MX2007012394A - Procesos para la preparacion de farmacos anticancer. - Google Patents

Abstract

Se proporciona un proceso para preparar Anastrazol. En el proceso, se realizan los pasos de: a. combinar 3,5-bis(2-cianoisopropil)tolueno, un solvente seleccionado del grupo formado por acetonitrilo, diclorometano y clorobenceno, un reactivo de bromacion seleccionado del grupo formado N-bromosuccinimida y 1,3-dibromo-3,5-dimetilhidrantoina, y 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo); b. calentar; c. combinar con 1,2,4-triazol, un solvente seleccionado del grupo formado por N-metilpirrolidina, dimetilformamida, mezclas de NMP y DMF, sulfoxido de dimetilo, mezclas de DMSO y tolueno, acetona, ACN, y tetrahidrofurano, una base seleccionada del grupo formado por NaOH, KOH, K2CO3, y Na2CO3 y 1,3-bencendiacetonitrilo-5-(bromometil) -a,a,a',a'-tetrametilo, a una temperatura inferior a -20 degree C.

Description

PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE FÁRMACOS ANTICANCER Campo de la invención La presente invención se refiere a un proceso para la preparación y purificación de fármacos anticáncer. En particular, la invención se refiere a un proceso para la preparación y purificación de Anastrozol.

Antecedentes de la invención 1 , 3-bencenodiacetonitrilo-a, a, a' , atí -tetrametil-5- ( 1H-1 , 2 , 4-triazol-1-ilmetil) -2,2'- [5- ( 1H-1 , 2 , 4-triazol-1-ilmetil) -1 , 3-fenileno] bis (2-metilpropiononitrilo) , Anastrazol, de la fórmula: VN Anastrazol actúa como un inhibidor de aromatasa, y se puede emplear, solo o combinado, para la terapia y la prevención del cáncer. Anastrazol está ampliamente aceptado como altamente eficaz, y tiene solamente pocos efectos colaterales indeseables .

La preparación y purificación de Anastrazol se reveló por primera vez en EP 296.749, que comprende a) la bromación del derivado de tolueno, 3 , 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno, en tetracloruro de carbono, que produce bromuro bencílico, y b) la condensación del bromuro bencílico resultante en dimetilformamida con 1,2,4-triazolilo de sodio de acuerdo con el siguiente esquema: Altas trazol El producto deseado luego se obtiene después de una separación cromatográfica .

Extracto de la invención En un aspecto, la presente invención proporciona un proceso para preparar Anastrazol de la siguiente fórmula: Anastrazol que combina 3, 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno de la fórmula I un solvente seleccionado del grupo formado por acetonitrilo (denominado ACN), diclorometano (denominado DCM) y clorobenceno, un reactivo de bromación seleccionado del grupo formado por N-bromosuccinimida (denominado NBS) y 1 , 3-dibromo-5 , 5-dimetilhidantoína y 2 , 2 ' -azobis (2 ' -metilpropionitrilo) ; calentar; combinar con 1 , 2 , 4-triazol , un solvente seleccionado del grupo formado por N-metilpirrolidina (denominada NMP) , dimeilformamida (denominada DMF) , mezclas de NMP y DMF, sulfóxido de dimetilo (denominado DMSO) , mezclas de DMSO y tolueno, acetona, ACN, y tetrahidrofurano (denominado THF) , una base seleccionada del grupo formado por NaOH, KOH, KC03 , y Na2C03 y 1,3-bencendiacetonitrilo-5- (bromometil ) -a, a,a' , oJ - tetrametilo de la fórmula II a una temperatura de -20eC.

En otro aspecto, la prsente invención proporciona un proceso para purificar Anastrazol que comprende extraer con una mezcla que comprende tolueno, hidrocarburo de C5-8 lineal, ramificado o cíclico y agua; agregar agua; extraer la fase acuosa usando tolueno; extraer la fase orgánica con una mezcla polar que contiene un solvente seleccionado de un grupo formado por NMP y alcohol de C?-3 mezclado con agua, y agregar un hidrocarburo de C5-8 lineal, ramificado o cíclico a la fase orgánica para precipitar Anastrazol.

En aún otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para preparar Anastrazol de la siguiente fórmula: Anastrazol que comprende combinar 3, 5-bis (2-canoisopropil) tolueno de la fórmula I, un solvente seleccionado del grupo formado por acetonitrilo (denominado ACN) , diclorometano (denonminado DCM) y clorobenceno, un reactivo de bromación seleccionado del grupo formado por N-bromosuccinimida (denominada NBS) y 1,3 -dibromo- 5, 5-dimetilhidantoína, y 2 , 2 ' -azobis (2-metilpropionitrilo) ; calentar; combinar con 1 , 2 , 4-triazol , un solvente seleccionado del grupo formado por: N-metilpirrolidina (denominada NMP), dimetilformamida (denominada DMF) , mezclas de NMP y DMF, sulfóxido de dimetilo (denominado DMSO) , mezclas de DMSO y tolueno, acetona, ACN, y tetrahidrofurano (denominado THF) , una base seleccionada del grupo formado por NaOH, KOH, K2C03 , y Na2C03 , y 1 , 3-bencendiacetonitrilo-5- (bromometil ) -a, a, a' , a' -tetrametilo de la fórmula II a una temperatura inferior a -20°C, y purificar mediante el proceso de purificación descrito anteriormente en la presente.

Descripción Detallada de la Invención La presente invención se relaciona con un proceso para preparar Anastrazol de la fórmula: Anastrazol con alto rendimiento y pureza, en donde la formulación de productos isométricos, tales como Isoanastrazol de la fórmula: 1 I . |? ',"1. - r "* ._ < u c\ Isoanastrazol se minimiza en las condiciones de la reacción, es decir la reacción es selectiva. Además, la presente invención también se relaciona con un proceso para purificar Anastrazol desde Isoanastrazol y desde otras impurezas mediante la extracción selectiva del Anastrazol utilizando solventes y/o mezclas de solventes elegidos cuidadosamente. Además, este proceso no requiere el aislamiento del Anastrazol en una forma de una sal, por lo tanto, se evitan los pasos de transformar Anastrazol en su sal y luego nuevamente en la base libre. Por lo tanto, el proceso de la presente invención se puede adaptar fácil y eficientemente a la escala industrial, comparado con los procesos del arte previo, en donde se usan solventes tóxicos, tales como tetra-cloruro de carbono, y cromatografía de columna. Dado que en general se requiere una forma altamente pura, generalmente superior al 99,5 por ciento, de cualquier fármaco para el tratamiento humano, un método que combina el control de la formación de isómeros y una purificación final fácil es particularmente ventajoso.

La presente invención proporciona un proceso para preparar Anastrazol de la siguiente fórmula: Anastrazol que comprende combinar 3, 5-bis (2-cianoisopropil ) tolueno de la fórmula I, I un solvente seleccionado del grupo formado por acetonitrilo (denominado ACN) , diclorometano (denominado DCM) y clorobenceno, un reactivo de bromación seleccionado del grupo formado por N-bromosuccinimida (denominada NBS) y 1 , 3-dibromo-5 , 5-dimetilhidantoína, y 2 , 2 ' -azobis (2-metilpropionitrilo) ; calentar; combinar con 1 , 2 , 4-triazol , un solvente seleccionado del grupo formado por N-metilpirrolidina (denominada NMP) , dimetilformamida (denominada DMF) , mezclas de NMP y DMF, sulfóxido de dimetilo (denoninado DMSO), mezclas de DMSO y tolueno, acetona, ACN, y tetrahidrofurano (denominado THF) , un base seleccinado del grupo formado por NaOH, KOH, K2C03, y Na2C03, y 1,3-benzendiacetonitrilo-5- (bromometil ) -a, a,a',a' - tetrametilo de la fórmula II a una temperatura de -20aC.

