Instrumento: LCQ Deca (Thermofinnigan), operando em modode íons positivos
Concentração da amostra: IO-6M em Acetonitrilo
<table>table see original document page 14</column></row><table>Temperatura Capilar: 270°C
A invenção tendo sido descrita com referência a certasincorporações preferenciais, outras incorporações setornarão evidentes para um profissional experiente nessaarte mediante consideração da especificação. A invenção éadicionalmente definida por referência aos seguintesexemplos, que descrevem com detalhes a preparação dacomposição e métodos para o uso da invenção. Ficaráevident5e para os profissionais com experiência nessa arteque muitas modificações, tanto nos materiais como nos-métodos, podem ser realizadas sem se afastar do escopo dainvenção. Os exemplos descritos abaixo descrevemexperimentos de cristalização simples, que podem serrepetidos para se obter os mesmos rendimentos eaprimoramentos em purificação até que a pureza finaldesejada seja.obtida.
Exemplo 1: Cristalização de3, 5-bis(2-cianoisopropil)tolüeno, a partir de tolueno
Uma amostra de 4 g de 3,5-bis (2-cianoisopropil)tolueno, tendo um conteúdo inicial de impureza A de 1,93%da área por HPLC, foi suspensa em 10 ml de tolueno eaquecida a 65°C, até ocorrer a completa dissolução.Permitiu-se então que a solução esfriasse até 25°C ao longode um período de 1 hora e então foi resfriada até O0C aolongo de um período de 2 horas. Após 30 minutos a 0°C, asuspensão resultante foi filtrada e o filtrado foi lavadocom 2,5 ml de tolueno, previamente resfriado até 0°C. 3,5-bis(2-cianoisopropil)tolueno purificado foi recuperado naquantidade de 3,2 g, tendo um conteúdo de impureza A de1.02% da área por HPLC.
Exemplo 2: Cristalização e recristalização de3, 5-bis(2-cianoisopropil)tolueno a partir de tolueno3, 5-bis(2-cianoisopropil)tolueno (50 g) contendo 0,45%de impureza A, foi dissolvido em tolueno (150 ml) eaquecido a-65-70°C até se obter uma solução completa. Após10 minutos, permitiu-se que a solução esfriasse até 25°C em6 horas. Após esse tempo, a solução foi resfriada .até; -20°Cem uma hora, agitada na mesma temperatura por 30 minutos eentão foi filtrada. O sólido foi então lavado com tolueno(25 ml) previamente resfriado até -0°C.
O sólido úmido foi então analisado por meio de. HPLC,mostrando um conteúdo de 0,24% de impureza A. Esse, sólidofoi recristalizado mais duas vezes, produzindo 3,5-bis(2-cianoisopropil)tolueno com 0,07% de impureza A. Esse sólidofoi então secado em um forno a SO0Ci até todo o solvente serremovido.
Exemplo 3: cristalização de 3,5-bis(cianoisopropil)toluenoa partir de 3 volumes de tolueno
Uma amostra de 42 g de 3,5-bis(2-cianoisopropil)tolueno, com um conteúdo inicial de impureza A de 0,11% daárea por HPLC, foi suspensa em 130 ml de tolueno e aquecidaa 61°C, até ocorrer a completa dissolução. Permitiu-seentão que a solução esfriasse até 25°C ao longo de umperíodo de 3 horas, obtendo-se uma suspensão e então foiresfriada até -20°C ao longo de um período de 2 horas. Após30 minutos em -20°C, a suspensão resultante foi filtrada eo filtrado foi lavado com 2,5 ml de tolueno que havia sidopreviamente resfriado até -20°C. 3,5-bis(2-cianoisopropil)tolueno purificado foi recuperado na quantidade de 40,1 g,com um conteúdo de impureza A de 0,06% da área por HPLC.
Exemplo 4: Síntese de Anastrozol
Uma amostra de 30 g do 3,5-bis(2-cianoisopropil)tolueno com 0,06% da área por HPLC de impureza A foidissolvida em 150 ml de acetonitrilo e 24; 8 g de N-bromosuccinimida foram acrescentados. A suspensãoresultante foi. aquecida até 500C por 30 minutos, até obter-se uma solução amarelo claro. Então, 0,5g de 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) foi adicionado e a reação foi aquecidaaté 70 cC por 6 horas. Permitiu-se então que a soluçãoesfriasse até 200C, sendo' então despejada em 150 ml de umasolução de metabissulfito de sódio a 5% em água, comagitação vigorosa. Então, a camada orgânica foi separada elavada com 100 ml de uma solução de carbonato de sódio a 5%em água, antes do solvente orgânico ser removido sobpressão reduzida, até obter-se um volume total de 90 ml. Apasta resultante foi então aquecida até 50°C, e 150 ml deheptano foram lentamente adicionados ao longo de um períodode 30 minutos, elevando â temperatura para 7O0C. Permitiu-se então que a suspensão esfriasse até 20°C, e foi filtradaem um funil de vidro sinterizado. A secagem sob pressãoreduzida produziu 54 g de l-bromo-3, 5-b.is (2-cianoisopropil)tolueno bruto, com pureza de 85 por cento (HPLC).
