CN110305122A - 一种吡啶环C4位磺酰基、磷氧基官能团化的Pybox配体及其合成方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提出一种新的吡啶环C4位磺酰基、磷氧基官能团化的Pybox配体及其合成方法，从简单易得4‑溴‑2.6‑二甲酸甲酯吡啶为反应原料，与磺酰基钠盐或磷氢化合物化合物进行反应，三步制得具有手性的高效催化活性的含有磺酰基或磷氧基官能团化的Pybox配体。本发明Pybox配体具有结构新型、性质稳定等优点；本发明所述合成方法具有合成方法简单、催化活性高、适用范围广、反应条件温和、操作简便等优点，具有广泛应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及有机化合物技术领域，具体涉及一种新的吡啶环C4位磺酰基、磷氧基官能团化的Pybox配体及其合成方法和应用。
背景技术
Pybox配体是一类具有C2对称性的三齿型手性配体，1989年Nishiyama小组首次合成出Pybox配体，并将它与三价铑形成手性络合物，实现了对酮的硅氢化反应，以高达95％对映选择性得到手性醇类化合物(H.Nishiyama,et al,Organometallics 1989,8,846)，吡啶环和噁唑啉环上的N原子上的孤对电子可与很多金属配位，常见的配位金属有铑、铜、铁、镍、锌、镁等等，由于手性中心位于噁唑啉上，与金属离子配位生成的络合物催化剂后，手性基团离配位中心很近，所以金属离子在催化过程会起了一个很强且直接的不对称诱导的作用，目前科学家使用Pybox作为配体，已经实现了很多类型的不对称催化反应，例如不对称的环(氮杂)丙烷化、1，3偶极环加成反应、Diels-Alder反应、氰化反应等等(G.Desimonietal,Chem.Rev.2003,103,3119)，正是由于Pybox配体在不对称催化反应中有着众多的应用，如何合成结构多样性的Pybox配体就成了科学家们的热点研究内容。
然而合成结构多样性的Pybox配体，目前一般有两种方法，第一种方法：从噁唑环出发，通过在噁唑上引入不同的取代基，改变噁唑环上位阻和电性效应，来调节不对称诱导效果，但该方法比较简单，只需要使用不同结构手性氨基醇，就可以合成噁唑环上具有不同结构的Pybox配体，但是研究意义不大，目前研究比较多是第二种方法：在吡啶环上的C4位进行修饰，通过改变C4位上不同的取代基来调节吡啶环上的位阻和电性，从而影响与配位金属配位作用来调节不对称的诱导效果，例如：在1992年，Nishiyama小组通过合成吡啶环C4位带有不同取代基Pybox配体，来研究其对酮的硅氢化反应有何影响时，实验结果发现当吡啶环C4位上带有氯取代的拉电子基团的配体时，硅氢化的反应速率明显比带有给电子基团的配体要快。而且实验结果也表明吡啶环C4位带有取代基的配体对反应的对映选择性也有明显的提高(H.Nishiyama,et al,J.Org.Chem.1992,57,4306)。正是因为吡啶环C4位带有不同取代基的Pybox配体，对反应有着巨大的影响，科学家们对吡啶环C4位Pybox的配体的修饰成了研究热门，经过近30年的努力，目前已经实现了以下三类C4位的修饰Pybox配体，第一类是卤素取代的配体；通过4-氧代-1,4-二氢-2,6-吡啶二甲酸为原料与二氯亚砜、五氯(溴)化磷卤化等一系列反应制备而来，第二类是氧、氮取代的配体，可以通过吡啶环上C4位卤化的吡啶二甲酸酯类化合物与羟基、氨基类化合物发生SN2取代反应，也可以通过吡啶环上C4位羟基吡啶二甲酸酯化合物与卤代烃的取代反应来合成，第三类是烷烃、芳烃取代的配体，是通过吡啶环上C4位卤化的吡啶二甲酸酯类化合物在使用钯、镍等金属作为催化剂与烷烃或芳烃类化合物发生偶联反应来制备得到，以上的三类Pybox配体在不对称催化的反应中都有文献报道，并且取得的优秀的对映选择性。
尽管科学家们已经合成了一系列吡啶环上带有不同取代基的Pybox配体，但是对于杂原子取代的配体，目前仅实现了氧、氮取代的，而对于其它杂原子(例如硫、磷取代)的Pybox配体却未见报道。
发明内容
本发明的目的是提供一类新型的吡啶环C4位磺酰基、磷氧基官能团化的双噁唑配体即Pybox配体及其合成方法，所述配体结构新型、性质稳定、催化活性高。所述合成方法简单，具有适用范围广、反应条件温和、操作简便等显著特点。
本发明提出一类吡啶环C4位磺酰基、磷氧基官能团化的双噁唑配体即Pybox配体，其结构如下式(S)、式(P)所示：
其中：
X为碳原子、氮原子或氧原子；
R为C1-C10烷基、芳基、含有取代基的芳基，其中，所述取代基为拉电子或给电子保护基，所述拉电子保护基为卤素、三氟甲基；所述给电子保护基为C1-C10烷基、C1-C10烷氧基；
R1、R2、R3分别为H、C1-C10烷基、芳基、含有取代基的芳基，其中所述取代基为氢、卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基等；R1和R2之间成环或者不成环，所述成环为脂肪环、含杂原子的脂肪环或者成芳香环；
