CN115231995A - 一种单氟二溴代丙酮衍生物及其制备与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及有机合成技术领域，尤其是涉及一种单氟二溴代丙酮衍生物及其制备与应用。本发明将第一化合物、卤化试剂、溴化锂和碱于有机溶剂中混匀，并发生溴化反应，溴化反应结束后通过萃取后分离纯化得到单氟二溴代丙酮衍生物；本发明制备的单氟二溴代丙酮衍生物作为全新的单氟合成砌块，具有制备单氟二溴代丙酮衍生物化合物方法简单、反应时间短、收率高、反应条件温和、实验易于操作、经济适用性强等优点。本发明制备的单氟二溴代丙酮衍生物可作为单氟合成砌块，在医药及农药领域具有较强的应用潜力，有较好的工业化生产前景。

Description

一种单氟二溴代丙酮衍生物及其制备与应用
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其是涉及一种单氟二溴代丙酮衍生物及其制备与应用。
背景技术
随着含氟有机化学合成方法学的不断发展，化学家有效地向有机化合物分子中引入氟原子或者含氟基团，开发多种与氟相关的反应，使得有机化合物或药物的物理、化学及生理性质比其母体分子得到显著的提升。因为直接用亲电/亲核或者自由基氟化试剂向有机分子中引入氟原子往往选择性较差，所以含氟砌块法一直是合成含氟化合物的一种重要且高效的方法。因此，寻找经济且反应性高的含氟砌块一直引起化学家的广泛关注，而且单氟砌块的研究较为稀缺，但在含氟药物的发展史上可以看出，目前临床治疗药物中单氟药物占领了一席之地。例如：降胆固醇药物，有“重磅炸弹”之称的阿托伐他汀，治疗慢性丙型肝炎药物索非不韦。所以，通过含氟砌块建立有效的合成方法学最为关键。2019年，吴范宏课题组探索了一种单氟溴代丙酮衍生物的合成方法。如下式所示：
Figure BDA0003693805380000011
而关于单氟二溴代丙酮衍生物的研究是空白。
发明内容
为了解决上述问题，本发明的目的是提供一种单氟二溴代丙酮衍生物及其制备与应用。本发明将第一化合物、卤化试剂、溴化锂和碱于有机溶剂中混匀，发生溴化反应后后处理(即萃取后分离纯化)得到单氟二溴代丙酮衍生物；本发明制备得到的单氟二溴代丙酮衍生物作为全新的单氟合成砌块在有机合成反应中引入单氟基团，具有制备单氟二溴代丙酮衍生物化合物方法简单、反应时间短、收率高、反应条件温和、实验易于操作、经济适用性强等优点；本发明制备的单氟二溴代丙酮衍生物可作为单氟合成砌块，在医药及农药领域具有较强的应用潜力，有较好的工业化生产前景。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
本发明的第一个目的是提供一种单氟二溴代丙酮衍生物，所述单氟二溴代丙酮衍生物的化学结构式如式(I)所示：
Figure BDA0003693805380000021
其中，R1选自苯基、稠环、取代苯基、烷基或杂环中的一种。
在本发明的一个实施方式中，取代芳基中的取代基选自苯基、氢、氟、溴、氯、C1-C4烷基、硝基、三氟甲氧基、甲氧基或三氟甲基中的一种或几种；
杂环选自噻吩、呋喃、吲哚、吡咯、噻吩同系物、呋喃同系物、吲哚同系物或吡咯同系物中的一种或几种。
在本发明的一个实施方式中，所述单氟二溴代丙酮衍生物选自2,2-二溴-2-氟-1-苯基乙烷-1-酮、2,2-二溴-2-氟-1-(对甲苯基)乙烷-1-酮、2,2-二溴-2-氟-1-(4-氟苯基)乙烷-1-酮、2,2-二溴-2-氟-1-(4-氯苯基)乙烷-1-酮、2,2-二溴-2-氟-1-(4-溴苯基)乙烷-1-酮、2,2-二溴-2-氟-1-(3-氯苯基)乙烷-1-酮、2,2-二溴-2-氟-1-(对甲氧基苯基)乙烷-1-酮、2,2-二溴-2-氟-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮、2,2-二溴-2-氟-1-奈基乙烷-1-酮、2,2-二溴-2-氟-1-([1,1’-联苯]基)乙烷-1-酮中的一种。
本发明的第二个目的是提供一种单氟二溴代丙酮衍生物的制备方法，包括以下步骤：
将第一化合物、卤化试剂、溴化锂和碱于有机溶剂中混匀，溴化反应后后处理即得到单氟二溴代丙酮衍生物；
单氟二溴代丙酮衍生物、第一化合物的化学结构式分别如式(I)、式(II)所示：
Figure BDA0003693805380000031
