CN101568526B - 阿那曲唑的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
阿那曲唑可通过在水基溶剂体系中结晶得以纯化。水基溶剂体系可包括稀酸或醇或两者。
Description
本申请要求在35U.S.Cε119(e)的美国临时专利申请60/747,787(2006.5.19提交)的优先权的权益。其全部内容通过参考结合到本文中。
本发明涉及化合物阿那曲唑的纯化方法,以达到药学上可接受的纯度级别。
发明背景
阿那曲唑,化学名称为(2,2’-5[(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-亚苯基]二(2-甲基丙腈),具有如式(1)的化学结构:是一种作为选择性非甾族芳香酶抑制剂的药学活性剂,芳香酶是一种调节某种雌性激素(例如雌激素)水平的酶。
在药学应用中,阿那曲唑用于治疗绝经后妇女的晚期乳腺癌。以游离碱的形式用于药学成分中。
所有的1,3-取代的芳烷基杂环类化合物,其中的阿那曲唑化合物是一个特殊的例子,以及这些化合物的酸加成盐,例如盐酸盐,氢溴酸盐,硫酸盐,硝酸盐,磷酸盐和甲苯-对-磺酸盐(这些盐没有在阿那曲唑的申请中例举出),在US4935437(作为US RE 36617重新发行)和EPB296749中公开。
已有多种已知的合成阿那曲唑的方法。这些方法中最重要的是使用便宜且有用的1,2,4-三唑作为试剂,在原始公开的US4935437中,阿那曲唑化合物本身实际上通过两步反应制备。
阿那曲唑粗品用柱色谱法纯化(具体条件没有给出),然后用环己烷/乙酸乙酯结晶以得到纯化后的产品,熔点为81-82℃。在制备方法中并没有提到产率和纯度。在后面的WO2005-105762中报道,重复此方法,获得低产率(<50%>和低纯度(HPLC分析<90%),尤其要注意的是,结晶步骤在减少异构体杂质-式(4)的异阿那曲唑方面并不成功,通过HPLC分析,其含量仍然超过1.0%。
在EPB’749(实施例8)所公开的第二种方法中,最后一步用如式(5)的羟甲基化合物以转化成式(6)的氯甲基化合物。式(6)化合物的粗品(通过蒸发反应混合物的乙酸乙酯萃取液得到)与1,2,4-三唑在乙腈中回流反应18小时得到阿那曲唑和式(4)的异阿那曲唑的混合物。该混合物通过柱色谱法分离,使用甲醇-氯仿混合溶液为洗脱液。并且,也没有提及阿那曲唑的产率和纯度。
由于需要通过色谱分离,这使这些方法用于工业生产缺乏经济上的吸引力。
一种可避免这个问题的方法是使用不同的合成路线;不生成异阿那曲唑化合物和/或所生成的杂质容易除去。已报道了一些区域选择性合成路线,如EPB’749实施例69和WO2006-000836,其基本上避免了异阿那曲唑的生成。但是这些合成路线的缺点包括使用贵和/或有毒的反应试剂和条件或需要额外的合成步骤。因此需要改进1,2,4-三唑方法。
后面的两篇文献都报道了为改进上述的1,2,4-三唑方法所做出的尝试,特别是通过尝试得到药学级别(化合物含有至少99.7%的纯度且至多含有0.1%的任何单一组分的杂质)的阿那曲唑,而不需要使用色谱纯化方法对阿那曲唑粗品进行纯化。WO2005-105762指出在工业规模下使用已知的方法所得到的产品中含有3-5%的式(4)的异阿那曲唑杂质。减少杂质的含量可通过使用二甲基甲酰胺(“DMF”),以方便与非极性溶液在偶联反应中结合。但是,不管采用何种结晶方法,甚至在重复结晶之后,异阿那曲唑杂质都不能除去至<0.1%的水平。但是,通过结晶阿那曲唑盐,该杂质可降低至<0.1%的水平。在纯化之后,所需要的阿那曲唑碱通过盐的中和得到。
