MX2007002395A - Un proceso de purificación para intermedio anastrozol. - Google Patents
Un proceso de purificación para intermedio anastrozol.Info
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Abstract
La invención se refiere a procesos para purificar el intermedio de Anastrozol, 3,5-bis(2-cianoisopropil)tolueno, a procesos para producir Anastrozol, a procesos para preparar composiciones farmacéuticas de Anastrozol, y a Anastroxol y a composiciones farmacéuticas de Anastrozol preparadas con los procesos de la invención.
Description
UN PROCESO DE PURIFICACIÓN PARA INTERMEDIO ANASTROZOL
Campo de la invención
La presente invención se relaciona con un intermedio puro de Anastrozol, 3, 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno y con métodos de purificación de él.
Antecedentes de la invención
Anastrozol, de nombre químico 1, 3-bencenodiacetonitrilo-oc,oc,oc' ,oc' -tetrametil-5- (1H-1, 2, 4-triazol-l-ilmetilo) y que tiene la siguiente estructura química,
Anastrozol
es un inhibidor no esteroide potente y selectivo del sistema de aromatasa (sintetasa de estrógeno) , que convierte los andrógenos adrenales en estrógenos en el tejido periférico. Se utiliza en el tratamiento del cáncer de mamas avanzado y avanzado localmente y como tratamiento coadyuvante en el cáncer de mamas precoz en
mujeres postmenopáusicas . Este fármaco está comercialmente disponible para la administración oral de ARIMIDEX® de AstraZeneca .
La preparación y la purificación de Anastrozol se reveló por primera vez en EP 296.749 y comprende: a) la bromación del derivado de tolueno, 3, 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno en tetracloruro de carbono, produciendo bromuro de bencilo; y b) la condensación del bromuro de bencilo resultante en dimetilformamida con 1, 2, 4-triazolilo de sodio de acuerdo con el siguiente esquema:
en donde el material inicial, 3, 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno, de la fórmula I es cristaliza desde CC14, un solvente tóxico y carcinógeno, y el Anastrozol se obtiene después de la separación cromatográfica, un método tedioso para la escala industrial.
El periódico CHINESE JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 2003, volumen 13, página 146 menciona la cristalización del 3,5-bis(2-cianoisopropil) tolueno de la fórmula I
en alcohol etílico absoluto, y utiliza el intermedio cristalizado para preparar el Anastrozol.
Al igual que cualquier compuesto sintético, el Anastrozol puede contener compuestos extraños o impurezas que pueden provenir de muchas fuentes. Pueden ser materiales iniciales que no reaccionaron, subproductos de la reacción, productos de reacciones colaterales, o productos de la degradación. Las impurezas del Anastrozol o cualquier ingrediente farmacéutico activo (API) son indeseables y, en casos extremos, aún pueden ser dañinas para el paciente a quien se está tratando con una forma de dosificación que contiene el API.
Además las impurezas introducidas durante los procesos de elaboración comerciales deben limitarse a muy pequeñas cantidades, y con preferencia están sustancialmente auséntes. Por
ejemplo, la guia ICH Q7A para los fabricantes de API requiere que las impurezas del proceso se mantengan por debajo de limites determinados especificando la calidad de las materias primas, controlando los parámetros del proceso, tales como la temperatura,. la presión, el tiempo, y las relaciones estequiométricas, e incluyendo pasos de purificación, tales como cristalización, destilación, y extracción de liquidos-liquidos, en el proceso de elaboración.
La mezcla de productos de una reacción química pocas veces es un solo compuesto con pureza suficiente para cumplir con las normas farmacéuticas. Los productos colaterales y los subproductos de la reacción y los reactivos auxiliares utilizados en la reacción, en la mayor parte de los casos también están presentes en la mezcla de productos. En ciertas etapas durante el procesamiento de un API, tal como Anastrozol, se debe analizar su pureza, generalmente mediante un análisis de HPLC o TLC, para determinar si es adecuado para el procesamiento continuo y, finalmente para su uso en un producto farmacéutico. El API no necesita ser absolutamente puro, ya que la pureza absoluta es un ideal teórico que generalmente es inalcanzable. Antes bien, las normas de pureza se fijan con la intención de asegurar que un API esté lo más libre de impurezas que sea posible y por lo tanto, sea lo más seguro que sea posible para el uso clínico. Como se discutió
anteriormente, en Estados Unidos, la guia de la Administración de Medicamentos y Alimentos recomienda que las cantidades de algunas impurezas se limiten a menos del 0,1 por ciento.