El proceso para preparar Anastrazol se puede ilustrar con el siguiente Esquema: en donde se puede usar cualquier derivado de 1,3-benzendiacetonitrilo-5- (bromometil ) -a, a, a J a' -tetrametilo de la fórmula II, que contiene un grupo saliente diferente de bromo. Preferentemente, el derivado puede contener un grupo saliente seleccionado del grupo formado por Cl, I, sulfonato de metilo, y toluenosulfonato . Más preferentemente, el 1,3- benzendiacetonitrilo-5- (bromometil) -a, a, a ' , a' -tetrametilo de la fórmula II se usa en la síntesis de Anastrazol.

Preferentemente, la bromación se lleva a cabo disolviendo 3, 5- (2-cianoisopropil) olueno de la fórmula I en un solvente seleccionado del grupo formado por ACN, DCM y clorobenceno, luego agregando un reactivo de bromación seleccionado de un grupo formado por NBS y 1 , 3-dibromo-3 , 5-dimetilhidantoína para obtener una suspensión. La suspensión luego se mantiene de 20aC a 90aC para obtener un solución, que luego se combina con 2 , 2 ' -azobis (2-metilpropionitrilo) , que proporciona una mezcla de la reacción. La mezcla de la reacción se calienta a una temperatura de 402C a 95 SC, durante 6 a 12 horas, que proporciona 1,3-bencendiacetonitrilo-5- (bromometil ) -a, a, a ', a' -tetrametilo de la fórmula II II El 3 , 5-bis (2-cianoisopropil ) tolueno de la fórmula I usado como material inicial para la reacción de bromación es comercial .

El reactivo de bromación preferido es NBS. El solvente preferido para la bromación es ACN. Preferentemente, la suspensión se mantiene a una temperatura de 65 SC a 82 eC, cuando se usa ACN, y a una temperatura de 20eC a 30SC, más preferentemente a una temperatura de 25aC a 30aC, cuando se usa DCM. Preferentemente, la suspensión se mantiene a una temperatura de 80 aC a 95 aC, cuando se usa clorobenceno como solvente. Preferentemente, la suspensión se mantiene durante 30 minutos a una hora, más preferentemente durante 30 a 40 minutos, para obtener una solución, antes de combinar con 2 , 2 ' -azobis (2-metilpropionitrilo) . Preferentemente, la mezcla de la reacción se calienta a una temperatura de 702C a 822C. Preferentemente, la mezcla de la reacción se calienta durante 6 a 10 horas.

El 1, 3-bencendiacetonitrilo-5- (bromometil) -a, a, a' , a' -tetrametilo de la fórmula II se puede recuperar dejando que la reacción se enfría a una temperatura de 25aC a 20aC y luego agregando una solución acuosa de metabisulfito de sodio y agitando. Luego, se agrega un solvente seleccionado de un grupo formado por tolueno, xileno y acetato de etilo, y se continúa agitando durante 30 a 60 minutos, luego se separan las fases y se concentra la fase orgánica.

El 1 , 3-bencendiacetonitrilo-5- (bromometil ) -a, a, a' , a' -tetrametilo de la fórmula II se puede purificar concentrando la fase orgánica, para obtener una suspensión, que se calienta a una temperatura de 50 aC a 55 SC, para obtener una solución. Posteriormente, se agrega un solvente seleccionado del grupo formado por heptano, hexano, metilhexano, ciciohexano e isooctano, durante un período de 30 minutos a 45 minutos y luego se realiza un enfriamiento a una temperatura de 25 aC a 10 aC y el producto se recoge, preferentemente mediante filtración y secado.

Preferentemente, la condensación se puede realizar disolviendo 1 , 2 , 4-triazol en un primer solvente seleccionado del grupo formado NMP, DMF, mezclas de NMP y DMF, DMSO, mezclas de DMSO y tolueno, acetona, ACN y THF, a una temperatura de 20aC a 65aC, luego se agrega en porciones una base seleccionada del grupo formado por NaOH, KOH, K2C03 y Na2C03 , mientras se mantiene la temperatura por debajo de 652C, proporcionando así una solución.

La solución luego se mantiene durante 6 a 18 horas y luego se enfría a una temperatura inferior a -20aC. Una solución de 1,3-bencendiacetonitrilo-5- (bromometil ) -a, a, a' , a' -tetrametilo de la Fórmula II o de cualquiera de los demás derivados del compuesto de la fórmula II que contiene un grupo saliente diferente de bromo en un segundo solvente, enumerado anteriormente, se agrega luego lentamente, mientras se mantiene la temperatura por debajo de -20aC. Al final del agregado, la reacción se mantiene a la misma temperatura durante 10 a 20 horas, y luego se enfría.

Preferentemente, se disuelve 1 , 2 , 4-triazol en el primer solvente a una temperatura de 20eC a 35SC, más preferentemente, a una temperatura de 20aC a 252C. Preferentemente, el primer solvente es NMP. Preferentemente, la base es NaOH. Optativamente, se puede agregar una sal, tal como NaS04 después de que se agrega la base. Preferentemente, la base se agrega durante un período de una hora a una hora y media. Mientras se agrega la base, la temperatura se mantiene preferentemente de 302C a 602C, más preferentemente, de 302C a 352C, y proporciona una solución. La solución preferentemente se mantiene durante 16 a 20 horas. La solución preferentemente se enfría a a una temperatura de -202C a -302C, más preferentemente a una temperatura de -202C a -252C, antes de agregar 1 , 3-bencendiacetonitrilo-5- (bromometil ) -a, a, a' , a' -tetrametilo de la fórmula II, o de cualquiera de los demás derivados del compuesto de la fórmula II que contienen un grupo saliente diferente de bromo. Esta temperatura también se mantiene durante el agregado de la solución al compuesto de la fórmula II. El 1 , 3-bencendiacetonitrilo-5- (bromometil ) -a, a, a' , a' -tetrametilo de la fórmula II usado en 1 reacción de condensación puede obtenerse en crudo de la reacción de bromación sin nueva purificación. Además, en las condiciones de la reacción las impurezas contenidas en el 1 , 3-bencendiacetonitrilo-5-(bromometil ) -a, a, a' , a' -tetrametilo crudo de la fórmula II no reaccionan. Preferentemente, el segundo solvente puede ser el mismo que el primer solvente. Preferentemente, la solución de 1, 3-bencendiacetonitrilo-5- (bromometil) -a, a, a' , a' -tetrametilo de la fórmula II o de cualquiera de los demás derivados del compuesto de la fórmula II que contienen un grupo saliente diferente de bromo en un segundo solvente se agrega durante un período de 4 a 10 horas, más preferentemente, durante un período de 5 a 7 horas. Después del agregado, la reacción se mantiene, preferentemente, durante 16 a 20 horas. El mantenimiento de la reacción se realiza, preferentemente, a una temperatura inferior a -202, más preferentemente a una temperatura de -202C a -30aC, y aún más preferentemente a una temperatura de -20aC a -25 aC. El progreso de la reacción, después de agregar la solución del 1 , 3-bencendiacetonitrilo-5- (bromometil ) -a, a, a' , a' -tetrametilo de la fórmula II o de cualquiera de los demás derivados del compuesto de la fórmula II que contienen un grupo saliente diferente de bromo, se puede monitorear mediante HPLC. Preferentemente, el enfriamiento se puede realizar usando un ácido orgánico en una cantidad diferente para obtener un pH de 6,5 a 7. Preferentemente, el ácido orgánico es ácido acético.

Preferentemente, el Anastrazol se puede purificar extrayendo la mezcla de la reacción enfriada con una mezcla que comprende tolueno, hidrocarburo de C5-8 lineal, ramificado o cíclico y agua; agregando agua; extrayendo la fase acuosa usando tolueno; extrayendo la fase orgánica con una mezcla polar que contiene un solvente seleccionado del grupo formado por NMP y alcohol de C?_3 mezclado con agua, y agregando un hidrocarburo de C5_8 lineal, ramificado o cíclico a la fase orgánica para precipitar Anastrazol .