WO2005-105762全部的方法总结如下:-溴代化合物(3)和1,2,4-三唑的钠盐或钾盐在有或没有非极性溶剂的DMF中反应;-用水介质淬灭反应混合物,并用有机溶剂萃取阿那曲唑粗品;-蒸馏有机溶剂并用有机或无机酸处理残余物以形成阿那曲唑的酸加成盐;-从有机溶剂中重结晶阿那曲唑的酸加成盐;-用碱中和盐以形成阿那曲唑;和-从有机溶剂中结晶阿那曲唑以达到药学上可接受的级别。
US2006-0035950报道类似的阿那曲唑粗品的纯化方法。该方法使用溴中间体(3)作为起始原料并具有如下特征:-中间体(3)优选在用于合成之前用结晶或沉淀法纯化;-在碱性条件下,(3)与1,2,4-三唑钠盐或1,2,4-三唑进行偶联反应,得到阿那曲唑粗品,该反应是在3级或2级(如国际协调会议发表的残留溶剂工业条例所定义的)溶剂下进行的;和-阿那曲唑粗品通过包括结晶,酸萃取或两者的分离的阿那曲唑盐形式进行纯化。
阿那曲唑的分离的盐形式,例如,盐酸盐或氢溴酸盐,通过从单一或有机溶剂的混合物中结晶(与WO2005105762类似)。纯化的盐通过中和反应转化成所需的阿那曲唑碱。在实施例中,中和通过加入无机碱的水溶液(碳酸钠)来进行,析出的阿那曲唑碱在有机溶剂(例如,甲苯)中萃取,然后从中结晶。
尽管结晶可以除去大多数杂质,尤其是疏水性杂质,但已经公开的申请报道了异阿那曲唑杂质并不能充分地被除去。事实上,用于阿那曲唑盐酸盐的结晶的多种溶剂会产生含有1.1-8.1%的异阿那曲唑的产物。为了克服这个问题,已经公开的申请建议通过酸溶液,选择性地萃取杂质,尤其是异阿那曲唑。
特别的是,阿那曲唑粗品(碱)在有机溶剂中与pH为0.7-1.7的酸的水溶液混合,通过使异阿那曲唑选择性地除去在水相中,使大部分所需要的阿那曲唑留在有机相中(但是仍然有一部分阿那曲唑也除去到水相中,因此所报道的单次萃取的产率最高为82%)。通过相分离和除去水相,含有阿那曲唑的有机相含有微量的异阿那曲唑。萃取可进行多次以达到期望的异阿那曲唑水平。与第一种方法相反,该方法不能有效地除去疏水性杂质。
因此,两种方法应该有利地结合:阿那曲唑用萃取纯化,然后将其转化成盐,盐分离(通过从疏水性杂质中提纯)然后转化回阿那曲唑碱。但是从实施例来看,多次酸萃取是必须的,以充分地减少异阿那曲唑的含量。
总之,很难从阿那曲唑粗品中充分地除去杂质以达到药学上可以接受的质量标准。需要一种可替代的纯化方法,特别是,一种更短的/更简单的并且尤其廉价的/更有效的可靠的方法将是有利的。
发明概述
本发明是基于发现阿那曲唑可从水或含水的溶剂体系中结晶出来并且这样的结晶可显著地提高阿那曲唑的纯度。因此,本发明的第一方面提供的方法包括在水基溶剂体系中对阿那曲唑碱进行结晶,其中该溶剂体系含有溶解于其中的阿那曲唑和/或它的离子。水基溶剂体系可以仅是水,但是代表性地进一步包括至少一种可与水混溶的C1-C4脂肪醇例如甲醇,偶极非质子溶剂,和酸例如盐酸。“水基”并不意味着水必须是溶剂体系的主要部分,但是,作为最少量,代表性地至少为20体积%,也是预料中的。偶极非质子溶剂,当存在时,代表性的是阿那曲唑合成中的人工产物;即,它是希望阿那曲唑从中结晶的粗反应混合物中的溶剂。当不从粗反应混合物中分离阿那曲唑时,水基溶剂体系状表性地含有水和至少一种酸或醇或常常是两者皆有。