其中，R1选自苯基、稠环、取代苯基、烷基或杂环中的一种；
取代芳基中的取代基选自苯基、氢、氟、溴、氯、C1-C4烷基、硝基、三氟甲氧基、甲氧基或三氟甲基中的一种或几种；
杂环选自噻吩、呋喃、吲哚、吡咯、噻吩同系物、呋喃同系物、吲哚同系物或吡咯同系物中的一种或几种。
在本发明的一个实施方式中，所述卤化试剂选自NBS(N-溴代丁二酰亚胺)、DBH(1,3-二溴-5,5-二甲基海因)、PyHBr3(三溴化吡啶)、四溴化碳或DBI(二溴异腈尿酸)中的一种或几种。
在本发明的一个实施方式中，所述碱选自吡啶、哌啶、N,N-二甲基苯胺、三乙胺或N-甲基吗啉中的一种或几种。
在本发明的一个实施方式中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、叔丁基甲基醚、二氯甲烷、乙酸异丙酯、乙腈或二氯乙烷等中的一种或几种。
在本发明的一个实施方式中，所述第一化合物、卤化试剂、溴化锂与碱的摩尔比为1：2～15：2～15：2～15。
在本发明的一个实施方式中，溴化反应过程中处于N2保护下；反应温度为-10～40℃，反应时间为20～120min。
在本发明的一个实施方式中，所述后处理为萃取后分离纯化。
在本发明的一个实施方式中，萃取过程中，用萃取液进行萃取。
在本发明的一个实施方式中，所述萃取液为乙酸乙酯和水的混合物。
在本发明的一个实施方式中，乙酸乙酯与水的体积比为0.8～1.2：1。
在本发明的一个实施方式中，所述反应液与萃取液的体积比为1：1～2。
在本发明的一个实施方式中，萃取后的水相用乙酸乙酯萃取。
在本发明的一个实施方式中，分离纯化过程中，利用洗脱剂进行分离纯化，洗脱剂为正己烷与乙酸乙酯的混合物。
在本发明的一个实施方式中，所述正己烷与乙酸乙酯的体积比为100～400：1，洗脱时间为1～2h。
本发明的第三个目的是提供一种单氟二溴代丙酮衍生物作为单氟合成砌块在有机合成反应中的应用。
在本发明中，本发明的反应过程如下式所示：
Figure BDA0003693805380000041
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
与全氟化和二氟化结构单元相比，单氟化试剂尚未得到充分研究。本发明制备的单氟二溴代丙酮衍生物作为全新的单氟合成砌块，具有制备单氟二溴代丙酮衍生物化合物方法简单、反应时间短、收率高、反应条件温和、实验易于操作、经济适用性强等优点。本发明制备的单氟二溴代丙酮衍生物可作为单氟合成砌块，在医药及农药领域具有较强的应用潜力，有较好的工业化生产前景。
具体实施方式
本发明提供一种单氟二溴代丙酮衍生物，所述单氟二溴代丙酮衍生物的化学结构式如式(I)所示：
Figure BDA0003693805380000042
其中，R1选自苯基、稠环、取代苯基、烷基或杂环中的一种。
在本发明的一个实施方式中，取代芳基中的取代基选自苯基、氢、氟、溴、氯、C1-C4烷基、硝基、三氟甲氧基、甲氧基或三氟甲基中的一种或几种；
杂环选自噻吩、呋喃、吲哚、吡咯、噻吩同系物、呋喃同系物、吲哚同系物或吡咯同系物中的一种或几种。
在本发明的一个实施方式中，所述单氟二溴代丙酮衍生物选自2,2-二溴-2-氟-1-苯基乙烷-1-酮、2,2-二溴-2-氟-1-(对甲苯基)乙烷-1-酮、2,2-二溴-2-氟-1-(4-氟苯基)乙烷-1-酮、2,2-二溴-2-氟-1-(4-氯苯基)乙烷-1-酮、2,2-二溴-2-氟-1-(4-溴苯基)乙烷-1-酮、2,2-二溴-2-氟-1-(3-氯苯基)乙烷-1-酮、2,2-二溴-2-氟-1-(对甲氧基苯基)乙烷-1-酮、2,2-二溴-2-氟-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮、2,2-二溴-2-氟-1-奈基乙烷-1-酮、2,2-二溴-2-氟-1-([1,1’-联苯]基)乙烷-1-酮中的一种。
本发明提供一种单氟二溴代丙酮衍生物的制备方法，包括以下步骤：
将第一化合物、卤化试剂、溴化锂和碱于有机溶剂中混匀，溴化反应后后处理即得到单氟二溴代丙酮衍生物；
单氟二溴代丙酮衍生物、第一化合物的化学结构式分别如式(I)、式(II)所示：
Figure BDA0003693805380000051
其中，R1选自苯基、稠环、取代苯基、烷基或杂环中的一种；
取代芳基中的取代基选自苯基、氢、氟、溴、氯、C1-C4烷基、硝基、三氟甲氧基、甲氧基或三氟甲基中的一种或几种；