En consecuencia, se apreciarían bien métodos adicionales para la purificación de 3, 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno.-
Extracto de la invención
En un aspecto, la presente invención se relaciona con un proceso para purificar el intermedio de Anastrozol, 3, 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno de la Fórmula I
de la impureza A de la fórmula
mediante la cristalización desde un solvente seleccionado del grupo formado por hidrocarburo aromático de C6-io y éter de C3_8.
En otro aspecto, la presente invención se relaciona con un proceso para preparar Anastrozol purificando el intermedio de Anastrozol, 3, 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno de la fórmula I, mediante el proceso de la presente invención, y convirtiéndolo en Anastrozol .
-En aún otro aspecto, la presente invención también se relaciona con una composición farmacéutica que comprende Anastrozol elaborado mediante un proceso de la invención, y excipientes farmacéuticamente aceptables.
En un aspecto, la presente invención también se relaciona con un proceso para preparar la composición farmacéutica que comprende mezclar Anastrozol elaborado mediante el proceso de la invención, y un portador farmacéuticamente aceptable.
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Descripción detallada de la invención
El anastrozol preparado comprende una impureza especifica, denominada impureza B, de una estructura propuesta
en donde R y R' puede ser independientemente, H o 1, 2, 4-triazol . Esta impureza se caracteriza por un HPLC RRF de 1,35 en relación con Anastrozol. Debido a que esta impureza se caracteriza por una solubilidad similar para Anastrozol, es difícil separarla de Anastrozol. Por lo tanto, existe una necesidad en el arte de un método de obtener Anastrozol sustancialmente puro, especialmente libre de la impureza B.
La presente invención se relaciona con el descubrimiento nuevo de que la impureza de Anastrozol, la impureza B, se obtiene de una impureza, que tiene un HPLC RRF de 1,53 en relación con Anastrozol, denominada en la presente Impureza A" de la estructura .
Este descubrimiento sorprendente ayudó a encontrar una solución para preparar Anastrozol sustancialmente puro, especialmente libre de la impureza B, y preferentemente libre de otras impurezas, sin usar métodos cromatográficos de columna. Además, este método proporciona Anastrozol con más del 80% de rendimiento, preferentemente más del 90% de rendimiento y más preferentemente más del 95% de rendimiento, purificando 3,5-bis (2-cianoisopropil) tolueno de la fórmula I, mediante la utilización de solventes elegidos cuidadosamente, tales como tolueno, por lo tanto, disminuyendo la pérdida del producto, que es mayor en los solventes polares, tales como etanol que es el solvente elegido en CHINESE JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 2003, y también evitando el uso de solventes peligrosos, tales como CC14 que también se utiliza en EP 296.749.
Específicamente, en un aspecto de la presente invención, se presenta un proceso que consiste en purificar el intermedio de Anastrozol, 3, 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno de la fórmula I
de la impureza A de la fórmula
mediante la cristalización desde un solvente seleccionado del grupo formado por hidrocarburos aromáticos de C6_io y éteres de C3-8. El proceso de cristalización generalmente comprende: proporcionar una solución de 3, 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno de la fórmula I en el solvente seleccionado del grupo formado por hidrocarburos aromáticos de Ce-?? y éter de C3-.8 ; enfriar para promover la precipitación; y recuperar el 3, 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno de la fórmula I.
El hidrocarburo aromático de C6-io preferido es un hidrocarburo aromático de CS-Q, más preferentemente de CQ-T, y aún más
preferentemente tolueno. Preferentemente, el éter de C3_8 es de C4-8, más preferentemente de C5_8, más preferentemente de C5-6 y aún más preferentemente es éter de diisopropilo (denominado DIPE) o éter de metiltercbutilo (denominado MTBE) . El solvente más preferido es el tolueno. Preferentemente, la solución de 3,5-bis (2-cianoisopropil) tolueno de la fórmula I se prepara calentando una mezcla del 3, 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno de la fórmula I y el solvente. El solvente preferentemente se usa en una cantidad de 2 a 8 mi de solvente por cada gramo de 3, 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno de la fórmula I, más preferentemente de 2,5 a 4 mi por cada gramo, y más preferentemente de 2,8 a 3,3 mi por cada gramo. Por lo tanto, la provisión de un volumen óptimo de solventes para obtener un producto puro, pero también con altos rendimientos. Preferentemente, el calentamiento se efectúa a una temperatura de 25°C a 90°C, más preferentemente de 50°C a 90°C y más preferentemente de 60°C a 70°C. Preferentemente, el calentamiento se. efectúa para obtener la disolución completa.