本发明的另一方面涉及阿那曲唑的纯化方法,包括阿那曲唑碱与酸的水溶液形成溶液并从该溶液中结晶阿那曲唑碱。尽管存在酸,但阿那曲唑酸加成盐并不沉淀。如在下文中更详细地解释,相信酸与阿那曲唑形成盐具有更好的水溶性,但是由于水解不稳定性和碱基本上不溶于水,阿那曲唑的游离碱可以沉淀以取代阿那曲唑盐,除非酸大量过量。因此酸溶液通常是稀酸,通常酸浓度为5%或更低,通常是1-2%。可利用的酸是盐酸。使用了酸的水溶液作为水基溶剂体系,或作为水基溶剂体系的一部分可以显著地提高阿那曲唑结晶中的纯度,尤其是相对于异阿那曲唑杂质。酸的水溶液可进一步包括如上所述的可与水混溶的C1-C4脂肪醇。优选的醇是甲醇。一般在酸的水溶液中的醇的量不超过80%和代表性地为20-80%,在一些实施例中为40-60%。
本发明的另一方面涉及阿那曲唑的纯化方法,包括将阿那曲唑碱,水,和可与水混溶的C1-C4脂肪醇,优选甲醇混合,以形成溶液,并从该溶液中结晶阿那曲唑。在这里,醇通常是20-80%,优选40-60%,余量为水。酸通常不出现在此实施方案中。从该水基溶剂体系中结晶阿那曲唑改善了阿那曲唑的纯度。
本发明的又一方面涉及阿那曲唑的纯化方法,包括:(a)从包括水,盐酸,任选的可与水混溶的C1-C4脂肪醇,和任选偶极非质子溶剂的水基溶剂体系中重结晶阿那曲唑碱;和/或(b)从包括水和可与水混溶的C1-C4脂肪醇,但不包括盐酸的水基溶剂体系中重结晶阿那曲唑碱。重结晶步骤可以以任何顺序进行,并且每一步骤可重复多次,例如,实施步骤(a),(a),(b),(a)和(b)。但是,代表性的并不需要如此多次的重结晶步骤就可以达到所需要的药学纯度,使用含酸的水基溶剂体系和不含酸的水基溶剂体系两者以进行阿那曲唑的重结晶,可以获得有效的补充的纯化效果。本发明的另一方面涉及制备药学级别的阿那曲唑的方法,包括下述步骤:a)通过在与水混溶的偶极非质子溶液中,使式(6)的氯甲基化合物或式(3)的溴甲基化合物与1,2,4-三唑钠盐缩合,提供阿那曲唑的反应混合物;b)在含有阿那曲唑的反应混合物中加入水和盐酸然后从中沉淀阿那曲唑碱粗品;c)在水和可与水混溶的C1-C4脂肪醇的混合溶液中和在至多1.5摩尔当量的HCl的存在下溶解所述的阿那曲唑粗品和结晶阿那曲唑碱以形成纯化的阿那曲唑;和d)从水和可与水混溶的C1-C4脂肪醇的混合溶剂中重结晶一次或多次纯化过的阿那曲唑以形成阿那曲唑碱,其纯度至少为99.97%,含有的异阿那曲唑低于0.1%。
发明详述
本发明可不需要将阿那曲唑粗品转化为分离的阿那曲唑酸加成盐就可以纯化阿那曲唑,和/或在纯化由1,2,4-三唑和卤甲基反应物的合成中所产生的阿那曲唑粗品步骤中,不需要使用萃取步骤就可以纯化阿那曲唑。任选地,可以使用两种简单的结晶方法之一,单独的或一起使用,通过任一结晶方法都可以降低不仅仅是式(4)的异阿那曲唑杂质的含量,也可以降低合成中产生的其他杂质的含量。因此,药学级别的阿那曲唑可以以工业规模通过简单和可靠的方法获得,其中药学级别的阿那曲唑具有标题化合物的含量至少为99.7%和任意一种单一的结构相关杂质的含量低于0.1%。
本发明的第一结晶方法是基于发现阿那曲唑的酸加成盐对水溶液水解非常敏感。溶解或悬浊阿那曲唑盐,例如,阿那曲唑盐酸盐在水溶液环境下、在不需要任何中和试剂的情况下,可以形成固体的阿那曲唑碱。这很可能是因为阿那曲唑碱自身是非常弱的碱(因此在酸性环境中非质子的阿那曲唑平衡浓度相对较高)和,而且,阿那曲唑碱在水中几乎不溶。因此,水解平衡被显著地推动以形成阿那曲唑碱,其作为一种不溶解的产物,从水溶液环境中沉淀并进一步推动平衡向生成方向进行。显然,盐只能在水性环境中相应的酸充分过量的情况(一般要大于2摩尔当量)下稳定存在。一些盐可以被分离,例如,从取决于所述盐的溶解度和浓度的系统中结晶出来,前提是过量的酸足够多。