杂环选自噻吩、呋喃、吲哚、吡咯、噻吩同系物、呋喃同系物、吲哚同系物或吡咯同系物中的一种或几种。
在本发明的一个实施方式中，所述卤化试剂选自NBS、DBH、PyHBr3、四溴化碳或DBI中的一种或几种。
在本发明的一个实施方式中，所述碱选自吡啶、哌啶、N,N-二甲基苯胺、三乙胺或N-甲基吗啉中的一种或几种。
在本发明的一个实施方式中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、叔丁基甲基醚、二氯甲烷、乙酸异丙酯、乙腈或二氯乙烷等中的一种或几种。
在本发明的一个实施方式中，所述第一化合物、卤化试剂、溴化锂与碱的摩尔比为1：2～15：2～15：2～15。
在本发明的一个实施方式中，溴化反应过程中处于N2保护下；反应温度为-10～40℃，反应时间为20～120min。
在本发明的一个实施方式中，所述后处理为萃取后分离纯化。
在本发明的一个实施方式中，萃取过程中，用萃取液进行萃取。
在本发明的一个实施方式中，所述萃取液为乙酸乙酯和水的混合物。
在本发明的一个实施方式中，乙酸乙酯与水的体积比为0.8～1.2：1。
在本发明的一个实施方式中，所述反应液与萃取液的体积比为1：1～2。
在本发明的一个实施方式中，萃取后的水相用乙酸乙酯萃取。
在本发明的一个实施方式中，分离纯化过程中，利用洗脱剂进行分离纯化，洗脱剂为正己烷与乙酸乙酯的混合物。
在本发明的一个实施方式中，所述正己烷与乙酸乙酯的体积比为100～400：1，洗脱时间为1～2h。
本发明提供一种单氟二溴代丙酮衍生物作为单氟合成砌块在有机合成反应中的应用。
在本发明中，本发明的反应过程如下式所示：
Figure BDA0003693805380000061
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
下述实施例中，如无特殊说明，所用试剂均为市售试剂；所用检测手段及方法均为本领域常规检测手段及方法。
实施例1
本实施例提供2,2-二溴-2-氟-1-苯基乙烷-1-酮及其制备方法。
在50mL烧瓶中，加入预先称量的2,4,4,4-四氟-3,3-二羟基-1-苯基丁-1-酮(0.504g，2mmol)溶于20mL干燥的THF中，分别称取LiBr(1.74g，19.99mmol)，NBS(2.85g，15.99mmol)，先后分批次缓慢得加入反应体系中，置换N2三次，将反应管置于0℃下反应搅拌溶解；逐滴加入预先称量好的Et3N(1.21g，11.99mmol)，投料毕，搅拌反应60min，TLC监测原料反应完全；反应完毕，旋转蒸发仪除去反应液THF，旋蒸完毕向反应体系中加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)萃取，水层再用乙酸乙酯(12mL)萃取4次；舍去水层，合并有机相，加入无水硫酸钠(3g)进行干燥(0.5h)；干燥毕，过滤，旋转蒸发仪除去滤液中的有机溶剂；用体积比为正己烷：乙酸乙酯＝200：1的洗脱剂(300mL)进行柱层析分离1.5h，最后得到淡黄色油状液体：2,2-二溴-2-氟-1-苯基乙烷-1-酮，469.3mg(收率79.34％)。
本实施例制备得到的2,2-二溴-2-氟-1-苯基乙烷-1-酮的化学结构式如下式所示：
Figure BDA0003693805380000071
本实施例制备得到的2,2-二溴-2-氟-1-苯基乙烷-1-酮的产品表征结果如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.20(d,J＝8.0Hz,2H),7.66(t,J＝7.5Hz,1H),7.51(t,J＝8.0Hz,2H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ188.3(d,2JC-F＝20.2Hz),135.2,130.9,129.5(d,3JC-F＝2.4Hz),128.9,85.9(d,1JC-F＝268.1Hz)；
19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-154.1(d,J＝50.3Hz,1F)；
HRMS(EI-TOF)calculated[M+Na]for C8H5Br2FO(M+Na):318.8568；found,318.8567.
