CN107778240A - 一种6‑苯基菲啶类化合物的制备方法 - Google Patents

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刘运奎
施冬冬
徐峥
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Abstract

本发明公开了一种如式(I)所示的6‑苯基菲啶类化合物的制备方法，所述制备方法是以式(Ⅱ)所示的N‑[1‑苯基‑1’‑联苯]苯磺酰胺类化合物为原料,于CH3CN中在[Cu]/Selectfluor催化体剂的作用下反应制得相应的目标产物式(I)。本发明的合成方法具有催化剂价廉易得且毒性小，环境友好，反应条件温和，官能团普及性好及操作简便等优点。

Description

一种6-苯基菲啶类化合物的制备方法
(一)技术领域
本发明涉及一种有机化合物的制备方法，具体地说涉及一种6-苯基菲啶类化合物的制备方法。
(二)背景技术
菲啶是一类重要的广泛应用在具有N-杂芳基材料和药物化学中的化合物，其中，取代菲啶在多功能支架和积木药品中有潜在的治疗效用。如有这种框架的药物具有广泛的生物活性：抗菌，抗结核，抗肿瘤活性等。因此，研究开发取代菲啶中的6-苯基菲啶的相关制备技术具有广阔应用前景。
目前，国内外报道的有关6-苯基菲啶的制备方法主要有以下几种方法：(1)运用Pictet-Hubert化学反应合成法(参见Ber.Dtsch.Chem.Ges.1896,29,1182；J.Chem.Soc.1931,2447-2456.)，此法需要较高的反应温度(200度以上)且需要用到具有毒性的有机磷化合物，反应条件十分苛刻；(2)通过N-(2-卤苯基)亚胺环化/芳构化合成(参见J.Org.Chem.2011,76,9507-9513)，此法使用的催化剂价格昂贵且用到具有毒性的有机磷配体；(3)以邻芳基酰肟类或邻芳基肟醚类化合物为原料，通过可见光或加热催化C-H键官能团化合成(参见Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,4055–4059；J.Org.Chem.2015,80,256-265)，此法所需可见光或热能量较高且使用的催化剂价格昂贵。
鉴于上述存在的问题，开发一种原料简单易得、反应时间短、操作简单、反应温和的合成路线来制备6-苯基菲啶类化合物是十分有必要的。
(三)发明内容
针对现有技术中存在的不足，本发明旨在提供一种制备6-苯基菲啶类化合物的方法，克服现有技术的缺点，以贱金属替代昂贵的贵金属、以简单易得的N-[1-苯基-1’-联苯]苯磺酰胺类化合物代替多组分原料、并实现在较温和的条件下进行反应。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种如式(I)所示的6-苯基菲啶类化合物的制备方法，所述制备方法的反应式如下：
以式(II)所示的N-[1-苯基-1’-联苯]苯磺酰胺类化合物为起始物，在铜催化剂的作用下，与氧化剂在溶剂中，于70～120℃温度下，反应12～36小时后，反应液经分离纯化处理制得式(I)所示的6-苯基菲啶类化合物；所述的铜催化剂为铜粉、醋酸铜、硫酸铜、氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜中的一种；所述氧化剂为Selectfluor、DDQ或Oxone中的一种，所述Selectfluor氧化剂为1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐，所述DDQ氧化剂为2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌，所述Oxone为过硫酸氢钾复合盐；
式(I)或式(II)中，R1代表H、氟或氯，R2代表H、氟、氯、叔丁基或三氟甲氧基。