Las extracciones son selectivas debido a la diferencia en la solubilidad de las impurezas no polares, versus Anastrazol y versue el Isoanastrazol más polar. Preferentemente, el agregado de tolueno, hidrocarburo de C5-s lineal, ramificado o cíclico y agua a la reacción enfriada proporciona una mezcla bifásica que permite que las impurezas no polares se separen de Anastrazol disolviéndolas en la fase orgánica, mientras el Anaetrazol se disuelve en la fase acuosa. Las capas luego se separan, y luego el Anastrazol se coloca nuevamente en la fase orgánica agregando agua y extrayendo la fase acuosa usando tolueno. Las fases se separan nuevamente y la fase orgánica se extrae con una mezcla polar que contiene un solvente seleccionado del grupo formado por NMP y un alcohol de C?_3 mezclado con agua, asegurando, por lo tanto, que el Isoanastrazol se extrae en la fase acuosa, mientras el Anastrazol se mantiene en la fase orgánica.

Optativamente, el Anastrazol puede purificarse en un proceso que comprende extraer la mezcla de la reacción enfriada con una mezcla de tolueno, hidrocarburo de C5-8 lineal, ramificado o cíclico y agua; extrayendo la fase acuosa usando una mezcla de tolueno e hidrocarburo de C5_8 lineal, ramificado o cíclico; agregando agua; extrayendo la fase acuosa usando tolueno; lavando la fase orgánica con una solución acuosa de un ácido; agregando un hidrocarburo de C5-8 lineal, ramificado o cíclico a la fase orgánica para precipitar Anastrazol.

Preferentemente, antes de la extracción de la fase acuosa usando tolueno, se puede hascer una extracción de la fase acuosa usando una mezcla de tolueno, un hidrocarburo de C5-8 lineal, ramificado o cíclico y agua, optativamente, se puede usar una eolución acuosa de NaCl en lugar de agua, preferentemente, en el proceso en el cual se aplica un ácido, la fase acuosa ee extrae agregando tolueno y una solución acuosa de NaCl, proporcionando entonces una fase orgánica, que se puede lavar con una solución acuosa de NaCl, antes de lavar con un ácido. El agregado de una solución acuosa de un ácido asegura que el Isoanastrazol se remueva completamente transformándolo, selectivamente, en su sal, extrayéndolo por lo tanto en la fase acuosa, mientras el Anastrazol permanece en la fase orgánica. Preferentemente, el ácido puede ser un ácido orgánico o un ácido inorgánico. Un ácido orgánico preferido es el ácido tartárico o cítrico. Un ácido inorgánico preferido es el ácido o HCl sulfúrico.

Preferentemente, antes de agregar el hidrocarburo de C5-8 lineal, ramificado o cíclico para precipitar el Anastrazol, la fase orgánica se concentra, preferentemente, bajo presión reducida. Preferentemente, el hidrocarburo de Cs-8 lineal, ramificado o cíclico se agrega gota a gota a la fase orgánica concentrada. Más preferentemente, el agregado se realiza durante un período de 1 a 1,5 horas, y proporciona una suspensión. La suspensión luego se enfría a una temperatura de 10 aC a 02C, preferentemente de 52C a 02C, y el precipitado se recoge, preferentemente, mediante filtración y se seca.

Preferentemente, el hidrocarburo de C5-8 lineal, ramificado o cíclico puede ser hexano, heptano o ciciohexano, más preferentemente, heptano. Preferentemente, el alcohol de C?-3 es metanol. Preferentemente, la mezcla polar contiene metanol y agua.

El anastrazol se puede purificar adicionalmente mediante la cristalización de un solvente y un antisolvente; en donde el solvente se selecciona del grupo formado por acetona, etanol, 2-propanol, metanol, DCM, n-butanol, ACN, acetato de etilo, y tolueno y el antisolvente se eelecciona del grupo formado por heptano, éter diieopropílico (denominado DIPE), agua y ciciohexano. La mezclae preferidae son aquellas de acetona y heptano, etanol y heptano, etanol y DIPE, etanol y agua, metanol y agua, DCM y DIPE, 2 -propanol y heptano, n-butanol y heptano, 2-propanol y DIPE, 2 -propanol y agua, n-butanol y DIPE, ACN y agua, 2-propanol y heptano, y tolueno y heptano. Las mezclas más preferidas son aquellas de 2 -propanol y heptano, tolueno y heptano y metanol y agua.

Preferentemente, la cristalización se realiza disolviendo Anaastrazol en el solvente, agregando luego gota a gota el antisolvente, enfriando a una temperatura de 10aC a 02C. El anastrazol purificado mediante cristalización puede ser Anastrazol crudo. El anastrazol crudo puede contener por lo menoe una de lae impurezae : Isoanastrazol, 3, 5-bis (2-cianoisopropil ) tolueno, 1 , l-dibromometil-3 , 5-bis (2-cianoieopropil ) benceno y otras impurezas. Preferentemente, la disolución se realiza calentando Anastrazol y el solvente a una temperatura de 202C a 552C. Cuando el solvente es metanol, la gama de temperaturae ee de 202C a 302C, máe preferentemente de 20aC a 25SC, y cuando el eolvente ee 2-propanol o tolueno, la gama preferida es de 402C a 50 aC. Preferentemente, el antisolvente se agrega lentamente, más preferentemente, durante un período de 15 minutos a 2 horas. Cuando el solvente ee 2-propanol o tolueno, y el antisolvente es heptano, el agregado se realiza, preferentemente, durante un período de 0,5 a 2 horas, y aún más preferentemente, durante un período de una hora a 12 horas . Cuando el solvente es metanol y el antisolvente es agua el agregado se realiza, preferentemente, durante un período de 1 a 2 horas, y aún más preferentemente durante un período de 75 a 100 minutos. Preferentemente, el antisolvente se agrega bajo agitación. Al final del agregado se puede obtener una suspensión. Preferentemente, la suspensión se enfría a una temperatura de 52C a 02C, más preferentemente, a una temperatura de 22C a 02C. El enfriamiento se puede realizar durante un período de 1 hora a 2 horas, preferentemente durante un período de 75 a 100 minutos. Preferentemente, después de que alcanza la temperatura de 102C a 02C, la suspensión se mantiene durante 1 hora a 2 horas, más preferentemente durante 1,5 a 2 horae, y aún máe preferentemente, durante 90 a 100 minutos. El Anastrazol preferido se puede recuperar filtrando el precipitado y secando, preferentemente bajo presión reducida, a una temperatura de 552C. El anastrazol obtenido mediante el proceso de purificación descrito puede tener una pureza de por lo menos el 99,5% de área mediante HPLC, más preferentemente de por lo menos el 99,6% y aún más preferentemente de por lo menos el 99,7% de área mediante HPLC. El Anaetrazol obtenido mediante el proceeo de purificación descrito puede contener por lo menos de las siguientes impurezas: no más del 0,16% de área mediante HPLC de Isoanastrazol , no más del 0,14% de área mediante HPLC de 3, 5-bis (2-cianoisopropil ) tolueno, y no más del 0,18% de área mediante HPLC de otras impurezae .

La preeente invención proporciona, ademáe, un proceeo para purificar Anaetrazol extrayendo con una mezcla que comprende tolueno, un hidrocarburo de C5_8 lineal, ramificado o cíclico y agua, extrayendo la faee acuoea usando una mezcla de tolueno y agua, extrayendo la fase orgánica con una mezcla polar que contiene un solvente seleccionado del grupo formado por NMP y alcohol de C?_3 mezclado con agua y agregando un hidrocarburo de Cs-g lineal, ramificado o cíclico a la fase orgánica para precipitar Anaetrazol.

La presente invención también proporciona un proceso para preparar Anastrazol de la siguiente fórmula: Anaetrazol que comprende combinar 3 , 5-bie (2-cianoieopropil ) tolueno de la fórmula I, un eolvente seleccionado del grupo formado por acetonitrilo (denominado ACN) , diclorometano (denominado DCM) y clorobenceno, un reactivo de bromación seleccionado del grupo formado por N-bromosuccinimida (denominado NBS) y 1,3-dibromo-5 , 5-dimetilhidantoína, y 2 , 2 ' -azobis (2-metilpropionitrilo) ; calentar; combinar con 1 , 2 , 4-triazol , un solvente seleccionado del grupo formado por: N-metilpirrolidona (denominada NMP), dimetilformamida (denominada DMF) , mezclas de NMP y DMF, sulfóxido de dimetilo (denominado DMSO) , mezclas de DMSO y tolueno, acetona, ACN, y tetrahidrofurano (denominado THF), una base seleccionada del grupo formado por NaOH, KOH, K2C0, y Na2C03 y 1 , 3-bencendiacetonitrilo-5- (bromometil ) -a, a, a' , a' -tetrametilo de la fórmula II a una temperatura inferior a -202C y purifica mediante el proceso de purificación descrito anteriormente en la presente .