上面的发现具有很重要的启示:当置于含有稀酸的水溶液的环境中,阿那曲唑碱不可能转化为等当量的阿那曲唑盐,并且,由于其有限的溶解度,其更适宜以不溶的形式和碱的形式存在于这样的系统中。因此,尽管溶液中可能含有阿那曲唑盐(例如阿那曲唑离子),阿那曲唑可从稀酸水溶液中作为碱结晶出来,而不是作为一般所期望的相应的盐结晶出来。
令人惊奇的是,在这些条件下进行的阿那曲唑的结晶伴有大量的纯化效应,并优于已知的纯化方法。在单次结晶中,超过75%的原始的异阿那曲唑可以被除去。
尤其是,稀酸溶液中酸的量相对于阿那曲唑在0.1-2摩尔当量之间,更典型的是0.1-1.5摩尔当量。基于水在溶剂体系中的量,酸的浓度通常为低于5%,优选低于2%(例如1%-2%)。优选酸为盐酸。但是,应该知道盐酸只是作为一种适合用于发明方法中的酸的例子,本方法和发明不限于只使用这种酸。
除了水之外,阿那曲唑的酸性水溶液可以含有可与水混溶的C1-C4脂肪醇,例如甲醇,乙醇或异丙醇。一般存在的这样的醇的量不大于80%,更典型的是20%-80%,优选40-60%,在进一步包括阿那曲唑反应溶剂的溶剂体系的含酸的实施方案中,基于溶剂体系的总体积,所用的醇的含量典型地低于30%,例如1-20%,更典型的是5%-10%。为了更清楚的表达,在含酸溶剂体系中的水通常含有,由于实际原因,至少是溶剂体系的20%,更典型的是至少30%,优选是40%-100%。一般水的含量为20-80%,典型的是40-60%,剩余的是醇和/或可与水混溶的反应溶剂例如DMF或DMA。
作为本发明的第二个实施方案,阿那曲唑可从水和可与水混溶的脂肪醇的混合溶剂中结晶,其中醇的浓度是溶剂混合物的整体体积的约20-约80%。优选的醇为甲醇,基于溶剂混合物的总体积,优选的醇浓度为40-60%,最优选的是50%。一般在该溶剂混合物中没有酸存在,尽管它不需要排除在外。
与现有技术(没有结晶方法可以有效地纯化阿那曲唑碱)的教导相反,结晶溶剂体系使异阿那曲唑和其它结构相关的杂质的量有效地减少。这种结晶方法相对于上述公开的方法,对异阿那曲唑具有稍微低的纯化效果。但是,可以更有效地除去其它结构相关的杂质。
两种结晶方法都可通过经典的结晶方法实现,例如,通过加热混合物至完全溶解,然后冷却至固体沉淀析出。为了改善结晶,冷却时,在混合物中注入阿那曲唑晶种是有用的。且在沉淀开始之后用水稀释混合物以提高产率也是有用的。
尤其是,通过使用有效结合的上述发明的方法,本发明可提供药学级别的阿那曲唑。尤其优选下述与阿那曲唑的合成方法相应的步骤。
本方法的第一步是提供含有阿那曲唑的反应混合物。根据任意已知方法提供包括阿那曲唑分子的该反应混合物,但是优选通过式(3)的溴甲基化合物或式(6)的氯甲基化合物与1,2,4-三唑的缩合反应得到。这些起始原料都是可购买的或可用现有技术已知的方法制备。优选起始原料以纯化状态使用。尽管纯化式(3)的溴甲基化合物在现有技术中已充分公开,但没有发现关于式(6)的氯甲基化合物的纯化方法。但是,已经发现式(6)化合物可有效地通过从醇溶剂例如从异丙醇中结晶来纯化,没有在式(6)化合物中的活性氯与溶剂反应的危险。
有利地1,2,4-三唑的钠盐或钾盐,或与含碱金属或碱土金属的碱(例如碳酸钾或甲醇钠)一起添加。在特别的方面,在进一步分离方法中重要的是,该反应在与水可混溶的溶剂中进行,优选在与水可混溶的偶极非质子溶剂中进行,更优选在二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中进行。因此,WO2005-105762推荐的有机共溶剂是优选的,但不是必须的,该溶剂可使方法更简单和对环境更友好。