本发明使用的原料N-[1-苯基-1’-联苯]苯磺酰胺类化合物，本领域技术人员可以根据已下方法自行制备：将3mmol邻芳基苯磺酰亚胺溶解在8mL四氢呋喃(无水)溶液中，用10mL针筒将该溶液注射入氮气保护下的25mL两口烧瓶中，注射完后室温搅拌溶液，与此同时用10mL针筒取2-3倍当量(6-9mL)的苯基溴化镁溶液(1mmol/mL)，并在搅拌条件下缓慢滴加苯基溴化镁溶液，滴加完毕后将反应移至65℃油锅中磁力搅拌过夜。反应结束后，将反应液用5mol/L氯化铵溶液后处理，后处理结束后将反应液转移至125mL分液漏斗中同时加入30mL二氯甲烷进行萃取，萃取3次，取含萃取剂和目标产物的有机层，即萃取液，并在其中加入一药匙(150～250mg)柱层析硅胶(100-200目)，通过减压蒸馏(真空度为0.08kPa)，再通过柱色谱分离得到产物纯品(以石油醚/乙酸乙酯＝5:1作为洗脱剂)。
本发明所述的反应温度为70～120℃，优选为100℃，本发明所述的反应时间为12～36小时，优选为24小时。
本发明所述的铜催化剂优选为铜粉，其特点是价廉易得，低毒高效，且无需额外配体辅助；所述铜催化剂与所述的N-[1-苯基-1’-联苯]苯磺酰胺类化合物物质的量比为0.1～0.3：1，优选为0.15:1。
本发明所述氧化剂优选为Selectfluor，所述氧化剂与所述的N-[1-苯基-1’-联苯]苯磺酰胺类化合物物质的量比为2～4：1，优选为3:1。
本发明所述溶剂为乙腈、丙酮、1,4-二氧六环或甲苯中的一种，优选为乙腈；所述溶剂的体积用量以式(II)所示的N-[1-苯基-1’-联苯]苯磺酰胺类化合物物质的量计为3～10mL/mmol。
本发明具体推荐所述的6-苯基菲啶衍生物的制备方法包括如下步骤：将N-[1-苯基-1’-联苯]苯磺酰胺、氧化剂、铜催化剂、溶剂加入反应容器中，于70～120℃下搅拌反应12～36小时，所得反应液经分离纯化得到目标产物。
本发明所述分离纯化处理方法为：反应结束后在反应液中加入萃取剂后进行萃取，取含萃取剂和目标产物的有机层，即萃取液，并在其中加入柱层析硅胶，并通过减压蒸馏除去溶剂，将剩余物通过柱色谱分离，以石油醚与乙酸乙酯体积比为10：1的混合液作为洗脱剂洗脱，收集含目标产物的洗脱液，蒸除溶剂得到式(I)所示的6-苯基菲啶类化合物。所述萃取剂为二氯甲烷或乙酸乙酯，所述萃取剂的体积用量以式(II)所示的邻芳基苯磺酰亚胺类化合物物质的量计为10～40mL/mmol。所述的柱层析硅胶为100～200目，其质量与所述的6-取代菲啶类化合物的质量比为2：1。
具体地，本发明所述的式(I)所示的6-苯基菲啶类化合物优选为：
本发明通过N-[1-苯基-1’-联苯]苯磺酰胺在[Cu]/Selectfluor催化体系作用下，通过苯磺酰胺的氧化/环化芳构化过程制得的6-苯基菲啶类化合物，有益效果:与现有的6-苯基菲啶类化合物的制备方法相比，原料简单易得；催化剂价廉易得，毒性较低；反应条件较温和，节约能源消耗；此外，还具有产率高，底物普适性强，操作简便等特点。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1
将119.7mg(0.3mmol)N-[1-苯基-1’-联苯]苯磺酰胺、212.6mg(0.6mmol)Selectfluor和5.7mg(0.03mmol)CuI加入到25mL厚壁耐压管中，乙腈作溶剂，用量为3mL。接着，于70℃下磁力搅拌12小时。然后，将反应液转移至25mL分液漏斗中同时加入8mL二氯甲烷和8mL水进行萃取，萃取3次，每次取含二氯甲烷和目标产物的有机层，即萃取液，并在最后一次萃取液中加入239.4mg柱层析硅胶(100-200目)，通过减压蒸馏除去溶剂(真空度为0.08kPa)，将剩余物通过柱色谱分离，以石油醚与乙酸乙酯体积比为10：1的混合液作为洗脱剂洗脱，收集含目标产物的洗脱液，蒸除溶剂得到产物纯品的质量为61.7mg(0.240mmol)。该物质为白色固体，化学名称为6-苯基菲啶，产率80％。
表征数据：1H NMR(CDCl3,500MHz):δ8.68(d,J＝8.5Hz,1H),8.61(d,J＝8.0Hz,1H),8.31(d,J＝8.0Hz,1H),8.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.84(t,J＝7.0Hz,1H),7.79(t,J＝6.0Hz,1H),7.69(t,J＝7.0Hz,1H),7.63-7.54(m,1H)；13C NMR(CDCl3,125MHz):δ161.2,143.8,139.8,133.4,130.5,130.3,129.7,128.9,128.8,128.7,128.4,127.1,126.9,125.2,123.7,122.2,121.9.