El monitoreo del proceso de la reacción así como la determinación de la pureza de Anastrazol ee realiza de acuerdo con el método de HPLC que comprende loe eiguientee pasos: combinar una muestra de Anastrazol o de la mezcla de la reacción con acetonitrilo, para obtener una solución. La solución obtenida luego ee inyecta en una columna Hypereil BDS C18 (o eimilar) de 100X4,6 mm, luego ee eluye la muestra desde la columna a los 35 minutos usando una mezcla de agua (denominada eluyente A) y acetonitrilo (denominado eluyente B) como un eluyente, y midiendo el contenido de Anastrazol en la muestra relevante con un detector de radiación ultravioleta (preferentemente a una longitud de onda de 210 nm) .

El eluyente usado puede ser una mezcla del eluyente A y el eluyente B, en donde la relación de ellos varía con el tiempo, es decir un eluyente de gradiente. A 0 minutos, el eluyente contiene un 80% del eluyente A y un 20% del eluyente B. A los 30 minutos, el eluyente contiene un 40% del eluyente A y un 60% del eluyente B. A los 35 minutos, el eluyente contiene un 20% del eluyente A y un 80% del eluyente B y a los 36 minutos, el eluyente contiene un 80% del eluyente A y un 20% del eluyente B.

Habiendo descrito la invención con referencia a ciertae realizacionee preferidas, otras realizaciones se harán evidentee para un experto en el arte a partir del análisis de la memoria descriptiva. La invención también se define con la referencia a los eiguientee ejemploe que deecriben detalladamente la compoeición y loe métodoe de uso de la invención. Será evidente para los expertos en el arte que se pueden realizar muchas modificaciones, tanto de los materiales como de los métodos, sin apartarse del alcance de la invención. El termograma de DSC y el espectro de XRD del compuesto final también se proporcionan para la caracterización completa del material final.

EJEMPLOS Método de HPLC para monitorear la reacción y la pureza del material final.

La composición de la fase móvil y la velocidad de flujo se pueden variar para lograr la adecuación del sietema requerida.

Ejemplo 1: Sxntesis de l-bromometil-3, 5-bis (2- cianoisopropil ) tolueno en ACM Cincuenta gramos de 3, 5-bis (2-cianoisopropil ) tolueno ee disolvieron en 150 ml acetonitrilo, y se agregaron 41,1 g de N- bromosuccinimida. La suspensión reeultante ee calentó a 50 aC durante 30 minutos, haeta que se disolvió completamente. Luego, se agregaron 0,5 g de 2 , 2 ' -azobie (2-metilpropionitrilo) y la reacción ee calentó a 70aC durante 8 horae. La eolución luego se dejó enfriar a 202C y ee agregaron 350 ml de un 5 por ciento en peeo de una solución de metabisulfito de sodio en agua en 30 minutoe bajo agitación vigoroea. Luego ee agregó tolueno en una cantidad de 350 ml y el sistema bifásico se agitó durante 30 minutoe. La capa orgánica se separó y ee lavó con 200 ml de agua que contenían un 5 por ciento en peeo de carbonato de eodio antes de remover el solvente orgánico bajo presión reducida, hasta que se alcanzó un volumen total de 120 ml .

La suspensión así obtenida luego se calentó a 502C y ee agregaron lentamente 350 ml de heptano durante un período de 30 minutos, elevando la temperatura a 702C. La suepeneión luego ee dejó enfriar a 202C y ee filtró sobre un embudo de vidrio sinterizado. El secado bajo preeión reducida dio 54 g de l-bromometil-3 , 5-bie (2-cianoieopropil ) tolueno crudo, con un 85 por ciento de pureza, baeado en el porcentaje de área de HPLC.

Datoe de ÍH NMR para l-bromo-3 , 5-bie (2-cianoisopropil) tolueno : d (ppm): 7,48-7,44 (m, 3H; anillo de fenilo H) , 4,50 (s, 2H, CH2Br) ; 1,75 (s, 2H, CH2Br); 1,75 (s, 6H, isopropil CH3 ) .

Ejemplo 2 Síntesis de l-bromometil-3, 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno en DCM En primer lugar, 1,13 g de 3, 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno se disolvió en 7,5 ml de diclorometano, y se agregaron 0,94 g de N- bromosuccinimida. La suspensión resultante se agitó a 209C durante 30 minutos, hasta que se logró la disolución completa. Luego, se agregaron 16 mg de 2 , 2 ' -azobie (2-metilpropionitrilo) , y la reacción se calentó a 402C durante 8 horas. La solución luego se dejó enfriar a 20 eC y se vartió en 10 ml de 5 por ciento en peso de eolución de metabisulfito de sodio en agua con agitación vigorosa. Luego se agregó tolueno en una cantidad de 7,5 ml y el sistema bifásico se agitó durante 30 minutos. La capa orgánica se separó, y el solvente orgánico se removió hasta se obtuvo un volumen final de 2 ml . Se agregaron lentamente 10 ml de heptano durante un período de 30 minutos, elevando la temperatura a 702C. La suepeneión luego se dejó enfriar a 202C y se filtró sobre un embudo de vidrio sinterizado. El secado bajo presión reducida dio 1,5 g de 1 , l-bencenodiacetonitrilo-5- (bromometil ) -a, a, a J a' -tetrametilo con un 80 por ciento de pureza, basado en el porcentaje de área de HPLC.

Ejemplo 3_% Síntesis de 1-bromometil-3 , 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno en ACM En primer lugar, 0,3 g de 3, 5-bis (2-cianoisopropil ) tolueno se disolvió en 7 ml de acetonitrilo y se agregó 0,1 g de 1,3-dibromo-3 , 5-dimetilhidrantoína . La suspensión se agitó luego a 202C durante 30 minutos, hasta que ee logró la dieolución completa. Luego, ee agregaron 4 mg de 2 , 2 ' -azobis (2-metilpropionitrilo) y la reacción se calentó a 702C durante 8 horas. La solución luego se dejó enfriar a 202C y ser vertió en 7 ml de un 5 por ciento en peso de solución de metabisulfito de sodio en agua con agitación vigorosa. Luego se agregó tolueno (7,5 ml ) y el sistema bifásico se agitó durante 30 minutos. La capa orgánica se separó y el solvente orgánico se removió hasta que se obtuvo el volumen final de 1 ml . Luego, la solución se calentó 502C y se agregaron lentamente 10 ml de heptano durante un período de 30 minutos, elevando la temperatura a 702C. La suspensión luego se dejó enfriar a 20 C, y se filtró sobre un embudo de vidrio sinterizado. El secado bajo presión reducida dio 0,3 g de 1 , 3-bencenodiacetonitrilo-5- (bromometil) -a, a, a J a' -tetrametilo con un 86 por ciento de pureza, basado en el porcentaje de área mediante HPLC.

Ejemplo 4 Síntesis de l-bromometil-3, 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno en clorobenceno 10 g de 3 , 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno se disolvieron en 48 ml de clorobenceno y se agregaron 8,26 g de N-bromosuccinimida. La suspensión luego se agitó a 902C durante 30 minutoe. Luego, se agregaron 4 mg de 2 , 2 ' -azobis (2-metilpropionitrilo) y se obtuvo una disolución completa, y la reacción se calentó a 952C durante 8 horas. La solución luego se dejó enfriar a 20aC, y ee vertió en 50 ml de 5 por ciento en peso de solución de metabisulfito de sodio en agua con agitación vigorosa. Luego se agregó tolueno (20 ml ) y el sistema bifásico se agitó durante 30 minutos. La capa orgánica se separó y el solvente orgánico se removió. Se agregó tolueno (22 ml ) y la suepeneión se calentó a 502C y se agregaron lentamente 10 ml de heptano durante un período de 30 minutoe, elevando la temperatura a 702C. La euepeneión luego se dejó enfriar a 202C y se filtró sobre un embudo de vidrio sinterizado. El secado bajo presión reducida dio 4 g de 1,3-bencendiacetonitrilo-5- (bromometil ) -a, a, a' , a-tetrametilo con un 86 por ciento de pureza, basado en el porcentaje de área de HPLC.