Preferentemente, la etapa de enfriamiento se efectúa a cualquier temperatura menor que la temperatura de calentamiento, lo cual promueve la precipitación. Generalmente, el enfriamiento se efectúa a una temperatura de 25°C a -25°C, preferentemente de 0°C á -20°C, y más preferentemente de -10°C a -20°C. El enfriamiento puede realizarse en un paso o gradualmente. Preferentemente, el
enfriamiento se efectúa gradualmente. Preferentemente, el paso de enfriamiento incluye dos etapas. Preferentemente, la primera etapa incluye enfriar a una temperatura de 28°C a 20°C, más preferentemente de 25 °C a 22 °C. Preferentemente, la segunda etapa incluye el enfriamiento a una temperatura de 0°C a -20°C. Preferentemente, la primera etapa de enfriamiento se efectúa durante un periodo de 1 a 6 horas, más preferentemente durante 1 a 2 horas, y aún más preferentemente durante 60 minutos a 70 minutos. Preferentemente, la segunda- etapa de enfriamiento se efectúa durante un periodo de 1 a 3 horas, más preferentemente durante 1 a 2 horas. Preferentemente,' se obtiene una suspensión cuando se enfria.- Preferentemente, después del enfriamiento el proceso termina, la suspensión se mantiene durante 30 minutos a 90 minutos, más preferentemente durante 60 a 90 minutos.
La recuperación de 3, 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno de la fórmula I puede realizarse mediante técnicas convencionales, preferentemente mediante filtración.
Preferentemente, cada cristalización deriva en una reducción de por lo menos el 25% en la cantidad de la impureza A, preferentemente más del 40% y más preferentemente, más del 50%. El proceso se puede repetir hasta que se obtiene la pureza deseada. Por lo tanto, el proceso de la invención puede
comprender también analizar el 3, 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno de la fórmula I con HPLC, después de cada cristalización y repetición del proceso de cristalización cuando es necesario.
Preferentemente, la cantidad de la impureza A presente después de la purificación es no más del 0,10% de área de HPLC, preferentemente, no más del 0,06% de área de HPLC. Además, el proceso para obtener 3, 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno sustancialmente puro, preferentemente reduce el contenido de cualquier única impureza' presente en una cantidad inferior al 0,10% de área de HPLC.
La presente invención se relaciona con un proceso para preparar Anastrozol purificando el intermedio de Anastrozol, 3, 5-bis (2-cxanoisopropil) tolueno de la fórmula I mediante el proceso de la presente invención, y también convirtiéndolo en Anastrozol.
La síntesis se puede realizar, por ejemplo, de acuerdo con el método que se revela en la solicitud conjunta N° 60/669.132.
El método comprende combinar 3, 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno la fórmula I
un solvente seleccionado del grupo formado por acetonitrilo (denominado ACN) , diclorometano (denominado DCM) y clorometano, un reactivo de bromación seleccionado del grupo formado por N-bromosuccinimida (denominada NBS) y 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina y 2, 2 ' azobis (2-metilpropionitrilo) ; calentar; combinar con 1, 2 , 4-triazol, un solvente seleccionado del grupo formado por N-metilpirrolidina (denominada NMP) , dimetilformamida (denominada DMF) , mezclas de NMP y DMF, sulfóxido de dimetilo (denominado DMSO) , mezclas de DMSO y tolueno, acetona, ACN, y tetrahidrofurano (denominado THF) , una base seleccionada del grupo formado por NaOH, KOH, K2CO3 y 1, 3-bencendiacetonitrilo-5-(bromometil) -ce, oc, oc' , oc' -tetrametilo de la fórmula II,
a una temperatura inferior' a -20°C; extraer con una mezcla que comprende tolueno, un hidrocarburo de C5_8 lineal, ramificado o cíclico y agua; agregar agua; extraer la fase acuosa usando tolueno; extraer la fase orgánica con una mezcla que contiene un solvente seleccionado del grupo formado por NMP y alcoholes de Ci_3 mezclados con agua, y agregar un hidrocarburo de C5-8 lineal, ramificado o cíclico a la fase orgánica para precipitar Anastrozol .