实施例2
将136.5mg(0.3mmol)N-[1-苯基-1’-联苯(4’-特丁基)]苯磺酰胺、204.3mg(0.9mmol)DDQ和6.5mg(0.045mmol)CuBr加入到25mL厚壁耐压管中，丙酮作溶剂，用量为3mL。接着，于100℃下磁力搅拌24小时。然后，将反应液转移至25mL分液漏斗中同时加入12mL乙酸乙酯和8mL水进行萃取，萃取3次，每次取含乙酸乙酯和目标产物的有机层，即萃取液，并在最后一次萃取液中加入273mg柱层析硅胶(100-200目)，通过减压蒸馏除去溶剂(真空度为0.08kPa)，将剩余物通过柱色谱分离，以石油醚与乙酸乙酯体积比为10：1的混合液作为洗脱剂洗脱，收集含目标产物的洗脱液，蒸除溶剂得到产物纯品的质量为87.3mg(0.279mmol)。该物质为白色固体，化学名称为3-特丁基-6-苯基菲啶，产率93％。
表征数据：1H NMR(CDCl3,500MHz):δ8.68(d,J＝8.5Hz,1H),8.56(d,J＝8.5Hz,1H),8.30(d,J＝2.0Hz,1H),8.10(d,J＝8.0Hz,1H),7.86-7.83(m,1H),7.79(J1＝8.5Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.56(J1＝8.5Hz,J2＝1.5Hz,1H),7.61-7.53(m,4H),1.51(s,1H)；13C NMR(CDCl3,125MHz):δ161.2,152.2,143.7,139.9,133.4,130.5,129.7,128.8,128.6,128.4,126.7,126.3,125.2,125.0,122.0,121.6,121.4.
实施例3
将129.9mg(0.3mmol)N-[1-苯基-1’-联苯(4’-氯)]苯磺酰胺、553.3mg(0.9mmol)Oxone和8.6mg(0.045mmol)CuI加入到25mL厚壁耐压管中，甲苯作溶剂，用量为0.9mL。接着，于120℃下磁力搅拌36小时。然后，将反应液转移至25mL分液漏斗中同时加入3mL二氯甲烷和8mL水进行萃取，萃取3次，每次取含二氯甲烷和目标产物的有机层，即萃取液，并在最后一次萃取液中加入259.8mg柱层析硅胶(100-200目)，通过减压蒸馏除去溶剂(真空度为0.08kPa)，将剩余物通过柱色谱分离，以石油醚与乙酸乙酯体积比为10：1的混合液作为洗脱剂洗脱，收集含目标产物的洗脱液，蒸除溶剂得到产物纯品的质量为78.6mg(0.270mmol)。该物质为白色固体，化学名称为3-氯-6-苯基菲啶，产率90％。
表征数据：1H NMR(CDCl3,500MHz):δ8.79(d,J＝8.5Hz,1H),8.37(d,J＝9.0Hz,1H),8.23(d,J＝1.5Hz,1H),8.09(d,J＝8.0Hz,1H),7.78(t,J＝7.5Hz,1H),7.73(d,J＝6.5Hz,2H),7.59-7.53(m,5H)；13C NMR(CDCl3,125MHz):δ162.2,144.3,139.2,134.2,132.8,130.7,129.6,129.3,128.8,128.3,127.22,127.16,124.8,123.1,122.0,121.9.