B: formação de Anastrozol
Uma amostra de 16, 7 g de 1,2, 4-triazol foi dissolvidaem 52 ml de NMP a 20°C, e 9,7 g de NaOH foram acrescentadosem porções ao longo de 1 hora, ao mesmo tempo em que semantinha a temperatura abaixo de 35°C. A solução foiagitada por 18 horas a 20°C, e foi, então, resfriada até-30°C. Uma solução de alfa-bromo-3,5-bis(2-cianoisopropil)tolueno bruto em 60 ml de ,NMP foi lentamente acrescentadaao longo de 6 horas, ao mesmo tempo em que se mantinha atemperatura abaixo de -200C. Após o término da adição, asuspensão foi agitada por 18 horas a -20°C e, durante essetempo, a reação foi monitorada por meio de HPLC. Quando aquantidade de material inicial chegou a menos que 0,5 porcento, acrescentou-se ácido acético em uma quantidadesuficiente para proporcionar um pH de cerca de 6,5 a cercade 7. Permitiu-se que a temperatura da mistura se elevasselentamente até 20°C e, então, 120 ml de tolueno, 240 ml deheptano e 170 ml de água foram acrescentados.· 0 sistemabifásico foi agitado vigorosamente por 30 minutos e então acamada orgânica foi separada. Então, 240 ml de água, 60 mlde tolueno e 120 ml de heptano foram acrescentados à faseaquosa e o sistema fo:i agitado por 30 minutos, antes dafase orgânica ser separada. Então, 400 ml de" tolueno e 240ml de água foram adicionados à porção aquosa e o sistemabifásico foi agitado por uma hora. A camada orgânica foiseparada, e lavada 3 vezes com 180 ml de uma solução de0,05N de ácido sulfürico em água. A fase orgânica final foi"concentrada sob pressão reduzida até um volume final de 150ml a 40°C e 180 ml de heptano foram acrescentados gota agota ao longo de um período de 1 hora. A suspensão foiresfriada até 0°C, agitada por 1 hora e filtrada. 0 sólidobruto foi dissolvido em 390 ml de 2-propanol a 50°C e 78 ml.de heptano foram lentamente' adicionados sob agitação.
A solução foi resfriada até 0°C, agitada por 1 hora efiltrada. 0 sólido foi secado a 55°C sob pressão reduzida,até um peso constante ser alcançado, tendo sido produzidos23,5 g do produto com uma pureza de mais que 99,4% da áreapor HPLC, tendo 0,06% de impureza B, e um ponto de fusão de85°C, conforme medição por DSC.
Exemplo 5: Isolação da Impureza A
Uma amostra de 3,5-bis(2-cianoisopropil)toluenocontendo a impureza A foi purificada por eluição da colunaem çromatografia flash com uma mistura de heptano/etilacetato na proporção de 9:1, analisando-se as frações comHPLC. As frações que continham a impureza A com uma pureza> 90% foram reunidas e o solvente foi removido sob vácuo,produzindo a impureza A (2,3-Bis—[3-ciano-dimetil-metil)-5-metil-fenil]-2-metil-propionitrilo) da fórmula I.
Claims (21)
1. IMPUREZA ISOLADA 2,3-BIS-[3-(CIANO-DIMETIL-METIL)-5-METIL-FENIL]~2-METIL-PROPIONITRILO (IMPUREZA A), com a seguinte fórmula:<formula>formula see original document page 19</formula>
2. IMPUREZA ISOLADA 2,3-BIS-[3-(CIANO-DIMETIL-METIL)-5-METIL-FENIL]-2-METIL-PROPIONITRILO (IMPUREZA A), conforme areivindicação 1, caracterizada por:conter entre cerca de 0% e cerca de 10% de 3,5-bis(2-ciano-isopropil)tolueno.