实施例2
本实施例提供2,2-二溴-2-氟-1-(对甲苯基)乙烷-1-酮及其制备方法。
在50mL烧瓶中，加入预先称量的2,4,4,4-四氟-3,3-二羟基-1-(对甲苯基)丁-1-酮(0.501g，1.88mmol)溶于20mL干燥的THF中，分别称取LiBr(326.90mg，3.76mmol)，NBS(669.97mg，3.76mmol)，先后分批次缓慢得加入反应体系中，置换N2三次，将反应管置于-10℃冷肼下反应搅拌溶解；逐滴加入预先称量好的Et3N(380.91g，3.76mmol)，投料毕，搅拌反应120min，TLC监测原料反应完全；反应完毕，旋转蒸发仪除去反应液THF，旋蒸完毕向反应体系中加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)萃取，水层再用乙酸乙酯(16mL)萃取3次；舍去水层，合并有机相，加入无水硫酸钠(3g)进行干燥(0.5h)；干燥毕，过滤，旋转蒸发仪除去滤液中的有机溶剂；用体积比为正己烷：乙酸乙酯＝100：1的洗脱剂(280mL)进行柱层析分离2h，最后得到淡黄色油状液体：2,2-二溴-2-氟-1-(对甲苯基)乙烷-1-酮，493.2mg(收率84.54％)。
本实施例制备得到的2,2-二溴-2-氟-1-(对甲苯基)乙烷-1-酮的化学结构式如下式所示：
Figure BDA0003693805380000081
本实施例制备得到的2,2-二溴-2-氟-1-(对甲苯基)乙烷-1-酮的产品表征结果如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.08(d,J＝7.8Hz,2H),7.44(t,J＝7.8Hz,1H),2.45(s,3H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ187.8(d,2JC-F＝20.0Hz),145.7,129.9,129.5(d,3JC-F＝2.6Hz),86.5(d,1JC-F＝265.9Hz),22.0；
19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-152.5(d,J＝49.8Hz,1F)；
HRMS(EI-TOF)calculated[M+Na]for C9H7Br2FO(M+Na):332.8725；found,332.8725.
实施例3
本实施例提供2,2-二溴-2-氟-1-(4-氟苯基)乙烷-1-酮及其制备方法。
在50mL烧瓶中，将2,4,4,4-四氟-1-(4-氟苯基)-3,3-二羟基丁-1-酮(0.510g，1.89mmol)溶于20mL干燥的THF中，分别称取LiBr(1.64g，18.88mmol)，NBS(2.69g，15.10mmol)，先后分批次缓慢得加入反应体系中，置换N2三次，将反应管置于20℃油浴下反应搅拌溶解；逐滴加入预先称量好的Et3N(1.15g，11.33mmol)，投料毕，搅拌反应45min，TLC监测原料反应完全；反应完毕，旋转蒸发仪除去反应液THF，旋蒸完毕向反应体系中加入水(15mL)和乙酸乙酯(15mL)萃取，水层再用乙酸乙酯(15mL)萃取4次；舍去水层，合并有机相，加入无水硫酸钠(3g)进行干燥(0.5h)；干燥毕，过滤，旋转蒸发仪除去滤液中的有机溶剂；用体积比为正己烷：乙酸乙酯＝200：1的洗脱剂(300mL)进行柱层析分离，最后得到淡黄色油状液体：2,2-二溴-2-氟-1-(4-氟苯基)乙烷-1-酮，469.1mg(收率79.16％)。
本实施例制备得到的2,2-二溴-2-氟-1-(4-氟苯基)乙烷-1-酮的化学结构式如下式所示：
Figure BDA0003693805380000091
本实施例制备得到的2,2-二溴-2-氟-1-(4-氟苯基)乙烷-1-酮的产品表征结果如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.13(dd,J＝7.9,6.9Hz,2H),7.20-7.14(m,2H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ185.9(d,2JC-F＝22.1Hz),165.8(d,1’JC-F＝258.8Hz),131.2(dd,3’JC-F＝9.5,3.0Hz),125.2(dd,3JC-F＝2.6,1.2Hz),115.2(d,2’JC-F＝22.5Hz),86.9(d,1JC-F＝270.1Hz)；
19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-105.2(s,1F)；-153.9(d,J＝53.5Hz,1F)；
HRMS(EI-TOF)calculated[M+Na]for C8H4Br2F2O(M+Na):336.8474；found,336.8476.