实施例4
将125.1mg(0.3mmol)N-[1-苯基-1’-联苯(4’-氟)]苯磺酰胺、318.8mg(0.9mmol)Selectfluor和8.9mg(0.09mmol)CuCl加入到25mL厚壁耐压管中，1,4-二氧六环作溶剂，用量为3mL。接着，于120℃下磁力搅拌36小时。然后，将反应液转移至25mL分液漏斗中同时加入8mL二氯甲烷和8mL水进行萃取，萃取3次，每次取含二氯甲烷和目标产物的有机层，即萃取液，并在最后一次萃取液中加入250.2mg柱层析硅胶(100-200目)，通过减压蒸馏除去溶剂(真空度为0.08kPa)，将剩余物通过柱色谱分离，以石油醚与乙酸乙酯体积比为10：1的混合液作为洗脱剂洗脱，收集含目标产物的洗脱液，蒸除溶剂得到产物纯品的质量为56.9mg(0.207mmol)。该物质为白色固体，化学名称为3-氟-6-苯基菲啶，产率69％。
表征数据：1H NMR(CDCl3,500MHz):δ8.57(d,J＝8.0Hz,1H),8.53(dd,J1＝9.0Hz,J2＝6.0Hz,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(dd,J1＝10.0Hz,J2＝2.5Hz,1H),7.83(t,J＝7.5Hz,1H),7.75(d,J＝6.5Hz,2H),7.61-7.54(m,4H)；13C NMR(CDCl3,125MHz):δ162.7(J＝246.3Hz),162.5,150.0(J＝11.3Hz),139.4,133.2,129.7,129.0,128.9,128.4,126.9,124.7,123.8(J＝10.0Hz),122.0,129.70,120.65(J＝1.5Hz),119.6.
实施例5
将144.3mg(0.3mmol)N-[1-苯基-1’-联苯(4’-三氟甲氧基)]苯磺酰胺、425.1mg(1.2mmol)Selectfluor和1.9mg(0.03mmol)Cu加入到25mL厚壁耐压管中，甲苯作溶剂，用量为3mL。接着，于100℃下磁力搅拌24小时。接着，于120℃下磁力搅拌36小时。然后，将反应液转移至25mL分液漏斗中同时加入8mL二氯甲烷和8mL水进行萃取，萃取3次，每次取含二氯甲烷和目标产物的有机层，即萃取液，并在最后一次萃取液中加入288.6mg柱层析硅胶(100-200目)，通过减压蒸馏除去溶剂(真空度为0.08kPa)，将剩余物通过柱色谱分离，以石油醚与乙酸乙酯体积比为10：1的混合液作为洗脱剂洗脱，收集含目标产物的洗脱液，蒸除溶剂得到产物纯品的质量为81.4mg(0.240mmol)。该物质为白色固体，化学名称为3-三氟甲氧基-6-苯基菲啶，产率80％。
表征数据：1H NMR(CDCl3,500MHz):δ8.56-8.53(m,2H),8.15(d,J＝1.5Hz,1H),8.12(d,J＝8.5Hz,1H),7.82(t,J＝7.0Hz,1H),7.74(d,J＝6.0Hz,2H),7.63-7.55(m,4H),7.51(d,J＝9.0Hz,1H)；13C NMR(CDCl3,125MHz):δ162.6,149.2(J＝1.5Hz),144.4,139.3,132.8,130.9,129.6,128.9,128.4,127.4,125.0,123.6,122.1,122.0,120.70,120.65(J＝1.5Hz),120.6(J＝256.3Hz),119.6.