Ejemplo 5; Síntesis de Anastrazol En primer lugar, 144,7 g de 1 , 2 , 4-triazol se disolvieron en 1800 ml de NMP a 20 C y se agregaron 84 g de NaOH en una porción durante 1 hora, mientras se mantenía la temperatura por debajo de 352C. La eolución ee agitó durante 18 horae a 202C y luego ee enfrió a -222C. Se agregó una eolución de 355 g de 1,3- bencenodiacetonitrilo-3- (bromometil ) -a, a, a' , a' -tetrametilo (que tiene una pureza del 85,6%, que contiene 3, 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno 5,5% de 1 , l-dibromo-3 , 5-bis (2-cianoisopropil ) tolueno 7,83% y otras impurezas 3,5%) en 800 ml de NMP durante 6 horas, mientras se mantenía la temperatura por debajo de -202C.

Al terminar el agregado, la suspensión se agitó durante 18 hora a -20 aC durante lo cual la reacción se monitoreó a través de HPLC. Cuando la cantidad del material inicial fue menos del 0,5 por ciento, se agregó ácido acético en una cantidad suficiente para proporcionar un pH de 6 , 5 a 7. (Un análisis de HPLC de la mezcla de la reacción cruda mostró: material inicial residual 0,44%, Anastrazol 78,7%, Isoanastrazol 5,5%, 3,5-bis(2-cianoisopropil ) tolueno 11,6%, 1 , l-dibromometil-3 , 5-bis (2-cianoisopropil) benceno 3,5% y 0,3% otras impurezae). La humedad se dejó calentar lentamente a 202C, luego se agregaron 1 1 de tolueno, 2 1 de de heptano, y 1700 ml de agua. El sistema bifásico ee agitó vigoroeamente durante 30 minutoe y la capa orgánica luego se separó. Se agregaron agua en una cantidad de 1100 ml , 760 ml de tolueno y 1500 ml de heptano a la fase acuosa, y el sistema se agitó durante 30 minutos antee de que la fase orgánica se separara. Luego se agregaron 2,5 1 de tolueno y 10 1 de agua a la parte acuosa, y el sistema bifásico se agitó durante 1 hora. La capa orgánica se separó y se lavó tres veces con una mezcla de 300 ml de MeOH y 2100 ml de agua. La fase orgánica final se concentró bajo presión reducida a un volumen final de 1500 ml a 40 eC y se agregaron 1500 ml de heptano gota a gota durante un período de 1 hora. La suspensión se disolvió en 1000 ml de 2-propanol a 502C y se agregaron lentamente 400 ml de heptano bajo agitación.

La solución se enfrió a 02C, se agitó durante 1 hora y se filtró. El sólido se secó a 552C bajo presión reducida hasta que se logró un peso constante, y produjo 204 g del producto con una pureza de la siguiente manera: Anastrazol 99,75%, Isoanaetrazol 0,05%, 3,5-bis (2-cianoisopropil ) tolueno 0,06%, otras impurezas 0,13% de área mediante HPLC y con un punto de fusión de 85 eC, medido mediante HPLC. Datos de ÍH NMR para Anastrazol (CDC13, 297K) : d (ppm): 8,15 (s, ÍH, triazol C3 H) ; 7,91 (s, ÍH, triazol Ci H) ; 7,47 (e, ÍH, fenil C4 H) ; 7,27 (d, 2H, fenil C2-5 H) ; 5,34 (s, 2H, CH3 bencílico); 1,64 (e, 12 H, CH3 ) .

Ejemplo 6; Síntesis de Anastarazol En primer lugar, 3,8 g de 1 , 2 , 4-triazol se disolvieron en 8 ml de NMP a 202C. Luego se agregaron 2,2 g de NaOH y 22 ml de NMP en porciones durante 1 hora, manteniendo la temperatura por debajo de 352C. La solución se agitó durante 2 horas a 20aC, y luego ee agregaron 7,8 g de Na2S04. Deepuée de la filtración del sólido, la solución resultante se transfirió a un embudo de goteo, y se agregó durante 75 minutos a una solución de 14 g de 1,3-bencenodiacetonitrilo-5- (bromometil) -a, a, a' , a' -tetrametilo (que tiene una pureza del 81,8%, que contiene: 3, 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno 4,0%, 1 , l-dibromo-3 , 5-bis (2-cianoieopropil ) tolueno (10,7% y otras impurezas 3,5%) en 20 ml de NMP; se enfrió a -302C. Al terminar el agregado, la suspensión se agitó a -302C durante 18 horas, y se monitoreó a través de HPLC. Cuando la concentración del material inicial es inferior al 0,5 por ciento, se agregó una cantidad de ácido acético suficiente para dar un pH de 6,5 a 7,0 (un análisie de HPLC de la mezcla de la reacción cruda moetró: material inicial reeidual 0,4%, Anastrazol 68,9%, Isoanastrazol 5,5%, 3, 5-bis (2-cianoieopropil) tolueno 7,5%, 1 , l-dibromometil-3 , 5-bie (2-cianoieopropil ) benceno, y 15,4% y otras impurezas 2,3%). La mezcla luego se dejó calentar lentamente a 202C, se filtró y se agregaron 37 ml de tolueno, 75 ml de heptano y 37 ml de agua. El sistema bifásico se agitó vigorosamente durante 30 minutos, y la capa orgánica luego se separó. Se agregaron agua, tolueno y heptano en cantidades de 25 ml, 25 ml y 50 ml, respectivamente, a la fase acuoea, y el sistema se agitó durante 30 minutos antes de que se separara la fase orgánica. Luego, se agregaron 10 ml de tolueno y 20 ml de heptano a la fase acuosa, y el eietema se agitó durante 30 minutos antes de que se separara la fase orgánica. Se agregaron tolueno y agua, 99 ml y 400 ml , respectivamente, a la fase acuosa y el sietema bifáeico resultante ee agitó durante 1 hora. La capa orgánica se separó y se lavó 3 veces con una mezcla de MeOH y agua (3 ml y 21 ml , respectivamente) . La fase orgánica final se concentró a 45 ml bajo presión reducida a 402C y se agregaron 45 ml de heptano gota a gota durante 1 hora. La suspensión resultante se enfrió a 02C, se agitó durante 1 hora y ee filtró. El eólido crudo se disolvió en tolueno (40 ml ) a 40aC y se agregó heptano (40 ml) lentamente bajo agitación. La suspeneión se enfrió a 0aC, se agitó durante 1 hora y se filtró. El sólido se secó a 552C bajo presión reducida hasta que ee alcanzó un peeo constante y dio 5,8 g del producto con las purezae siguientes: Anastrazol 98,45%, Isoanastrazol 0,09%, 3, 5-bis (2-cianoisopropil ) tolueno 0,06%, l-bromo-3 , 5-bie (2-cianoisopropil) tolueno 0,11%, 1 , l-dibromo-3 , 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno 0,07%, otras impurezas 1,22% de área mediante HPLC .