实施例4
本实施例提供2,2-二溴-2-氟-1-(4-氯苯基)乙烷-1-酮及其制备方法。
在50mL烧瓶中，将1-(4-氯苯基)-2,4,4,4-四氟-3,3-二羟基丁-1-酮(0.500g，1.74mmol)溶于20mL干燥的THF中，分别称取LiBr(1.52g，17.45mmol)，NBS(2.48g，13.96mmol)，先后分批次缓慢得加入反应体系中，置换N2三次，将反应管置于20℃下反应搅拌溶解；逐滴加入预先称量好的Et3N(1.06g，10.47mmol)，投料毕，搅拌反应40min，TLC监测原料反应完全；反应完毕，旋转蒸发仪除去反应液THF，旋蒸完毕向反应体系中加入水(15mL)和乙酸乙酯(15mL)萃取，水层再用乙酸乙酯(15mL)萃取3次；舍去水层，合并有机相，加入无水硫酸钠(3g)进行干燥(0.5h)；干燥毕，过滤，旋转蒸发仪除去滤液中的有机溶剂；用体积比为正己烷：乙酸乙酯＝200：1的洗脱剂(300mL)进行柱层析分离，最后得到淡黄色油状液体：2,2-二溴-2-氟-1-(4-氯苯基)乙烷-1-酮，496.9mg(收率86.21％)。
本实施例制备得到的2,2-二溴-2-氟-1-(4-氯苯基)乙烷-1-酮的化学结构式如下式所示：
Figure BDA0003693805380000101
本实施例制备得到的2,2-二溴-2-氟-1-(4-氯苯基)乙烷-1-酮的产品表征结果如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.06(d,J＝8.1Hz,2H),7.49(d,J＝8.1Hz,2H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ187.1(d,2JC-F＝20.6Hz),142.8,131.9(d,3JC-F＝2.1Hz),130.2,129.3,67.1(d,1JC-F＝271.0Hz)；
19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-153.1(d,J＝52.0Hz,1F)；
HRMS(EI-TOF)calculated[M+Na]for C8H4Br2ClFO(M+Na):352.8179；found,352.8179.
实施例5
本实施例提供2,2-二溴-2-氟-1-(4-溴苯基)乙烷-1-酮及其制备方法。
在50mL烧瓶中，将1-(4-溴苯基)-2,4,4,4-四氟-3,3-二羟基丁-1-酮(0.496g，1.50mmol)溶于20mL干燥的THF中，分别称取LiBr(1.30g，14.98mmol)，NBS(2.13g，11.99mmol)，先后分批次缓慢得加入反应体系中，置换N2三次，将反应管置于20℃下反应搅拌溶解；逐滴加入预先称量好的Et3N(909.6mg，8.99mmol)，投料毕，搅拌反应40min，TLC监测原料反应完全；反应完毕，旋转蒸发仪除去反应液THF，旋蒸完毕向反应体系中加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)萃取，水层再用乙酸乙酯(12mL)萃取4次；舍去水层，合并有机相，加入无水硫酸钠(3g)进行干燥(0.5h)；干燥毕，过滤，旋转蒸发仪除去滤液中的有机溶剂；用体积比为正己烷：乙酸乙酯＝200：1的洗脱剂(300mL)进行柱层析分离，最后得到淡黄色油状液体：2,2-二溴-2-氟-1-(4-溴苯基)乙烷-1-酮，473.8mg(收率84.36％)。
本实施例制备得到的2,2-二溴-2-氟-1-(4-溴苯基)乙烷-1-酮的化学结构式如下式所示：
Figure BDA0003693805380000111
本实施例制备得到的2,2-二溴-2-氟-1-(4-溴苯基)乙烷-1-酮的产品表征结果如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.0(d,J＝8.0Hz,2H),7.7(d,J＝8.0Hz,2H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ188.6(d,2JC-F＝20.1Hz),132.9,131.0(d,3JC-F＝2.9Hz),130.0,129.1,66.9(d,1JC-F＝269.0Hz)；
19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-163.1(d,J＝51.9Hz,1F)；
HRMS(EI-TOF)calculated[M+Na]for C8H4Br3FO(M+Na):396.7674；found,396.7675.