Preferentemente, se obtiene Anastrozol sustancialmente puro usando un 3, 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno de la fórmula I. Preferentemente, el Anastrozol sustancialmente puro tiene una pureza superior al 99,9% de área por HPLC. Más preferentemente, el Anastrozol sustancialmente puro comprende la impureza B en una cantidad no superior al 0,06% de pureza de HPLC.
La presente invención también se relaciona con una composición farmacéutica que comprende Anastrozol elaborado mediante el proceso de la invención, y excipientes farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también se relaciona con un proceso para preparar la composición farmacéutica que comprende mezclar
Anastrozol elaborado mediante el proceso de la invención, y un portador farmacéuticamente aceptable.
Habiendo descrito la invención con referencia a ciertas realizaciones, otras realizaciones se harán evidentes para un experto en el arte a partir de la consideración de la memoria descriptiva. La invención también se define haciendo referencia a los siguientes ejemplos que describen detalladamente la preparación de la composición y los métodos de uso de la invención. Será evidente para los expertos en el arte que se pueden efectuar muchas modificaciones, tanto de los materiales como de los métodos, sin apartarse del alcance de la invención. Los ejemplos dados a continuación describen experimentos de cristalización, que pueden repetirse para obtener los mismos rendimientos y mejoras en la purificación hasta que se obtiene la pureza final deseada.
EJEMPLOS
Instrumentación Columna y Envase: HYPERSIL BDS C18, categoría N° 28103-104630 o equivalente
Eluyente A: agua Eluyente B: Acetonitrilo Gradiente Tiempo (min) % Eluyente A % Eluyente B 0 80 20 30 40 60 35 20 80 i 36 80 21
Tiempo de parada: 35 minutos Tiempo de equilibrio: 5 minutos Velocidad de flujo: 1,0 ml/minuto Detector: radiación ultravioleta a 210 nm Inyección: 5 µ? Diluyente: acetonitrilo
La composición de la fase móvil y la velocidad de flujo se pueden variar para alcanzar la adecuación deseada.
Ejemplo 1: cristalización de 3 , 5-bis (2-cianoisopropil) olueno desde 2 volúmenes de tolueno
Una muestra de 2,5 gramos de 3, 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno, que tiene una impureza A inicial de 1,10% de área de HPLC, se suspendió en 5 mi de tolueno y se calentó a 45°C, hasta que ocurrió la disolución completa. Luego se dejó enfriar la solución a 25°C durante un periodo de 1 hora, se obtuvo una suspensión, y después de 30 minutos a 25°C, la suspensión resultante se filtró y el filtrado se enjuagó con 2,5 mi de tolueno que se pre-enf ió a 0°C. El 3, 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno purificado se recuperó en una cantidad de -2,1 g, que tiene un contenido de la impureza A del 0,46% de área de HPLC.
Ejemplo 2: cristalización de 3 , 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno desde 2,5 volúmenes de tolueno
Una muestra de 4 gramos de 3, 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno, que tiene una impureza A inicial de 1,93% de área de HPLC, se suspendió en 10 mi de tolueno y se calentó a 45°C, hasta que ocurrió la disolución completa. Luego se dejó enfriar la solución a 25°C durante un periodo de 1 hora, se obtuvo una suspensión, y luego se enfrió a 0°C durante un periodo de 2 horas. Después de
30 minutos a 0°C, la suspensión resultante se filtró y el filtrado se enjuagó con 2,5 mi de tolueno que se pre-enfrió a 0°C. El 3, 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno purificado se recuperó en una cantidad de 3,2 g, que tiene un contenido de la impureza A del 1,02% de área de HPLC.
Ejemplo 3: cristalización de 3,5-bis (2-cianoisopropil) tolueno desde 3 volúmenes de tolueno
Una muestra de 42 gramos de 3 , 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno, que tiene una impureza A inicial de 0,11% de área de HPLC, se suspendió en 130 mi de tolueno y se calentó a 60°C, hasta que ocurrió la disolución completa. Luego se dejó enfriar la solución a 25°C durante un periodo de 3 horas, se obtuvo una suspensión, y luego se enfrió a -20°C durante un periodo de 2 horas. Después de 30 minutos a -20°C, la suspensión resultante se filtró y el filtrado se enjuagó con 2,5 mi de tolueno que se pre-enfrió a -20°C. El 3, 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno purificado se recuperó en una cantidad de 40,1 g, que tiene un contenido de la impureza A del 0,06% de área de HPLC.