根据现有技术所知,1,2,4-三唑与卤甲基反应物通过缩合合成阿那曲唑的反应附有副反应,副反应会生成阿那曲唑位置异构体,即式(4)的异阿那曲唑。另外,由于转化不完全,可能形成其它的杂质和/或可能存在起始原料的残余物。
一般,在开始分离和纯化的任何方法之前,在反应混合物中通常形成约5-10%的异阿那曲唑。原始的反应混合物也可能包括因合成和/或合成步骤之前所产生的10%或更多的结构相关的杂质。
在方法的第二步,通过使用稀酸水溶液,使阿那曲唑碱粗品从反应混合物中沉淀出来。第一步的反应混合物用水稀释(有利地使用相对于起始混合物的1-2体积)和任选使用例如活性碳进行过滤。由于没有使用不能混溶的有机溶剂时,因此得到含有阿那曲唑的澄清溶液。
然后用盐酸水溶液处理含有阿那曲唑的溶液,优选温度为35-65℃。选择盐酸的量使得它典型地相对于水总量来说,含有0.1-2摩尔当量的盐酸并且盐酸浓度低于5%,优选低于2%。然后该溶液(例如含有阿那曲唑和/或阿那曲唑离子的水基溶剂体系)冷却至温度不高于25℃。根据本发明的特征,在这些条件下,阿那曲唑不以溶解的阿那曲唑盐酸盐的形式存在于该溶液中,而是以阿那曲唑碱的形式沉淀。为了便于结晶,有利的是在反应混合物中添加少量的阿那曲唑碱的晶种。此外,有用的是在沉淀开始后,通过添加额外的水(通常为与原始的反应混合物的体积等量的水)稀释反应混合物,以提高产率和改善纯化效果。
通过常规手段过滤以分离沉淀,并任选洗涤和干燥以得到阿那曲唑碱粗品。粗产物通常包含约2%的异阿那曲唑杂质,或约20%其在反应混合物中的原始含量。
在第三步中,阿那曲唑碱粗品通过从包含稀酸的水溶液中结晶以进行纯化。有利的方式是阿那曲唑碱粗品悬浮在水和可与水混溶的C1-C4脂肪醇,例如甲醇,乙醇,异丙醇和/或其混合物的混合物中。醇的存在改善了纯化效果和提高溶解性,因此减少了结晶混合物的总体积。盐酸水溶液加入到该混合物中,将混合物加热至溶解。醇的浓度典型的是水-醇混合物的20-80vol%,更优选40-60vol%。醇典型的是甲醇。酸的量相对于阿那曲唑来说,优选不超过2摩尔当量,更优选不超过1.5摩尔当量。加热温度为40-60℃。
溶液然后通过冷却至温度不超过25℃进行结晶。优选在冷却时,通过在混合物中加入少量的阿那曲唑碱晶体作为晶种来促进结晶。另外,结晶混合物也可随后用水稀释(例如通过大约与混合物的起始体积等量)。
通过常规手段过滤以分离沉淀,并任选洗涤和干燥以得到纯化的阿那曲唑碱。
纯化后的阿那曲唑包含不超过0.5%的异阿那曲唑杂质。如果没有达到该限度,优选重复第三步直到达到该限度。平均来说,一般不需要重复。
在第四步,纯化的阿那曲唑碱从醇-水混合物中结晶。
纯化后阿那曲唑碱悬浮在水和与水混溶的脂肪醇例如甲醇,乙醇,异丙醇和/或其混合物的混合物中,加热该混合物至溶解。醇的浓度通常是水-醇混合物的20-80vol%,优选浓度为40-60%。醇通常是甲醇。加热温度通常是40-60℃。如果必要,热溶液可用活性碳过滤。
溶液然后通过冷却温度至低于25℃以进行结晶。结晶有利地是在冷却时,通过在混合物中加入少量的阿那曲唑碱晶体作为晶种以进行。另外,结晶混合物可随后用水稀释(例如通过大约与水的起始体积等量或更多)。
通过常规手段过滤以分离沉淀,并任选洗涤和干燥以得到通常为药学上可接受级别的阿那曲唑碱。如果产品没有达到药学级别的阿那曲唑标准,可重复第四步。通常,第四步的方法重复两次。