实施例6
本实施例提供2,2-二溴-2-氟-1-(3-氯苯基)乙烷-1-酮及其制备方法。
在50mL烧瓶中，将1-(3-氯苯基)-2,4,4,4-四氟-3,3-二羟基丁-1-酮(0.508g，1.77mmol)溶于20mL干燥的THF中，分别称取LiBr(1.54g，17.72mmol)，NBS(2.52g，14.18mmol)，先后分批次缓慢得加入反应体系中，置换N2三次，将反应管置于20℃下反应搅拌溶解；逐滴加入预先称量好的Et3N(1.08g，10.63mmol)投料毕，搅拌反应45min，TLC监测原料反应完全；反应完毕，旋转蒸发仪除去反应液THF，旋蒸完毕向反应体系中加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)萃取，水层再用乙酸乙酯(12mL)萃取3次；舍去水层，合并有机相，加入无水硫酸钠(3g)进行干燥(0.5h)；干燥毕，过滤，旋转蒸发仪除去滤液中的有机溶剂；用体积比为正己烷：乙酸乙酯＝200：1的洗脱剂(300mL)进行柱层析分离，最后得到淡黄色油状液体：2,2-二溴-2-氟-1-(3-氯苯基)乙烷-1-酮，454.1mg(收率77.55％)。
本实施例制备得到的2,2-二溴-2-氟-1-(3-氯苯基)乙烷-1-酮的化学结构式如下式所示：
Figure BDA0003693805380000121
本实施例制备得到的2,2-二溴-2-氟-1-(3-氯苯基)乙烷-1-酮的产品表征结果如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.11(s,1H),7.83(d,J＝5.0Hz,1H),7.62(d,J＝5.0Hz,1H),7.39(d,J＝5.3Hz,1H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ186.6(d,2JC-F＝21.3Hz),135.8,134.9,132.8,130.2,129.7(d,4JC-F＝2.5Hz),126.1(d,3JC-F＝3.8Hz),86.4(d,1JC-F＝265.3Hz)；
19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-149.2(d,J＝50.3Hz,1F)；
HRMS(EI-TOF)calculated[M+Na]for C8H4Br2ClFO(M+Na):352.8179；found,352.8179.
实施例7
本实施例提供2,2-二溴-2-氟-1-(对甲氧基苯基)乙烷-1-酮及其制备方法。
在50mL烧瓶中，将2,4,4,4-四氟-3,3-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)丁-1-酮(0.502g，1.78mmol)溶于20mL干燥的THF中，分别称取LiBr(1.54g，17.79mmol)，NBS(2.53g，14.23mmol)，先后分批次缓慢得加入反应体系中，置换N2三次，将反应管置于40℃下反应搅拌溶解；逐滴加入预先称量好的Et3N(1.08g，10.67mmol)投料毕，搅拌反应20min，TLC监测原料反应完全；反应完毕，旋转蒸发仪除去反应液THF，旋蒸完毕向反应体系中加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)萃取，水层再用乙酸乙酯(10mL)萃取4次；舍去水层，合并有机相，加入无水硫酸钠(3g)进行干燥(0.5h)；干燥毕，过滤，旋转蒸发仪除去滤液中的有机溶剂；用体积比为正己烷：乙酸乙酯＝200：1的洗脱剂(280mL)进行柱层析分离，最后得到淡黄色油状液体：2,2-二溴-2-氟-1-(对甲氧基苯基)乙烷-1-酮，459.2mg(收率79.19％)。
本实施例制备得到的2,2-二溴-2-氟-1-(对甲氧基苯基)乙烷-1-酮的化学结构式如下式所示：
Figure BDA0003693805380000131
本实施例制备得到的2,2-二溴-2-氟-1-(对甲氧基苯基)乙烷-1-酮的产品表征结果如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.95(d,J＝8.1Hz,2H),7.22(d,J＝7.9Hz,2H),3.99(s,3H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ187.6(d,2JC-F＝20.3Hz),164.8,131.6d,3JC-F＝3.0Hz),123.9,115.1,66.3(d,1JC-F＝270.9Hz),56.8；
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ187.6(d,2JC-F＝20.3Hz),164.8,131.6(d,3JC-F＝3.0Hz),123.9,115.1,66.3(d,1JC-F＝270.9Hz),56.8；
19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-167.9(d,J＝50.73Hz,1F)；
HRMS(EI-TOF)calculated[M+Na]for C9H7Br2FO2(M+Na):348.8674；found,348.8674.
实施例8
本实施例提供2,2-二溴-2-氟-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮及其制备方法。
在50mL烧瓶中，将2,4,4,4-四氟-3,3-二羟基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)丁-1-酮(0.501g，1.46mmol)溶于20mL干燥的THF中，分别称取LiBr(1.27g，14.64mmol)，NBS(2.08g，11.71mmol)，先后分批次缓慢得加入反应体系中，置换N2三次，将反应管置于30℃下反应搅拌溶解；逐滴加入预先称量好的Et3N(880mg，8.78mmol)，投料毕，搅拌反应30min，TLC监测原料反应完全；反应完毕，旋转蒸发仪除去反应液THF，旋蒸完毕向反应体系中加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)萃取，水层再用乙酸乙酯(12mL)萃取4次；舍去水层，合并有机相，加入无水硫酸钠(3g)进行干燥(0.5h)；干燥毕，过滤，旋转蒸发仪除去滤液中的有机溶剂；用体积比为正己烷：乙酸乙酯＝200：1的洗脱剂(300mL)进行柱层析分离，最后得到淡黄色油状液体：2,2-二溴-2-氟-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮，468.5mg(收率82.91％)。
本实施例制备得到的2,2-二溴-2-氟-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮的化学结构式如下式所示：
Figure BDA0003693805380000141
本实施例制备得到的2,2-二溴-2-氟-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮的产品表征结果如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.41(s,2H),7.25(d,J＝52.1Hz,1H),3.92(s,3H),3.90(s,6H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ187.1(d,2JC-F＝20.0Hz),152.8,144.3,124.8,106.2,86.1(d,1JC-F＝272.3Hz),62.3,54.9；
19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-105.2(s,1F)；-141.2(d,J＝51.7Hz,1F)；
HRMS(EI-TOF)calculated[M+Na]for C11H11Br2FO4(M+Na):408.8885；found,408.8886.