Ejemplo 7; Síntesis de Anastrazol (elaboración alternativa) En primer lugar, 14,9 g de 1, 2 , 4-triazol se disolvieron en 40 ml de NMP a 202C y se agregaron 8,64 g de NaOH en 180 ml de NMP, mientras ee mantenía la temperatura por debajo de 35aC. La mezcla ee agitó durante 55 horae a 202C y luego ee enfrió a -26 aC. Luego ee agregó una eolución de 37 g de 1 , 3-bencenodiacetonitrilo-5-(bromometil ) -a, a, a J a' -tetrametilo en 73 ml de NMP durante 6 horas. Al terminar el agregado, la suspensión se agitó durante 20 horas a -26 aC y la reacción se monitoreó con HPLC. Cuando la concentración del material inicial fue inferior al 0,5 por ciento, se agregó una cantidad de ácido acético suficiente para dar un pH de 6,5 a 7. Luego se agregaron 140 ml de tolueno y 270 ml de heptano a la fase acuosa obtenida anteriormente y el sietema ee agitó durante 30 minutoe, la faee orgánica ee eeparó y se agregaron 100 ml de agua, 70 ml de tolueno y 135 ml de heptano a la fase acuosa obtenida anteriormente. El sietema luego se agitó durante 30 minutos y la fase orgánica se separó. Se agregó agua en una cantidad de 1750 ml a la fase acuosa y el producto se extrajo con tolueno 4 veces con un volumen total de tolueno de 350 ml . Las fases orgánicae ee combinaron y se lavaron con 130 ml de un 10 por ciento en peso de una eolución ácido tartárico 2 vecee. La fase orgánica final ee concentró a 154 ml bajo preeión reducida a 402C y se agregaron 155 ml de heptano gota a gota durante 1 hora. La suspeneión ee enfrió a 02C, ee agitó durante 1 hora, y ee filtró. El eólido crudo obtenido se puede cristalizar como ee deecribió en el ejemplo 5.

Ejemplo 8; Síntesis de Anastrazol En primer lugar, 14,9 g de 1 , 2 , 4-triazol ee disolvieron en 40 ml de NMP a 202C y se agregaron 8,64 g de NaOH en 180 ml de NMP, mientrae se mantenía la temperatura a menoe de 35 aC. La mezcla se agitó durante 55 horae a 20aC, y luego se enfrió a -262C. Una solución de 37 g de 1 , 3-bencenodiacetonitrilo-5- (bromometil ) -a,a,a',a' tetrametilo en 73 ml de NMP, se enfrió a -262C, se agregó durante un período de 6 horas. Al terminar el agregado, la suepensión se agitó durante 20 horas a -26aC y la reacción se monitoreó con HPLC.

Cuando el material inicial estaba a una concentración inferior al 0,5 por ciento, se agregó una cantidad de ácido acético para dar un pH de 6 , 5 a 7. La mezcla se dejó calentar lentamente a 30aC y se agregaron 135 ml de tolueno, 270 ml de heptano y 195 ml de agua. El eietema bifáeico ee agitó vigorosamente durante 30 minutos, y la capa orgánica ee separó. Luego, se agregaron 140 ml de tolueno y 275 ml de heptano a la fase acuosa obtenida anteriormente, el sistema ee agitó durante 30 minutoe y la fase orgánica se separó. Después de la separación, se agregaron 100 ml de agua, 70 ml de tolueno y 135 ml de heptano a la faee acuoea obtenida anteriormente, el sistema se agitó durante 30 minutos, y la fase orgánica se separó. Luego, se agregaron 1700 ml de agua a la fase acuosa, y el producto se extrajo con tolueno 4 veces. Las faeee orgánicae ee combinaron y ee lavaron doe vecee con 130 ml de una eolución de HCl que tenía un pH de 1,4. La faee orgánica se concentró a 154 ml bajo presión reducida a 402C y se agregaron 154 ml de heptano gota a gota durante un período de 1 hora. La suspensión se enfrió a 02C, ee agitó durante 1 hora, y ee filtró. El eólido crudo ee puede cristalizar como en el ejemplo 5.

Ejemplo 9; Cristalización de Anastrazol En primer lugar, 14,6 g de Anastrazol crudo, obtenido como en el ejemplo 5 desde tolueno/heptano, se disolvieron en 80 ml de metanol a 202C y se agregaron 5 ml de agua gota a gota. Luego la mezcla se agitó a 202C durante 20 minutos. Se agregaron 160 ml de agua gota a gota durante 90 minutos a 202C. La suepensión se enfrió a 0aC durante 90 minutos y se mantuvo a la misma temperatura durante 90 minutos. El eólido se filtró y se lavó con 120 ml de agua y luego el sólido se secó a 552C bajo vacío durante 16 horas, y dio 11,20 g del producto que tiene la siguiente pureza de HPLC: Anaetrazol 99,52%, Ieoanaetrazol 0,16%, 3, 5-bie (2-cianoisopropil) tolueno 0,14%, y otras impurezas 0,18%.

Ejemplo 10; Síntesis de Anastrazol En primer lugar, 17,1 g de 1 , 2 , 4-triazol ee dieolvió en 52 ml de NMP a 202C y se agregaron 9,72 g de NaOH en 104 ml de NMP, mientras se mantenía la temperatura a 60 aC. La mezcla se agitó durante 2 horas a 60 C, se enfrió y se agitó durante por lo menos 12 horas a 222C y luego se enfrió a -25aC. Se agregó una solución de 40 g de 1 , 3-bencenodiacetonitrilo-5- (bromometil ) -a,a,a',a' tetrametilo en 78 ml de NMP a -25aC durante un período de 5-6 horas. Al terminar el agregado, la suspensión se agitó durante 18 horas a -252C y la reacción se monitoreó con HPLC. Cuando el material inicial estaba a una concentración inferior al 0,5 por ciento, ee agregó una cantidad de ácido acético suficiente para dar un pH de 6 , 5 a 7. La mezcla se dejó calentar a 202C y se agregaron 120 ml de tolueno, 240 ml de heptano, y 168 ml de de agua. El sistema bifásico se agitó vigorosamente durante 30 minutos y la capa orgánica se separó. Luego, se agregaron 60 ml de tolueno, 120 ml de heptano y 72 ml de agua a la fase acuosa obtenida anteriormente, el sistema se agitó durante 30 minutos, y la fase orgánica se separó. Se agregaron 240 ml de agua y 80 g de cloruro de sodio a la fase acuoea y el producto se extrajo 3 veces con tolueno. Las faeee orgánicae ee combinaron y se lavaron dos veces con una solución de 89 g de cloruro de sodio en 352 ml de agua y luego reiteradamente con una solución acuosa de H2S04 que tiene un pH de 1 , 3. La fase orgánica final se lavó con un 1% de solución de NaHC03 en agua, ee concentró a 176 ml bajo presión reducida a 40 aC y se agregaron 176 ml de heptano gota a gota durante un período de 1 hora. La suepeneión ee agitó a 40 aC durante por lo menos 30 minutos, se enfrió a 0aC en por lo menos 1,5 horas, se agitó durante 1 hora, y se filtró. El sólido crudo se puede cristalizar como en el ejemplo 5.

Ejemplo 11; Cristalización de Anastrazol En primer lugar, 2,05 g de Anastrazol crudo, obtenido como en el ejemplo 6 desde tolueno/heptano, se disolvieron en 10,25 ml de tolueno a 502C y se agregaron 10,25 ml de heptano gota a gota en 0,5 hora. La mezcla se agitó a 502C durante 20 minutos, se enfrió a 222C en 2,5 horas y se mantuvo a la misma temperatura durante 16 horas. El sólido se filtró, se lavó dos veces con 20 ml de heptano y se secó a 552C bajo presión reducida durante 16 horas, y dio 1,88 g del producto que tenía la siguiente pureza de HPLC: Anastrazol 99,76%, Isoanastrazol 0,13% y oras impurezas 0,11%.

Claims (90)

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para preparar Anastrazol de la siguiente fórmula: Anastrazol que comprende los pasos de: a. combinar 3, 5-bis (2-cianoisopropil ) tolueno de la fórmula I un solvente seleccionado del grupo formado por acetonitrilo, diclorometano y clorobenceno, un reactivo de bromación seleccionado del grupo formado por N-bromosuccinimida y 1,3-bromo-3 , 5-dimetilhidantoína y 2 , 2 ' -azobis (2-metilpropionitrilo) ; b. calentar; c. combinar con 1 , 2 , 4-triaol , un solvente seleccionado del grupo formado por N-metilpirrolidina, dimetilformamida, mezclas de NMP y DMF, sulfóxido de dimetilo, mezclas de DMSO y tolueno, acetona, ACN y tetrahidrofurano, una base seleccionada de NaOH, KOH, K2C03 y Na2C03 y 1 , 3-bencenodiacetonitrilo-5- (bromometil) -a, a, a J a' tetrametilo de la fórmula II II a una temperatura inferior a -202C.