实施例6
将125.1mg(0.3mmol)N-[1-苯基-1’-联苯(4-氟)]苯磺酰胺、204.3mg(0.9mmol)DDQ和8.1g(0.045mmol)Cu(OAc)2加入到25mL厚壁耐压管中，丙酮作溶剂，用量为3mL。接着，于120℃下磁力搅拌36小时。然后，将反应液转移至25mL分液漏斗中同时加入8mL二氯甲烷和8mL水进行萃取，萃取3次，每次取含二氯甲烷和目标产物的有机层，即萃取液，并在最后一次萃取液中加入250.2mg柱层析硅胶(100-200目)，通过减压蒸馏除去溶剂(真空度为0.08kPa)，将剩余物通过柱色谱分离，以石油醚与乙酸乙酯体积比为10：1的混合液作为洗脱剂洗脱，收集含目标产物的洗脱液，蒸除溶剂得到产物纯品的质量为60.2mg(0.219mmol)。该物质为白色固体，化学名称为6-苯基-9-氟菲啶，产率73％。
表征数据：1H NMR(CDCl3,500MHz):δ8.43(d,J＝7.5Hz,1H),8.27-8.22(m,2H),8.11(dd,J1＝9.0Hz,J2＝6.0Hz,1H),7.80-7.65(m,4H),7.60-7.53(m,3H)；13C NMR(CDCl3,125MHz):δ163.7(J＝250Hz),160.5,144.0,139.5,135.8(J＝8.8Hz),131.8(J＝8.8Hz),130.3,129.4,128.8,128.4,126.9,123.2(J＝3.8Hz),122.1(J＝1.3Hz),122.0,116.1(J＝23.8Hz),107.3(J＝22.5Hz).
实施例7
将129.9mg(0.3mmol)N-[1-苯基-1’-联苯(4-氯)]苯磺酰胺、368.9mg(0.6mmol)Oxnoe和14.4mg(0.09mmol)CuSO4加入到25mL厚壁耐压管中，乙腈作溶剂，用量为3mL。接着，于120℃下磁力搅拌36小时。然后，将反应液转移至25mL分液漏斗中同时加入8mL二氯甲烷和8mL水进行萃取，萃取3次，每次取含二氯甲烷和目标产物的有机层，即萃取液，并在最后一次萃取液中加入259.8mg柱层析硅胶(100-200目)，通过减压蒸馏除去溶剂(真空度为0.08kPa)，将剩余物通过柱色谱分离，以石油醚与乙酸乙酯体积比为10：1的混合液作为洗脱剂洗脱，收集含目标产物的洗脱液，蒸除溶剂得到产物纯品的质量为45.4mg(0.156mmol)。该物质为白色固体，化学名称为6-苯基-9-氯菲啶，产率52％。
表征数据：1H NMR(CDCl3,500MHz):δ8.62(d,J＝2.0Hz,1H),8.49(d,J＝8.0Hz,1H),8.26(d,J＝8.0Hz,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.80-7.67(m,4H),7.60-7.53(m,4H)；13C NMR(CDCl3,125MHz):δ160.7,144.2,139.3,137.1,134.8,130.5,130.4,129.7,129.5,128.9,128.5,127.7,127.2,123.5,122.7,121.96,121.92.
实施例8
将135.3mg(0.3mmol)N-[1-苯基-1’-联苯(4-氟-4’-氯)]苯磺酰胺、425.1mg(1.2mmol)Selectfluor和8.6mg(0.045mmol)CuI加入到25mL厚壁耐压管中，甲苯作溶剂，用量为3mL。接着，于100℃下磁力搅拌24小时。然后，将反应液转移至25mL分液漏斗中同时加入8mL二氯甲烷和8mL水进行萃取，萃取3次，每次取含二氯甲烷和目标产物的有机层，即萃取液，并在最后一次萃取液中加入270.6mg柱层析硅胶(100-200目)，通过减压蒸馏除去溶剂(真空度为0.08kPa)，将剩余物通过柱色谱分离，以石油醚与乙酸乙酯体积比为10：1的混合液作为洗脱剂洗脱，收集含目标产物的洗脱液，蒸除溶剂得到产物纯品的质量为62mg(0.213mmol)。该物质为白色固体，化学名称为3-氯-6-苯基-9-氟菲啶，产率71％。
表征数据：1H NMR(CDCl3,500MHz):δ8.39(dd,J1＝9.5Hz,J2＝6.0Hz,1H),8.16-8.10(m,2H),7.89(dd,J1＝9.5Hz,J2＝2.5Hz,1H),7.72-7.69(m,2H),7.59-7.55(m,3H),7.43-7.39(m,1H),7.33-7.28(m,1H)；13C NMR(CDCl3,125MHz):δ165.0,163.1(J＝247.5Hz),162.9,161.8,145.3(J＝12.5Hz),139.1,135.6(J＝10.0Hz),132.1(J＝8.8Hz),129.6,129.1,128.5,124.1(J＝10.0Hz),121.7,120.0,116.1(J＝23.8Hz),114.8(J＝20.0Hz),107.1(J＝22.5Hz).