与现有技术报道的萃取方法相比较,现有技术显示:为了获得与以上所示相同质量的产物,需要进行10或更多次的萃取。
通常,所有方法的产率,以起始原料化合物(3)的量为计算基准,大约是60%-70%。纯化方法不需要任何萃取步骤。可以方便地在单一设备中进行多-公斤规模的反应。
本发明进一步用如下的实施例进行阐述。实验实施例1阿那曲唑碱在稀盐酸水溶液中的稳定性
0.5g的阿那曲唑碱在室温下悬浮于10ml的蒸馏水中并搅拌,并在搅拌下加入0.155ml(1.1当量)浓盐酸。混合物在室温下搅拌1小时,过滤固体,和用5ml的水洗。在空气中在室温下干燥2天。熔点(毛细管)82.6℃。结构:阿那曲唑碱实验实施例2在盐酸过量的情况下将阿那曲唑碱转化为阿那曲唑盐酸盐
0.5g的阿那曲唑碱在室温并搅拌下悬浮于5ml的10%的盐酸水溶液。一部分固体溶解。为了使其完全溶解,再加入3ml的相同的酸并将混合物加热至42℃。溶液过滤,滤液用2ml相同的酸洗涤。溶液于20-25℃在搅拌下,用10ml蒸馏水处理,并搅拌30分钟。溶液开始变浑浊,并分离结晶产物。混合物冷却至5℃并搅拌1小时。过滤固体,用5ml的水洗涤,在空气中干燥。产率:0.633g的阿那曲唑盐酸盐(二水合物)实验实施例3在水中阿那曲唑盐酸盐的制备和水解
1.0g的阿那曲唑碱悬浮于10ml的水中,加入2.5ml的1∶1盐酸。所得到的溶液过滤,滤出物用5ml蒸馏水洗涤。滤液倒入培养皿中,自然蒸发3天。形成生长好的0.6-0.7g阿那曲唑盐酸盐晶体,熔点为107.7℃(毛细管),所形成的晶体溶解在微量的水中(约2ml)和在搅拌下缓慢加入20ml水。结晶的产品在加入水的过程中沉淀出来。混合物搅拌30分钟,并静置2天。晶体过滤。用10ml水洗涤,并在空气中干燥。所得到的阿那曲唑碱的熔点为83.5℃(毛细管)。制备1α,α,α’,α’-四甲基-5-氯甲基-1,3-苯二乙腈(式(6)的化合物)
将9.6L的N,N-二甲基乙酰胺,6kg的α,α,α’,α’-四甲基-5-羟甲基-1,3-苯二乙腈(式(5)的化合物)加入反应器中,混合物在约25℃搅拌直到溶解。在溶解之后,溶液冷却至约15℃和在约30℃下在45-75分钟内缓慢加入3.2kg亚硫酰氯。反应混合物在20-35℃下搅拌1-2小时。
18L水在约20-25℃下在15-30分钟内加入。所得到的悬浮液在20-25℃下搅拌15-20分钟并过滤。滤饼用总量为18L的水分次洗涤。最后的洗涤的pH应该高于5,如果没有,用3L的水重复洗涤。反应器中装有8.4L 2-丙醇并加入粗的固体产品。悬浮液在80-85℃下加热搅拌大约15分钟。然后将反应混合物冷却至大约20℃并在15-25℃下搅拌约0.5小时。所得到的悬浮液过滤,滤饼用总共3L的2-丙醇分次洗涤。结晶步骤重复一次,然后将所得到的晶体干燥。产率:大约5.6kg(87%)的标题化合物。实施例1 阿那曲唑的合成和纯化步骤1-提供含有阿那曲唑的反应混合物
将大约4.2kg的甲醇钠溶液(大约30%)和1.6kg的1,2,4-三唑加入反应器中。混合物在20-30℃下搅拌大约15分钟。
5.5L的N,N-二甲基乙酰胺加入其中和通过在50-65℃下减压蒸馏除去甲醇。
11L的N,N-二甲基乙酰胺加入到残余物中,混合物在15-25℃下搅拌。
5.5kg的式(6)的化合物加入其中。反应混合物保持在15-30℃下搅拌约1.5小时,然后反应混合物加热至45-55℃并搅拌约1.5小时。步骤2-阿那曲唑粗品的沉淀