Ejemplo 4: cris-talización y recristalización de 3, 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno desde tolueno
3, 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno (50 g) que contiene un 0,45% de la impureza A, se disolvió en tolueno (150 mi) y se calentó a 60°C-70°C, hasta que se obtuvo una solución completa. Después de 10 minutos, la solución se dejó enfriar la solución a 25°C en 6 horas. Después de este tiempo, la suspensión se enfrió a -20°C en 1 hora, se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos y luego se enfrió. El sólido luego se lavó con tolueno (25 mi) y se pre-enfrió a -20°C.
El sólido húmedo luego se analizó mediante HPLC y mostró un contenido del 0,24% de la impureza A. La recristalización de este sólido dos veces más dio 3, 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno que tiene un 0,07% de la impureza A, este sólido luego se secó en el horno a 50°C hasta que se removió todo el solvente.
Ejemplo 5 : cristalización desde 6 volúmenes de etanol
Una muestra de 2,5 gramos de 3, 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno, que tiene una impureza A inicial de 1,10% de área de HPLC, se suspendió en 15 mi de etanol y se calentó a reflujo. Luego se dejó enfriar la solución a 25°C durante un periodo de 3 horas, se
obtuvo una suspensión y luego se filtró. El filtrado se enjuagó con 2,5 mi de etanol, se pre-enfrió a 0°C. El 3, 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno purificado se recuperó en una cantidad de 3,2 g, que tiene un contenido de la impureza ? del 0,61% de área de HPLC.
Ejemplo 6: cristalización des de DIPE
1,0 Gramos de 3 , 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno (que contiene un 1,93% de la impureza A) se suspendió en 10 mi de éter de diisopropilo y se calentó a reflujo durante 5 horas y se obtuvo una solución. Luego la solución se enfrió a 25°C durante una hora, se obtuvo una suspensión que se filtró y se obtuvieron 880 mg de El 3, 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno que contenia un 1,67% de la impureza A.
Ejemplo 7 : cristalización desde TBE
1,0 Gramos de 3, 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno (que contiene un 1,12% de la impureza A) se suspendió en 10 mi de MTBE y se calentó a reflujo durante 5 horas y se obtuvo una solución. Luego la solución se enfrió a 25 °C durante una hora, se obtuvo una suspensión que se filtró y se obtuvieron 840 mg de El 3, 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno que contenia un 0,75% de la impureza A.
Ejemplo 8: Síntesis de Anastrozol [l-bromo-3 , 5-bis (2- cianoisopropil) tolueno]
A: Formación de l-bromo-3, 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno
Una muestra de 3, 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno que tiene un 0,06% de área mediante HPLC dé la impureza A, (producida en el ejemplo 3) se disolvió en 150 mi de acetonitrilo, y se agregaron 24,8 g de N-bromosuccinimida . La suspensión resultante se calentó a 50°C durante 30 minutos, hasta que se obtuvo una solución de color amarillo claro. Luego, se agregó 0,5 g de 2, 2 ' -azobis (2- metilpropionitilo) , y la reacción se calentó a 70°C durante 6 horas. Luego se dejó enfriar la solución a 20 °C, y se vertió en 150 mi de un 5 por ciento en peso de solución de metabisulfito de sodio en agua con agitación vigorosa. La capa orgánica luego se separó y se lavó con 100 mi de un 5 por ciento en peso de solución de carbonato de sodio en agua antes de remover el ¦ solvente orgánico bajo presión reducida, hasta que se obtuvo un " volumen total de 90 mi. La suspensión resultante luego se calentó a 50°C y se agregaron lentamente 150 mi de heptano durante un periodo de 30 minutos, elevando la temperatura a 70°C. La suspensión luego se dejó enfriar a 20°C, y se filtró sobre un embudo de vidrio sinterizado. El secado bajo presión reducida da
54g de l-bromo-3, 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno con un 85% de pureza (HPLC) .