3. IMPUREZA ISOLADA 2,3-BIS-[3-(CIANO-DIMETIL-METIL)-5-METIL-FENIL]-2-METIL-PROPIONITRILO (IMPUREZA A), conforme areivindicação 2, caracterizada por:contaminar um intermediário de Anastrozol, 3,5-bis(2-ciano-isopropil)tolueno da fórmula I::
4. IMPUREZA ISOLADA 2,3-BIS-[3-(CIANO-DIMETIL-METIL)-5-METIL-FENIL]-2-METIL-PROPIONITRILO (IMPUREZA A), conforme asreivindicações 1 e 2, caracterizada por:o tempo relativo dè retenção (RRT) ser aproximadamente igual a 1,53em relação ao 3,5-bis(2-ciano-isopropil) tolueno da fórmula I . .
5. IMPUREZA ISOLADA 2,3-BIS-[3-(CIANO-DIMETIL-METIL)-5-METIL-FENIL]-2-METIL-PROPIONITRILO (IMPUREZA A), conforme quaisquerdas reivindicações 1 a 3, caracterizada por:haver um espectro M/S com um pico EM1 aproximadamente, 406 m/z.
6. PROCESSO PARA DETERMINAR A PRESENÇA DE UMCOMPOSTO NUMA AMOSTRA, CONSISTINDO EM CONDUZIR ANÁLISEPOR HPLC OU TLC1 COM A IMPUREZA A COMO UM MARCADOR DEREFERÊNCIA.
7. PROCESSO PARA DETERMINAR A PRESENÇA DE UMCOMPOSTO NUMA AMOSTRA, CONSISTINDO EM CONDUZIR ANÁLISEPOR HPLC OU TLC COM A IMPUREZA A COMO UM MARCADOR DEREFERÊNCIA, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por:o composto cuja presença deve ser determinada ser a impureza A.
8. PROCESSO PARA DETERMINAR A PRESENÇA DE UMCOMPOSTO NUMA AMOSTRA CONSISTINDO EM CONDUZIR ANALISEPOR HPLC OU TLC COM A IMPUREZA A COMO UM MARCADOR DEREFERÊNCIA, de acordo com quaisquer das reivindicações 6 e 7,caracterizado por:compreender as seguintes etapas:(a) determinação, por JHPLC ou TLC, do tempo de retençãocorrespondente à impureza A num marcador referência que consiste naimpureza A;(b) determinação, por HPLC ou TLC, do tempo de retençãocorrespondente à impureza A numa amostra que contém 3,5-bis(2-ciano-isopropil) tolueno e impureza A; e(c) determinação da presença da impureza A numa amostra pelacomparação dos tempos de retenção obtidos nas etapas (a) e (b).
9. PROCESSO PARA DETERMINAR A PRESENÇA DE UMCOMPOSTO NUMA AMOSTRA CONSISTINDO EM CONDUZIR ANÁLISE- POR HPLC OU TLC COM A IMPUREZA A COMO PADRÃO. DEREFERÊNCIA.
10. PROCESSO PARA DETERMINAR A PRESENÇA DE UMCOMPOSTO NUMA AMOSTRA CONSISTINDO EM CONDUZIR ANÁLISEPOR HPLC OU TLC COM A IMPUREZA A COMO UM MARCADOR DEREFERÊNCIA OU PADRÃO DE REFERÊNCIA, de acordo com quaisquer dasreivindicações 6 a 9, caracterizado por:objetivar determinar a quantidade da impureza A numa amostracompreendendo A EXECUÇÃO DE ANÁLISE POR HPLC ou TLC1 sendo aimpureza A usada como padrão.de referência.
11. PROCESSO PARA DETERMINAR A PRESENÇA DE UMCOMPOSTO NUMA AMOSTRA CONSISTINDO EM CONDUZIR ANÁLISEPOR HPLC OU TLC COM A IMPUREZA A COMO UM MARCADOR DEREFERÊNCIA OU PADRÃO DE REFERÊNCIA, de acordo com quaisquer dasreivindicações de 6 a 10, caracterizado por:compreender as seguintes etapas:(a) medição por HPLC ou TLC1 da área sob um pico correspondenteà impureza A num padrão de referência que consiste num valor conhecido daquantidade de impureza A;(b) medição por HPLC ou TLC, da área sob um pico correspondenteà impureza A numa amostra que contém 3,5-bis(2-ciano-isopropil)tolueno eimpureza A; e(c) determinação da quantidade de impureza A numa amostra pelacomparação das medições efetuadas nas etapas (a) e (b).