实施例9
本实施例提供2,2-二溴-2-氟-1-奈基乙烷-1-酮及其制备方法。
在50mL烧瓶中，将2,4,4,4-四氟-3,3-二羟基-1-(萘基)丁-1-酮(0.501g，1.66mmol)溶于20mL干燥的THF中，分别称取LiBr(1.73g，19.89mmol)，NBS(2.95g，19.89mmol)，先后分批次缓慢得加入反应体系中，置换N2三次，将反应管置于30℃油浴下反应搅拌溶解；逐滴加入预先称量好的Et3N(1.68g，16.58mmol)，投料毕，搅拌反应30min，TLC监测原料反应完全；反应完毕，旋转蒸发仪除去反应液THF，旋蒸完毕向反应体系中加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)萃取，水层再用乙酸乙酯(12mL)萃取4次；舍去水层，合并有机相，加入无水硫酸钠(3g)进行干燥(0.5h)；干燥毕，过滤，旋转蒸发仪除去滤液中的有机溶剂；用体积比为正己烷：乙酸乙酯＝200：1的洗脱剂(350mL)进行柱层析分离，最后得到淡黄色油状液体：2,2-二溴-2-氟-1-奈基乙烷-1-酮，470.3mg(收率81.19％)。
产品表征结果如下：
本实施例制备得到的2,2-二溴-2-氟-1-奈基乙烷-1-酮的化学结构式如下式所示：
Figure BDA0003693805380000151
本实施例制备得到的2,2-二溴-2-氟-1-奈基乙烷-1-酮的产品表征结果如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.69(s,1H),8.05(d,J＝8.5Hz,1H),7.98(d,J＝8.1Hz,1H),7.91(dd,J＝19.6,8.3Hz,2H),7.58(t,J＝7.2Hz,1H),7.55(t,J＝7.4Hz,1H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ187.9(d,2JC-F＝21.0Hz),136.8,132.1,131.6(d,3JC-F＝2.5Hz),130.3,129.9,128.9,128.1,127.9,127.6,124.3(d,4JC-F＝1.5Hz),86.5(d,1JC-F＝259.9Hz)；
19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-149.9(d,J＝55.0Hz,1F)；
HRMS(EI-TOF)calculated[M+Na]for C12H7Br2FO(M+Na):368.8725；found,368.8725.
实施例10
本实施例提供2,2-二溴-2-氟-1-([1,1'-联苯]基)乙烷-1-酮及其制备方法。
在50mL烧瓶中，将2,4,4,4-四氟-3,3-二羟基-1-([1,1'-联苯]基)丁-1-酮(0.509g，1.55mmol)溶于20mL干燥的THF中，分别称取LiBr(2.02g，23.26mmol)，NBS(4.14g，23.26mmol)，先后分批次缓慢得加入反应体系中，置换N2三次，将反应管置于20℃下反应搅拌溶解；逐滴加入预先称量好的Et3N(2.35g，23.26mmol)，投料毕，搅拌反应60min，TLC监测原料反应完全；反应完毕，旋转蒸发仪除去反应液THF，旋蒸完毕向反应体系中加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)萃取，水层再用乙酸乙酯(20mL)萃取3次；舍去水层，合并有机相，加入无水硫酸钠(3g)进行干燥(0.5h)；干燥毕，过滤，旋转蒸发仪除去滤液中的有机溶剂；用体积比为正己烷：乙酸乙酯＝400：1的洗脱剂(400mL)进行柱层析分离1h，最后得到淡黄色油状液体：2,2-二溴-2-氟-1-([1,1'-联苯]基)乙烷-1-酮，479.0mg(收率83.03％)。
本实施例制备得到的2,2-二溴-2-氟-1-([1,1’-联苯]基)乙烷-1-酮的化学结构式如下式所示：
Figure BDA0003693805380000161
本实施例制备得到的2,2-二溴-2-氟-1-([1,1’-联苯]基)乙烷-1-酮的产品表征结果如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.31(d,J＝8.1Hz,2H),7.79(d,J＝8.1Hz,2H),7.64(d,J＝8.0Hz,2H),7.53-7.46(m,3H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ188.1(d,2JC-F＝20.3Hz),148.6,139.9,130.2(d,3JC-F＝2.1Hz),129.5,129.2,128.8,127.3,127.1,63.9(d,1JC-F＝269.0Hz)；
19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-163.1(d,J＝51.9Hz,1F)
HRMS(EI-TOF)calculated[M+Na]for C14H9Br2FO(M+Na):394.8881；found,394.8881.