实施例9
将141.9mg(0.3mmol)N-[1-苯基-1’-联苯(4-氟-4’-特丁基)]苯磺酰胺、318.8mg(0.9mmol)Selectfluor和17.1mg(0.09mmol)CuI加入到25mL厚壁耐压管中，1,4-二氧六环作溶剂，用量为3mL。接着，于100℃下磁力搅拌24小时。然后，将反应液转移至25mL分液漏斗中同时加入8mL二氯甲烷和8mL水进行萃取，萃取3次，每次取含二氯甲烷和目标产物的有机层，即萃取液，并在最后一次萃取液中加入283.8mg柱层析硅胶(100-200目)，通过减压蒸馏除去溶剂(真空度为0.08kPa)，将剩余物通过柱色谱分离，以石油醚与乙酸乙酯体积比为10：1的混合液作为洗脱剂洗脱，收集含目标产物的洗脱液，蒸除溶剂得到产物纯品的质量为75.5mg(0.228mmol)。该物质为黄色液体，化学名称为3-特丁基-6-苯基-9-氟菲啶，产率96％。
表征数据：1H NMR(CDCl3,500MHz):δ8.40(d,J＝8.5Hz,1H),8.30(d,J＝1.5Hz,1H),8.23(dd,J1＝10.5Hz,J2＝2.5Hz,1H),,8.09(dd,J1＝9.0Hz,J2＝6.0Hz,1H),,7.79(dd,J1＝8.5Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.60-7.53(m,3H),7.32-7.28(m,1H),1.40(s,9H)；13C NMR(CDCl3,125MHz):δ163.8(J＝251.3Hz),160.7,153.1,143.9,139.5,135.8(J＝8.8Hz),131.8(J＝10.0Hz),129.6,128.8,128.5,126.3,125.3,122.0,121.8,120.9(J＝5.0Hz),115.8(J＝22.5Hz),107.1(J＝22.5Hz).
实施例10
将125.1mg(0.3mmol)N-[1-苯基-1’-联苯(5-氟)]苯磺酰胺、318.8mg(0.9mmol)Selectfluor和17.1mg(0.09mmol)CuI加入到25mL厚壁耐压管中，1,4-二氧六环作溶剂，用量为3mL。接着，于100℃下磁力搅拌24小时。然后，将反应液转移至25mL分液漏斗中同时加入8mL二氯甲烷和8mL水进行萃取，萃取3次，每次取含二氯甲烷和目标产物的有机层，即萃取液，并在最后一次萃取液中加入250.2mg柱层析硅胶(100-200目)，通过减压蒸馏除去溶剂(真空度为0.08kPa)，将剩余物通过柱色谱分离，以石油醚与乙酸乙酯体积比为10：1的混合液作为洗脱剂洗脱，收集含目标产物的洗脱液，蒸除溶剂得到产物纯品的质量为47mg(0.171mmol)。该物质为白色固体，化学名称为6-苯基-8-氟菲啶，产率57％。
表征数据：1H NMR(CDCl3,500MHz):δ8.54(dd,J1＝9.0Hz,J2＝5.0Hz,1H),8.52(d,J＝8.5Hz,1H),8.29(dd,J1＝8.0Hz,J2＝0.5Hz,1H),,7.78-7.74(m,4H),,7.69(t,J＝7.0Hz,1H),7.61-7.55(m,4H)；13CNMR(CDCl3,125MHz):δ161.2(J＝246.3Hz),160.3(J＝3.8Hz),143.4,139.1,130.4,130.1(J＝1.3Hz),129.0,128.7,128.6,127.3,126.4(J＝7.5Hz),124.5(J＝7.5Hz),123.3,121.7,119.7(J＝23.8Hz),113.3(J＝22.5Hz).