16L水加入至步骤1的混合物,将反应混合物加热至45-55℃。然后加入在2L水中的0.3kg活性碳混合物。所得到的悬浮液在45-55℃下搅拌约30分钟然后过滤。滤饼用2L的甲醇和2L的水的混合溶液(40-50℃)洗涤。
搅拌滤液,缓慢加入1.7L的浓盐酸。
反应混合物冷却至约25℃并用20g的阿那曲唑作为晶种。混合物冷却至15-25℃持续30-45分钟并缓慢加入38L水。结晶混合物冷却至约0℃持续4-5小时。所得到的悬浮液过滤并用冷的4L的甲醇和15L水的混合物洗涤。步骤3-制备纯化的阿那曲唑
步骤2的产品在搅拌下加入到5.1L甲醇和5.1L水的混合溶液中。
0.3L的盐酸加入其中并将悬浮液加热至40-50℃直至完全溶解。混合物冷却至约20℃。在冷却过程中,在30-25℃的温度下,混合物中加入10g阿那曲唑作为晶种。混合物冷却至15-25℃并缓慢加入15L的水。混合物冷却至约0℃和搅拌5-6.5小时。所得到的悬浮液过滤并用冷的3.5L甲醇和13L水的混合物洗涤。步骤4-制备药学级的阿那曲唑结晶1
在搅拌下,在6.1L甲醇和6.1L水的混合物中加入步骤3所得到的产品。该悬浮液加热至40-50℃至溶解。反应混合物冷却至约20℃。在约30-25℃,混合物用10g阿那曲唑粗品作为晶种。混合物冷却至15-25℃。
6L水缓慢加入其中并将混合物搅拌4-5小时。所得到的悬浮液过滤和用冷的3.5L甲醇和13L水的混合物洗涤。滤饼干燥。产率:大约4.5kg的阿那曲唑异阿那曲唑的含量<0.2%(HPLC)结晶2
将4L的甲醇和4L的水加入反应容器中。加入从结晶1得到的4.5kg的阿那曲唑。加入在0.5L甲醇和0.5L水的混合物中的0.14kg活性炭的悬浮液。该混合液加热至40-50℃直到阿那曲唑粗品溶解,并搅拌约30分钟。然后活性炭的悬浮液过滤并用热的(35-40℃)1.5L甲醇和1.5L水的混合溶液洗涤。反应混合物冷却至约20℃。在约30-25℃下,反应混合物中加入10g阿那曲唑作为晶种。反应混合物冷却至15-25℃。
12L水缓慢加入其中并将混合物搅拌4-5小时。所得到的悬浮液过滤并用冷的3L甲醇和12L水的混合物洗涤。之后干燥滤饼。产率:大约4.2kg的药学级的阿那曲唑所提到的每个专利和专利申请在这里都引作参考。从已描述的本发明中,可以显而易见地得知:本发明可以通过许多方式进行改变,并且所有这样的修饰都在如下权利要求所定义的本发明范围之内。
Claims (8)
1.一种提供纯化阿那曲唑的方法,包括如下步骤:(i)从含有阿那曲唑和/或溶解于其中的阿那曲唑离子的水基溶剂体系,其中所述的水基溶剂体系包括以水基溶剂体系的总体积计至少占20%的水,和至少一种可与水混溶的有机溶剂,其中所述的可与水混溶的有机溶剂选自二甲基甲酰胺,二甲基乙酰胺,C1-C4脂肪醇,和它们的混合物;和(ii)从水基溶剂体系中结晶阿那曲唑碱。
2.如权利要求1的方法,其中所述的溶剂体系由水和甲醇组成。
3.如权利要求2的方法,其中溶液中甲醇的浓度为20-80vol%。
4.如权利要求3的方法,其中所含甲醇的浓度为40-60vol%。
5.如权利要求1-4任一项所述的方法,其中所述的水基溶剂体系还含有溶解于其中的酸,且以水的量计,酸的量低于5%。
6.如权利要求5的方法,其中所述的酸是盐酸。
7.如权利要求5的方法,其中酸的量低于1.5当量的阿那曲唑。
8.如权利要求6的方法,其中酸的量低于1.5当量的阿那曲唑。
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