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种单氟二溴代丙酮衍生物，其特征在于，所述单氟二溴代丙酮衍生物的化学结构式如式(I)所示：
Figure FDA0003693805370000011
其中，R1选自苯基、稠环、取代苯基、烷基或杂环中的一种。
2.根据权利要求1所述的一种单氟二溴代丙酮衍生物，其特征在于，取代芳基中的取代基选自苯基、氢、氟、溴、氯、C1-C4烷基、硝基、三氟甲氧基、甲氧基或三氟甲基中的一种或几种；
杂环选自噻吩、呋喃、吲哚、吡咯、噻吩同系物、呋喃同系物、吲哚同系物或吡咯同系物中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的一种单氟二溴代丙酮衍生物，其特征在于，所述单氟二溴代丙酮衍生物选自2,2-二溴-2-氟-1-苯基乙烷-1-酮、2,2-二溴-2-氟-1-(对甲苯基)乙烷-1-酮、2,2-二溴-2-氟-1-(4-氟苯基)乙烷-1-酮、2,2-二溴-2-氟-1-(4-氯苯基)乙烷-1-酮、2,2-二溴-2-氟-1-(4-溴苯基)乙烷-1-酮、2,2-二溴-2-氟-1-(3-氯苯基)乙烷-1-酮、2,2-二溴-2-氟-1-(对甲氧基苯基)乙烷-1-酮、2,2-二溴-2-氟-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮、2,2-二溴-2-氟-1-奈基乙烷-1-酮、2,2-二溴-2-氟-1-([1,1’-联苯]基)乙烷-1-酮中的一种。
4.一种如权利要求1-3任一所述的单氟二溴代丙酮衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将第一化合物、卤化试剂、溴化锂和碱于有机溶剂中混匀，溴化反应后后处理即得到单氟二溴代丙酮衍生物；
单氟二溴代丙酮衍生物、第一化合物的化学结构式分别如式(I)、式(II)所示：
Figure FDA0003693805370000021
其中，R1选自苯基、稠环、取代苯基、烷基或杂环中的一种；
取代芳基中的取代基选自苯基、氢、氟、溴、氯、C1-C4烷基、硝基、三氟甲氧基、甲氧基或三氟甲基中的一种或几种；
杂环选自噻吩、呋喃、吲哚、吡咯、噻吩同系物、呋喃同系物、吲哚同系物或吡咯同系物中的一种或几种。
5.根据权利要求4所述的一种单氟二溴代丙酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述卤化试剂选自NBS、DBH、PyHBr3、四溴化碳或DBI中的一种或几种；
所述碱选自吡啶、哌啶、N,N-二甲基苯胺、三乙胺或N-甲基吗啉中的一种或几种；
所述有机溶剂选自四氢呋喃、叔丁基甲基醚、二氯甲烷、乙酸异丙酯、乙腈或二氯乙烷等中的一种或几种。
6.根据权利要求4所述的一种单氟二溴代丙酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述第一化合物、卤化试剂、溴化锂与碱的摩尔比为1：2～15：2～15：2～15；
溴化反应过程中处于N2保护下；反应温度为-10～40℃，反应时间为20～120min。
7.根据权利要求4所述的一种单氟二溴代丙酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述后处理为萃取后分离纯化。
8.根据权利要求7所述的一种单氟二溴代丙酮衍生物的制备方法，其特征在于，萃取过程中，用萃取液进行萃取；所述萃取液为乙酸乙酯和水的混合物，乙酸乙酯与水的体积比为0.8～1.2：1；
所述反应液与萃取液的体积比为1：1～2。
9.根据权利要求8所述的一种单氟二溴代丙酮衍生物的制备方法，其特征在于，分离纯化过程中，利用洗脱剂进行分离纯化，洗脱剂为正己烷与乙酸乙酯的混合物，所述正己烷与乙酸乙酯的体积比为100～400：1，洗脱时间为1～2h。
10.一种单氟二溴代丙酮衍生物作为单氟合成砌块在有机合成反应中的应用。
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