实施例11
将135.3mg(0.3mmol)N-[1-苯基-1’-联苯(5-氟-4’-氯)]苯磺酰胺、318.8mg(0.9mmol)Selectfluor和17.1mg(0.09mmol)CuI加入到25mL厚壁耐压管中，1,4-二氧六环作溶剂，用量为3mL。接着，于100℃下磁力搅拌24小时。然后，将反应液转移至25mL分液漏斗中同时加入8mL二氯甲烷和8mL水进行萃取，萃取3次，每次取含二氯甲烷和目标产物的有机层，即萃取液，并在最后一次萃取液中加入270.6mg柱层析硅胶(100-200目)，通过减压蒸馏除去溶剂(真空度为0.08kPa)，将剩余物通过柱色谱分离，以石油醚与乙酸乙酯体积比为10：1的混合液作为洗脱剂洗脱，收集含目标产物的洗脱液，蒸除溶剂得到产物纯品的质量为64.9mg(0.210mmol)。该物质为白色固体，化学名称为3-氯-6-苯基-9-氟菲啶，产率70％。
表征数据：1H NMR(CDCl3,500MHz):δ8.60(dd,J1＝9.0Hz,J2＝5.5Hz,1H),8.43(d,J＝8.5Hz,1H),8.26(d,J＝1.5Hz,1H),,7.77-7.72(m,3H),,7.63-7.56(m,5H)；13C NMR(CDCl3,125MHz):δ161.5(J＝3.8Hz),161.3(J＝247.5Hz),144.0,138.7,134.4,129.8(J＝1.5Hz),129.6,129.5,129.3,128.7,127.9,126.4(J＝7.5Hz),124.8(J＝8.8Hz),123.1,121.8,120.3(J＝23.8Hz),113.5(J＝22.5Hz).
实施例12
将141.9mg(0.3mmol)N-[1-苯基-1’-联苯(5-氟-4’-特丁基)]苯磺酰胺、318.8mg(0.9mmol)Selectfluor和17.1mg(0.09mmol)CuI加入到25mL厚壁耐压管中，1,4-二氧六环作溶剂，用量为3mL。接着，于100℃下磁力搅拌24小时。然后，将反应液转移至25mL分液漏斗中同时加入8mL二氯甲烷和8mL水进行萃取，萃取3次，每次取含二氯甲烷和目标产物的有机层，即萃取液，并在最后一次萃取液中加入283.8mg柱层析硅胶(100-200目)，通过减压蒸馏除去溶剂(真空度为0.08kPa)，将剩余物通过柱色谱分离，以石油醚与乙酸乙酯体积比为10：1的混合液作为洗脱剂洗脱，收集含目标产物的洗脱液，蒸除溶剂得到产物纯品的质量为94.3mg(0.285mmol)。该物质为黄色液体，化学名称为3-特丁基-6-苯基-8-氟菲啶，产率95％。
表征数据：1H NMR(CDCl3,500MHz):δ8.63(dd,J1＝9.0Hz,J2＝5.5Hz,1H),8.47(d,J＝9.0Hz,1H),8.30(d,J＝1.5Hz,1H),,7.79(dd,J1＝8.5Hz,J2＝2.0Hz,1H),,7.75-7.71(m,3H),7.61-7.54(m,4H),149(s,9H)；13C NMR(CDCl3,125MHz):δ160.9(J＝246.3Hz),160.3(J＝3.8Hz),152.2,143.4,139.3,130.1(J＝1.3Hz),129.5,128.9,128.6,126.4,126.2(J＝7.5Hz),125.6,124.6(J＝8.8Hz),121.4,120.9,119.8(J＝23.8Hz),113.3(J＝21.3Hz),35.0,31.3.