12. PROCESSO PARA PREPARAR ANASTROZOL DO 3,5-BIS(2-CIANO-ISOPROPIL)TOLUENO TENDO MENOS QUE CERCA DE 0,10% DA ÁREA POR HPLC DE IMPUREZA A, caracterizado por:compreender as seguintes etapas:(a) obtenção de uma ou mais amostras de um ou mais lotes de-3,5-bis(2-ciano-isopropil)tolueno;(b) medição do nível de impureza A em cada uma das amostras;(c) seleção de um lote da etapa (a) cujo nível de impureza A é menorque 0,10% da área por HPLC1 baseado na medição das amostras doslotes; e(d) uso do lote selecionado para preparar o anastrozol.
13. PROCESSO PARA PREPARAR ANASTROZOL DO-3,5-BIS(2-CIANO-ISOPROPIL)TOLUENO TENDO MENOS QUE 0,10% DAÁREA POR HPLC DE IMPUREZA A, de acordo com a reivindicação 12,caracterizado por:o processo adicionalmente compreender, anteriormente à etapa (d), apurificação do 3,5-bis(2-ciano-isopropil)tolueno quando o nível medido na etapa(b) for maior que cerca de 0,10% da área por HPLC.
14. PROCESSO PARA PREPARAR ANASTROZOL DO-3,5-BIS(2-CIANO-ISOPROPIL)TOLUENO TENDO MENOS QUE 0,10% DAÁREA POR HPLC DE IMPUREZA A, de acordo com quaisquer dasreivindicações 12 e 13, caracterizado por:a dita purificação ser obtida pela cristalização do 3,5-bis(2-ciano-isop,ropil)tolueno à partir de um solvente selecionado no grupo que consistenum hidrocarboneto aromático C6-9, e um éter C2.8·
15. MÉTODO DE HPLC USADO PARA DETERMINAR APRESENÇA E A QUANTIDADE DE IMPUREZA A NUMA AMOSTRA DE-3,5-BIS(2-CIANO-ISOPROPIL)TOLUENO, caracterizado por:compreender as seguintes etapas:(a) combinação de uma amostra de 5-bis(2-ciano-isopropil)toluenocom água para obter uma solução;(b) injeção da solução obtida numa coluna;(c) eluição da amostra da coluna em cerca de 35 minutos usandoágua, eluente A, e acetoNITRILO, eluente B, como um eluente, e(d) medição da impureza A contida na amostra em questão com umdetector de UV.
16. MÉTODO DE HPLC USADO PARA DETERMINAR APRESENÇA E A QUANTIDADE DE IMPUREZA A NUMA AMOSTRA DE 3,5-BIS(2-CIANO-ISOPROPIL)TOLUENO, de acordo com a reivindicação 15,caracterizado por:o detector de UV operar num comprimento de onda de cerca de 210 nm.
17. MÉTODO DE HPLC USADO PARA DETERMINAR APRESENÇA E A QUANTIDADE DE IMPUREZA A NUMA AMOSTRA DE 3,5-BIS(2-CIANO-ISOPROPIL)TOLUENO, de acordo com quaisquer dasreivindicações 15 ou 16, caracterizado por:o eluente usado ser uma mistura do eluente A e eluente B.
18. MÉTODO DE HPLC USADO PARA DETERMINAR APRESENÇA E A QUANTIDADE DE IMPUREZA A NUMA AMOSTRA DE 3,5-BIS(2-CIANO-ISOPROPIL)TOLUENO, de acordo com quaisquer dasreivindicações 15 a 17, caracterizado por:a razão entre o eluente Aeo eluente B variar com o tempo.
19. MÉTODO DE HPLC USADO PARA DETERMINAR APRESENÇA E A QUANTIDADE DE IMPUREZA A NUMA AMOSTRA DE 3,5-BIS(2-CIANO-ISOPROPIL)TOLÜENO, de acordo com quaisquer dasreivindicações 15 a 18, caracterizado por:ao iniciar-se o processamento, o eluente conter 80% do eluente A e 20%do eluente B; aos 30 minutos, o eluente conter 40% do eluente A e 60% deeluente B; aos 35 minutos, o eluente conter 20% do eluente A e 80% doeluente B; e, aos 36 minutos; o eluente conter 80% do eluente A e 20% doeluente B.
20. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO ANASTROZOL,fabricada de acordo com quaisquer dos processos previstos em quaisquer dasreivindicações 12 a 14, caracterizada por:conter excipientes aceitáveis farmaceuticamente.
21. PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE FORMULAÇÃOFARMACÊUTICA COMPREENDENDO UMA MISTURA DE ANASTROZOLfabricada de acordo com quaisquer dos processos previstos em quaisquer dasreivindicações 12 a 14, caracterizado por:a mistura ser com um veículo aceitável farmaceuticamente.
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