B: formación de Anastrozol
Una muestra de 16,7 g de 1, 2 , 4-triazol se disolvió en 52 mi de NMP a 20°C y se agregaron 9,7 g de NaOH durante 1 hora, mientras se mantenía la temperatura por debajo de 35 °C. La solución se agitó durante 18 horas a 20°C y luego se enfrió a -30°C. Una solución de 40 g de alfa-bromo-3, 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno en 60 mi de NMP se agregó lentamente durante 6 horas, mientras se mantenía la temperatura por debajo de -20°C.
Al cabo del agregado, la suspensión se agitó durante 18 horas a -20°C y durante ese tiempo la reacción se monitoreó mediante HPLC. Cuando la cantidad del material inicial fue inferior al 0,5 por ciento, se agregó ácido acético en una cantidad suficiente para proporcionar un pH de 6,5 a 7. La mezcla se dejó calentar lentamente a 20 °C, luego se agregaron 120 mi de tolueno, 240 mi de heptano y 170 mi de agua. El sistema bifásico se agitó vigorosamente durante 30 minutos, y la capa orgánica luego se evaporó. Luego se agregaron 240 mi de agua, 60 mi de tolueno y 120 mi de heptano a la fase acuosa, y el sistema se agitó durante 30 minutos antes de que se separara la fase orgánica. Luego, se
agregaron 400 mi de tolueno y 240 mi de agua a la parte acuosa, y el sistema bifásico se agitó durante 1 hora. La capa orgánica se separó, y se lavó 3 veces con 180 mi de una solución 0,05N de ácido sulfúrico en agua. La fase orgánica final se concentró bajo presión reducida a un volumen final de 150 mi a 40°C y se agregaron 180 mi de heptano gota a gota durante un periodo de 1 hora. La suspensión se enfrió a 0°C, se agitó durante 1 hora y se filtró. El sólido crudo se disolvió en 390 mi de 2-propanol a 50°C y se agregaron lentamente 78 mi de heptano bajo agitación.
La solución se enfrió a 0°C, se agitó durante 1 hora, y se filtró. El sólido se secó a 55°C bajo presión reducida hasta que se consiguió un peso constante; se produjeron 23,5 g del producto con una pureza del 99, 94% de área de HPLC que tiene un 0,06% de la impureza B y un punto de fusión de 85 °C, medido mediante DSC.
Claims (37)
1. Un proceso para purificar un intermedio de Anastrozol, 3,5-bis (2-cianoisopropil) tolueno de la fórmula I de la impureza A de la fórmula que comprende cristalizar el 3, 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno desde un solvente seleccionado del grupo formado por hidrocarburos aromáticos de Cg-io y éteres de C3-8.
2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la cristalización comprende: ' proveer una soluciónde 3, 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno de la fórmula I en un solvente seleccionado del grupo formado por hidrocarburos aromáticos de Ce-io y éteres de C3_8; enfriar para promover la precipitación; y recuperar el 3, 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno purificado de la fórmula I.
3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el hidrocarburo aromático de C6-io es un hidrocarburo aromático de C6-8 ·
4. El proceso de' acuerdo con la reivindicación 3, en donde el hidrocarburo aromático de C6-io es un hidrocarburo aromático de C6- 7 ·
5.- El proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el hidrocarburo aromático de e-?? es tolueno.
6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el éter de C3-.8 es un éter de 4-8 .
7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el éter de C4_8 es un éter de C5_8.
8. El proceso de acuerdo con la reivindicación ?, en donde el éter de C5-8 es un éter de C5-6.
9. El proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el éter de C5-6 es éter de diisopropilo o éter de metiltercbutilo .
10. El proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el solvente es tolueno.
11. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10, en donde la solución, en el paso a, se prepara calentando una mezcla de 3, 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno de la fórmula I y el solvente.
12. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 11, en donde el solvente, en el paso a, se usa en una cantidad de 2 a 8 mi por cada gramo de 3, 5-bis (2-cianoisopropil ) tolueno de la fórmula I.
13. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 11, en donde el solvente, en el paso a, se usa en una cantidad de 2,5 a 4 mi por cada gramo de 3, 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno de la fórmula I.
14. El proceso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde solvente, en el paso a, se usa en una cantidad de 2,8 3,3 mi por cada gramo de 3, 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno de la fórmula I.
15. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, en donde el calentamiento se realiza a una temperatura de 25°C a 90°C.
16. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 15, en donde el enfriamiento, en el paso b, se realiza a una temperatura de 25°C a -25°C.