2. Un proceeo para purificar Anaetrazol que comprende loe paeoe de: a. extraer con una mezcla que comprende tolueno, hidrocarburo de C5-8 lineal, ramificado o cíclico y agua; b. agregar agua; c. extraer la fase acuosa usando tolueno; d. extraer la fase orgánica con una mezcla polar que contiene un eolvente eeleccionado del grupo formado por NMP y alcohol de C1-3 mezclado con agua y e. agregar hidrocarburo de C5-8 lineal, ramificado o cíclico a la fase orgánica para precipitar Anastrazol.

3. Un proceso para preparar Anastrazol de la siguiente fórmula: Anastrazol que comprende los pasos de: a. combinar 3 , 5-bis (2-cianoisopropil ) tolueno de la fórmula I un solvente seleccionado del grupo formado por acetonitrilo, diclorometano, y clorobenceno, un reactivo de bromación seleccionado del grupo formado por N-bromosuccinimida y 1,3-dibromo-3 , 5-dimetilhidantoína, y 2 , 2 ' -azobis (2-metilpropionitrilo) ; b. calentar; c. combinar con 1 , 2 , 4-triazol , un solvente seleccionado del grupo formado por N-metilpirrolidina, dimetilformamida (denominada DMF) , mezclas de NMP y DMF, sulfóxido de dimetilo, mezclas de DMSO y tolueno, acetona, ACN, y tetrahidrofurano, una base seleccionada del grupo formado por NaOH, KOH, K2C03 y Na2C03 y 1 , 3-bencendiacetonitrilo-5- (bromometil) -a, a, a' , a' -tetrametilo de la fórmula II • E, a una temperatura inferior a -202C; y d. purificar.

4. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3, en donde se puede usar cualquier derivado de 1,3-bencendiacetonitrilo-5- (bromometil ) -a, a, a' , a' -tetrametilo de la fórmula II, que contiene un grupo saliente diferente de bromo.

5. El proceeo de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el grupo ealiente se selecciona del grupo formado por Cl, I, sulfonato de metilo y toluenosulfonato .

6. El proceeo de acuerdo con cualquiera de las reivindicacionee 1 y 3, en donde la reacción se realiza de acuerdo con el eiguiente eequema:

7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el paso de bromación se realiza mediante loe eiguientes pasoe: a. disolver 3 , 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno de la fórmula I en un solvente seleccionado del grupo formado por ACN, DCM y clorobenceno; b. agregar un reactivo de bromación seleccionado del grupo formado por NBS y 1 , 3-dibromo-3 , 5-dimetilhidantoína para obtener una euepeneión; c. mantener la euepeneión a una temeperatura de 202C a 902C para obtener una eolución; d. combinar la eolución con 2 , 2 ' -azobie (2-metilpropionitrilo) , proporcionando una mezcla de la reacción; e. calentar la mezcla de la reacción a una temperatura de 409C a 952C, proporcionando 1 , 3-bencenodiacetonitrilo-5- (bromometil ) -a, a, a' , a' -tetrametilo de la fórmula II.

8. El proceeo de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el reactivo de bromación es NBS .

9. El proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el solvente es ACN.

10. El proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el solvente es ACN, y la suspensión, en el paso b, se mantiene a una temperatura de 652C a 822C.

11. El proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde le solvente ee clorobenceno.

12. El proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el solvente es DCM.

13. El proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la mezcla de la reacción ee calienta a una temperatura de 702C a 82aC, en el paeo e.

14. El proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la mezcla de la reacción se calienta durante 6 a 12 horas, en el paso e.

15. El proceso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la mezcla de la reacción se calienta durante 6 a 10 horas.

16. El proceeo de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la condeneación ee realiza mediante loe eiguientee paeoe : a. disolver 1 , 2 , 4-triazol en un primer solvente eeleccionado del grupo formado por NMP, DMF, mezclae de NMP y DMF, DMOSO, mezclae de DMSO y tolueno, acetona, ACN y THF, a una temperatura de 20 aC a 40 aC; b. agregar una baee seleccionada del grupo formado por NaOH, KOH, K2CO3 , en una forma por porciones, mientras se mantiene la temperatura por debajo de 402C, proporcionando una solución; c. mantener la solución durante 6 a 18 horas; d. enfriar la solución a una temperatura inferior a -202C; e. agregar, lentamente, una solución de 1 , 3-bencendiacetonitrilo-5- (bromometil ) -a, a, a J a' -tetrametilo de la fórmula II o de cualquiera de los demás derivados del compuesto de la fórmula II que contiene un grupo saliente diferente de bromo en un segundo solvente, enumerado en el paso a, mientras se mantiene la temperatura por debajo de -20 C; f. mantener la reacción durante 10 a 20 horas; y g. enfriar.

17. El proceso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde 1, 2 , 4-triazol ee dieuelve, en el paso a, en el primer solvente a una temperatura de 20aC a 352C.

18. El proceso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde la temperatura es de 202C a 25aC.

19. El proceeo de acuerdo con la reivindicación 16, en donde el primer eolvente ee NMP.

20. El proceso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde la base es NaOH.

21. El proceso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde la base se agrega, en el paso b, durante un período de una hora a una hora y media.

22. El proceso de acuerdo con la reivindicación 21, en donde durante el agregado de la base, la temperatura se mantiene de 302C a 602C.

23. El proceso de acuerdo con la reivindicación 22, en donde la temperatura es de 302C a 35 eC.

24. El proceso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde la solución se mantiene durante 16 a 20 horae.

25. El proceeo de acuerdo con la reivindicación 16, en donde la eolución ee enfría, en el paso d, a una temperatura de 20eC a -202C antes de realizar el paso e.

26. El proceso de acuerdo con la reivindicación 25, en donde la temperatura es de -20aC a -252C.

27. El proceso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde el 1 , 2-bencendiacetonitrilo-5- (bromometil ) -a, a, a' , a' -tetrametilo de la fórmula II ueado, ee el producto crudo obtenido de la reacción de bromación.

28. El proceso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde el segundo solvente ee el miemo que el primer eolvente.

29. El proceeo de acuerdo con la reivindicación 16, en donde el agregado realizado en el paeo e, se realiza durante un período de 4 a 10 horas.

30. El proceso de acuerdo con la reivindicación 29, en donde el agregado se realiza durante un período de 5 a 7 horas.

31. El proceeo de acuerdo con la reivindicación 16, en donde la reacción se mantiene, en el paso f, durante 16 a 20 horas.

32. El proceso de acuerdo con la reivindicación 21, en donde la reacción se mantiene, en el paso f, a una temperatura inferior a -202C.

33. El proceso de acuerdo con la reivindicación 32, en donde la temperatura es de -202C a -302C.

34. El proceeo de acuerdo con la reivindicación 33, en donde la temperatura es de -202C a -252C.

35. El proceso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde el progreso de la reacción se monitorea mediante HPLC.

36. El proceso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde el enfriamiento se realiza usando un ácido orgánico.

37. El proceso de acuerdo con la reivindicación 36, en donde el ácido orgánico se usa en una cantidad suficiente para obtener un pH de 6,5 a 7.

38. El proceso de acuerdo con la reivindicación 37, en donde el ácido orgánico es ácido acético.

39. El proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el Anastrazol se purifica mediante los siguientes pasoe : a. extraer la mezcla de la reacción enfriada con una mezcla que comprende tolueno, hidrocarburo de C5-8 lineal, ramificado o cíclico y agua; b. agregar agua; c. extraer la faee acuoea ueando tolueno; d. extraer la faee orgánica con una mezcla polar que contiene un solvente seleccionado del grupo formado por NMP y alcohol de C?_3 mezclado con agua; y e. agregar un hidrocarburo de C5_8 lineal, ramificado o cíclico a la fase orgánica para precipitar Anastrazol.