实施例13
将129.9mg(0.3mmol)N-[1-苯基-1’-联苯(3’-氯)]苯磺酰胺、368.9mg(0.6mmol)Oxnoe和14.4mg(0.09mmol)CuSO4加入到25mL厚壁耐压管中，乙腈作溶剂，用量为3mL。接着，于120℃下磁力搅拌36小时。然后，将反应液转移至25mL分液漏斗中同时加入8mL二氯甲烷和8mL水进行萃取，萃取3次，每次取含二氯甲烷和目标产物的有机层，即萃取液，并在最后一次萃取液中加入259.8mg柱层析硅胶(100-200目)，通过减压蒸馏除去溶剂(真空度为0.08kPa)，将剩余物通过柱色谱分离，以石油醚与乙酸乙酯体积比为10：1的混合液作为洗脱剂洗脱，收集含目标产物的洗脱液，蒸除溶剂得到产物纯品的质量为52.4mg(0.180mmol)。该物质为白色固体，化学名称为4-氯-6-苯基菲啶，产率60％。
表征数据：1H NMR(CDCl3,500MHz):δ8.62(d,J＝8.5Hz,1H),8.58(d,J＝2.5Hz,1H),8.22(d,J＝9.0Hz,1H),8.14(d,J＝8.5Hz,1H),7.91-7.88(m,1H),7.76-7.74(m,2H),7.71(dd,J1＝9.0Hz,J2＝2.5Hz,1H),7.69-7.65(m,1H),7.61-7.54(m,3H)；13C NMR(CDCl3,125MHz):δ161.5,142.0,139.2,132.9,132.5,131.7,131.0,129.8,129.4,129.1,129.0,128.5,127.9,125.4,124.9,122.3,121.6.

Claims (10)

1.一种如式(I)所示的6-苯基菲啶类化合物的制备方法，其特征在于所述的制备方法为：
以式(II)所示的N-[1-苯基-1’-联苯]苯磺酰胺类化合物为起始物，在铜催化剂的作用下，与氧化剂在溶剂中，于70～120℃温度下，反应12～36小时后，反应液经分离纯化处理制得式(I)所示的6-苯基菲啶类化合物；所述的铜催化剂为铜粉、醋酸铜、硫酸铜、氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜中的一种；所述氧化剂为Selectfluor、DDQ或Oxone中的一种，所述Selectfluor氧化剂为1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐，所述DDQ氧化剂为2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌，所述Oxone为过硫酸氢钾复合盐；
式(I)或式(II)中，R1代表H、氟或氯，R2代表H、氟、氯、叔丁基或三氟甲氧基。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述铜催化剂与所述的N-[1-苯基-1’-联苯]苯磺酰胺类化合物物质的量比为0.1～0.3：1。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述氧化剂与所述的N-[1-苯基-1’-联苯]苯磺酰胺类化合物物质的量比为2～4：1。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的反应温度为100℃。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂为乙腈、丙酮、1,4-二氧六环或甲苯中的一种。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂的体积用量以式(II)所示的N-[1-苯基-1’-联苯]苯磺酰胺类化合物物质的量计为3～10mL/mmol。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述分离纯化处理方法为：反应结束后在反应液中加入萃取剂后进行萃取，取含萃取剂和目标产物的有机层，即萃取液，并在其中加入柱层析硅胶，通过减压蒸馏除去溶剂，将剩余物通过柱色谱分离，以石油醚与乙酸乙酯体积比为10：1的混合液作为洗脱剂洗脱，收集含目标产物的洗脱液，蒸除溶剂得到式(I)所示的6-苯基菲啶类化合物。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述萃取剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的柱层析硅胶为100～200目。
10.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述柱层析硅胶的质量与所述的6-苯基菲啶类化合物的质量比为2：1。
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