17. El proceso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde el enfriamiento incluye una primera y una segunda etapa.
18. El proceso ,de acuerdo con la reivindicación 17, en donde la primera etapa incluye el enfriamiento a una temperatura de 28°C a 20°C.
19. El proceso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde la segunda etapa incluye el enfriamiento a una temperatura de 0°C a -20°C.
20. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, en donde la primera etapa del enfriamiento se realiza durante un periodo de 1 a 6 horas .
21. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20, en donde la segunda etapa de enfriamiento se realiza durante un periodo de 1 ,a 3 horas .
22. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 21, en donde se obtiene una suspensión cuando se enfria.
23. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 22, en donde el paso b además incluye mantener la suspensión durante 30 minutos a 90 minutos.
24. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 23, en donde cada cristalización deriva en una reducción de por lo menos un 25% en la cantidad de la impureza A.
25. El proceso de acuerdo con la reivindicación 24, en donde cada cristalización deriva en una reducción de más del 40% en la cantidad de la impureza A.
26. El proceso de acuerdo con la reivindicación 25, en donde la cristalización deriva en una reducción de más del 50% en la cantidad de la impureza A.
27. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 26, en donde la cantidad de la impureza A presente después de la purificación es no más del 0,10% de área de HPLC.
28. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 26, en donde la cantidad de la impureza A presente después de la purificación es no más del 0,05% de área de HPLC.
29. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 28, en donde el contenido de la impureza A presente después de la purificación es menos del 0,10% de área de HPLC.
30. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, que además comprende convertir el 3,5-bis(2-cianoisopropil) tolueno de la fórmula I en Anastrozol.
31. El proceso de acuerdo con la reivindicación 30, que además comprende los pasos de: (a) combinar 3, 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno de la fórmula I un solvente seleccionado del grupo formado por acetonitrilo, diclorometano, y clorobenceno, un reactivo de bromación seleccionado del grupo formado por N-bromosuccinimida y 1,3-bromo-5, 5-dimetilhidantoína y 2, 2' -azobis (2-metilpropionitrilo) ; (b) calentar; (c) combinar con 1, 2, 4-triazol, un solvente seleccionado del grupo formado por N-metilpirrolidina, dimetilformamida, mezclas de NMP y DMF, sulfóxido de dimetilo, mezcla de DMSO y tolueno, acetona, í¾CN y tetrahidrofurano, una base' seleccionada del grupo formado por NaOH, KOH, 2CO3 y Na2C03y 1, 3-bencendiacetonitrilo-5- (bromometil) -a, , ' , a' -tetrametio de la fórmula II a una temperatura inferior a -20°C; (d) extraer con una mezcla que comprende tolueno, hidrocarburo de C5_8 lineal, ramificado o cíclico y agua; (e) agregar agua; (f) extraer la fase acuosa usando tolueno; (g) extraer la fase orgánica con una mezcla polar que contiene un solvente seleccionado del grupo formado por NMP y alcohol de C1-3 con agua; y (h) agregar un hidrocarburo de C5-8 lineal, ramificado o cíclico a la fase orgánica para proporcionar Anastrozol.
32. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 30 y 31, en donde se obtiene Anastrozol sustancialmente puro.
33. El proceso de acuerdo con la reivindicación 32, en donde el Anastrozol sustancialmente puro tiene una pureza superior al 99,9% de área de HPLC.
34. El proceso de acuerdo con la reivindicación 32, en donde el Anastrozol sustancialmente puro comprende la impureza B en una cantidad no superior al 0,06% de pureza de HPLC.
35. El proceso de acuerdo con la reivindicación 33, en donde el Anastrozol sustancialmente puro comprende la impureza B en una cantidad no superior al 0,06% de pureza de HPLC.
36. Una composición farmacéutica que comprende el Anastrozol preparado con el proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 35 y excipientes farmcéuticamente aceptables .
37. ?? proceso para preparar la composición farmacéutica que comprende mezclar el Anastrozol preparado con el proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 35 y un portador farmacéuticamente aceptable. KESXJMEN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a procesos para purificar el intermedio de Anastrozol, 3, 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno, a procesos para producir Anastrozol, a procesos para preparar composiciones farmacéuticas de Anastrozol, y a Anastrozol y a composiciones farmacéuticas de Anastrozol preparadas con los procesos de la invención.
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