40. El proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el Anastrazol se purifica mediante el siguiente proceso: a. extraer la mezcla de la reacción enfriada con una mezcla de tolueno, hidrocarburo de C5_8 lineal, ramificado o cíclico y agua; b. extraer la faee acuoea usando una mezcla que comprende tolueno e hidrocarburo de C5-8 lineal, ramificado o cíclico; c . agregar agua ; d. extraer la fase acuosa usando tolueno, e. lavar la faee orgánica con una solución acuosa de un ácido; f. agregar un hidrocarburo de C5-8 lineal, ramificado o cíclico a la fase orgánica para precipitar Anastrazol .

41. El proceso de acuerdo con cualquiera de lae reivindicaciones 2, 39 y 40, en donde antes de la extracción de la fase acuosa usando tolueno, se realiza una extracción de la fase acuosa usando una mezcla que comprende tolueno, hidrocarburo de Cs-8 lineal, ramificado o cíclico y agua.

42. El proceeo de acuerdo con la reivindicación 40, en donde ee usa una solución acuosa de NaCl en lugar de agua en el paso c .

43. El proceso de acuerdo con la reivindicación 40, en donde la fase acuoea se extrae en el paso d, agregando tolueno y una solución acuosa de NaCl .

44. El proceso de acuerdo con la reivindicación 40, en donde la fase orgánica se lava con una solución acuoea de NaCl, antee de lavar con un ácido.

45. El proceeo de acuerdo con la reivindicación 40, en donde el ácido es un ácido orgánico o un ácido inorgánico.

46. El proceeo de acuerdo con la reivindicación 45, en donde el ácido orgánico ee ácido tartárico o ácido cítrico.

47. El proceeo de acuerdo con la reivindicación 45, en donde el ácido inorgánico ee ácido eulfúrico o HCl.

48. El proceeo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2, 39 y 40, en donde antes de agregar hidrocarburo de C5-8 lineal, ramificado o cíclico para precipitar Anastrazol, la fase orgánica se concentra.

49. El proceso de acuerdo con la reivindicación 48, en donde la fase orgánica se concentra bajo presión reducida.

50. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2, 39 y 40, en donde el hidrocarburo de C5-8 lineal, ramificado o cíclico se agrega gota a gota a la fase orgánica concentrada.

51. El proceso de acuerdo con la reivindicación 50, en donde el agregado se realiza durante un período de 1 a 1,5 horas, proporcionando una suspensión.

52. El proceso de acuerdo con la reivindicación 51, en donde la suepeneión se enfría a una temperatura de 10 a 02C, antes de recoger el precipitado.

53. El proceso de acuerdo con la reivindicación 52, en donde la suspensión ee enfría a una temperatura de 52C a 02C, antee de recoger el precipitado.

54. El proceso de acuerdo con la reivindicación 53 , en donde el precipitado se recoge y se seca.

55. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2, 39 y 40, en donde el hidrocarburo de C5-8 lineal, ramificado o cíclico es hexano, heptano o ciciohexano.

56. El proceso de acuerdo con la reivindicación 55, en donde el hidrocarburo de C5-8 lineal, ramificado o cíclico es heptano.

57. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 2 y 39, en donde el alcohol de C1-3 es metanol .

58. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 y 39, en donde la mezcla polar contiene metanol y agua.

59. El proceeo de acuerdo con cualquiera de lae reivindicacionee 2, 39 y 40, que también comprende la crietalización y Anastrazol.

60. El proceeo de acuerdo con la reivindicación 59, en donde la cristalización es deede una mezcla de un solvente y un antisolvente; en donde el solvente se selecciona del grupo formado por acetona, etanol, 2 -propanol, metanol, DCM, n-butanol, ACN, acetato de etilo y tolueno, y el antisolvente se selecciona del grupo formado por heptano, DIPE, agua y ciciohexano.

61. El proceeo de acuerdo con la reivindicación 60, en donde lae mezclae de un eolvente y un antieolvente ee eeleccionan del grupo formado por acetona y heptano, etanol y heptano, etanol y DIPE, etanol y agua, metanol y agua, DCM y DIPE, 2-propoanol y heptano, n-butanol y heptano, 2 -propanol y DIPE, 2-propanol y agua, n-butanol y DIPE, ACN, y agua, 2 -propanol y heptano, y tolueno y heptano .

62. El proceeo de acuerdo con la reivindicación 61, en donde las mezclas de un solvente y un antisolvente son aquellas de 2-propanol y heptano, tolueno y heptano y metanol y agua.

63. El proceso de acuerdo con la reivindicación 59, en donde la cristalización ee realiza mediante loe eiguientee pasos: a. disolver Anastrazol en el solvente; b. agregar, gota a gota, un antisolvente y c. enfriar a una temperatura de 102C a 02C.

64. El proceso de acuerdo con la reivindicación 63, en donde el Anaetrazol en el paso a ee Anastrazol crudo.

65. El proceso de acuerdo con la reivindicación 64, en donde el Anastrazol crudo contiene por lo menos una de las impurezas: Isoanastrazol, 3 , 5-bis (2-cianoisopropil ) tolueno, 1,1-dibromometil-3 , 5-bis (2-cianoisopropil ) benceno y otras impurezas.

66. El proceso de acuerdo con la reivindicación 63, en donde la disolución se realiza calentando Anastrazol y el solvente a una temperatura de 202C a 552C.

67. El proceeo de acuerdo con la reivindicación 63, en donde el solvente es metanol, 2-propanol o tolueno.

68. El proceso de acuerdo con la reivindicación 67, en donde el solvente es metanol .

69. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 67 y 68, en donde la gama de temperatura es de 202C a 302C.

70. El proceso de acuerdo con la reivindicación 69, en donde la temperatura es de 202C a 252C.

71. El proceso de acuerdo con la reivindicación 63, en donde el solvente ee 2 -propanol o tolueno.

72. El proceso de acuerdo con la reivindicación 63, en donde la gama de temperatura e de 402C a 502C.

73. El proceso de acuerdo con la reivindicación 63, en donde el antisolvente es heptano o agua.

74. El proceso de acuerdo con la reivindicación 63, en donde el antisolvente es heptano y el solvente es 2-propanol o tolueno.

75. El proceso de acuerdo con la reivindicación 63, en donde el antisolvente se agrega lentamente.

76. El proceso de acuerdo con la reivindicación 63, en donde el antisolvente se agrega durante un período de 15 minutos a 2 horas .

77. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 74, 75 y 76, en donde el agregado se realiza durante un período de 0,5 hora a 2 horas .

78. El proceso de acuerdo con la reivindicación 77, en donde el agregado ee realiza durante un período de una hora a 1,2 horas.

79. El proceso de acuerdo con la reivindicación 63, en donde el antisolvente ee agua y el eolvente ee metanol .

80. El proceeo de acuerdo con lae reivindicacionee 75, 76 y 77, en donde el agregado ee realiza durante un período de 1 hora a 2 horae .

81. El proceeo de acuerdo con la reivindicación 80, en donde el agregado ee realiza durante un período de 75 a 100 minutos.

82. El proceso de acuerdo con cualquiera de lae reivindicacionee 73 a 81, en donde el antisolvente se agrega bajo agitación.

83. El proceeo de acuerdo con la reivindicación 63, en donde ee obtiene una suspensión al terminar de agregar el antisolvente.

84. El proceso de acuerdo con la reivindicación 63, en donde la suepeneión se enfría a una temperatura de 5aC a 02C.

85. El proceso de acuerdo con la reivindicación 63, en donde la temperatura ee de 22C a 0aC.

86. El proceeo de acuerdo con la reivindicación 84, en donde le enfriamiento ee realiza durante un período de 1 a 2 horas.

87. El proceso de acuerdo con la reivindicación 84, en donde el enfriamiento se realiza durante un período de 75 a 100 minutos.

88. El proceso de acuerdo con la reivindicación 63, que también comprende mantener la suspeneión durante 1 hora a 2 horas .

89. El proceso de acuerdo con la reivindicación 88, en donde la suspensión se mantiene durante 1,5 a 2 horas.

90. El proceso de acuerdo con la reivindicación 88, en donde la suspensión se mantiene durante 90 a 100 minutos.