R4为C1-C10烷基、萘基、芳基、含有取代基的芳基，其中，所述取代基为氢、卤素、硝基、三氟甲基；
R5、R6为C1-C10烷基或芳基，手性的或者非手性的；R5和R6之间成环或者不成环，成脂肪环、含杂原子的脂肪环或者成芳香环。
优选地，
X为碳原子、氮原子或氧原子；
R为C1-C5烷基、芳基、含有取代基的苯基，其中所述取代基为拉电子或给电子保护基，所述拉电子保护基为卤素、三氟甲基；所述给电子保护基为甲基、甲氧基；
R1、R2、R3分别为H、C1-C5烷基、芳基、含有取代基的苯基，其中，所述取代基为氢、卤素、甲基、甲氧基等；R1和R2之间成环或者不成环，所述成环为脂肪环、含杂原子的脂肪环或者成芳香环；
R4为C1-C5烷基、萘基、芳基、含有取代基的苯基，其中，所述取代基为氢、卤素、硝基、三氟甲基；
R5、R6为乙基、异丙基、环己基或芳基。
本发明还提出了所述式(S)Pybox配体的合成方法，包括以下步骤：
步骤(1)：在溶剂中，在催化剂存在的条件下，4-溴-2.6-二甲酸甲酯吡啶或4-碘-2.6-二甲酸甲酯吡啶与磺酸钠盐反应，生成吡啶环C4位磺酰基化合物；
步骤(2)：吡啶环C4位磺酰基化合物与手性氨基醇发生氨解反应，生成氨解产物；
步骤(3)：氨解产物经过一系列关环反应得到目标化合物。
所述合成反应如以下反应式(I')所示：
其中：
R为C1-C10烷基、芳基含有取代基的芳基，其中，所述取代基为拉电子或给电子保护基，所述拉电子保护基为卤素、三氟甲基；所述给电子保护基为C1-C10烷基、C1-C10烷氧基；
R1、R2、R3分别为H、C1-C10烷基、芳基、含有取代基的芳基，其中所述取代基为氢、卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基等；R1和R2之间成环或者不成环，所述成环为脂肪环、含杂原子的脂肪环或者成芳香环；
R4为、C1-C10烷基、萘基、芳基、含有取代基的芳基，其中，所述取代基为氢、卤素、硝基、三氟甲基；
优选地，
R为C1-C5烷基、芳基、含有取代基的苯基，其中所述取代基为拉电子或给电子保护基，所述拉电子保护基为卤素、三氟甲基；所述给电子保护基为甲基、甲氧基；
R1、R2、R3分别为H、C1-C5烷基、芳基、含有取代基的苯基，其中，所述取代基为氢、卤素、甲基、甲氧基等；R1和R2之间成环或者不成环，所述成环为脂肪环、含杂原子的脂肪环或者成芳香环；
R4为C1-C5烷基、萘基、芳基、含有取代基的苯基，其中，所述取代基为氢、卤素、硝基、三氟甲基。
步骤(1)中，所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙醚、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、硝基甲烷、甲醇或正己烷等中的一种或多种；优选地，为N,N-二甲基甲酰胺。
步骤(1)中，所述催化剂为四丁基溴化胺、四丁基碘化胺、四丁基氢氧化胺等中的一种或多种；优选地，为四丁基溴化胺。
步骤(1)中，所述4-溴-2.6-二甲酸甲酯吡啶或4-碘-2.6-二甲酸甲酯吡啶、磺酸钠盐、催化剂的摩尔比为1.0:(2.0-2.5):(0.1-0.5)；优选地，为1.0:2.0:0.1。
步骤(1)中，所述溶剂的用量为每毫摩尔(mmol)4-溴-2.6-二甲酸甲酯吡啶对应使用的量为5-10mL；优选地，为5mL。
步骤(1)中，所述反应的温度为80-110℃；优选地，为80℃。
步骤(1)中，所述反应的时间为12-24小时；优选地，为12小时。
步骤(2)中，所述反应优选在无溶剂条件下进行。
步骤(2)中，所述吡啶环C4位磺酰基化合物与手性氨基醇的摩尔比为1：(2.2-2.5)；优选地，为1：2.2。
步骤(2)中，所述反应的温度为100-110℃；优选地，为100℃。
步骤(2)中，所述反应的时间为12-24小时；优选地，为12小时。
步骤(3)中，所述关环反应的温度为-20℃-0℃；优选地，为-20℃。
步骤(3)中，所述关环反应的时间为12-24小时；优选地，为12小时。
其中，所述反应式(I)中，所述式(S)Pybox配体的合成方法，所述反应式(I)中，步骤一中文献中使用乙腈作为溶剂，产率只有37％(Y-YPei andX-C Su,et al,Chem.Commun.,2015,51,2824)，而本发明采用如N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂产率能够达到87％的产率，本发明同时还将4-溴-2.6-二甲酸甲酯吡啶换成4-碘-2.6-二甲酸甲酯吡啶实现了与其它磺酸钠盐的磺酰化反应。步骤(2)和步骤(3)尚未有文献报道。
本发明还提出了所述式(P)Pybox配体的合成方法，包括以下步骤；
步骤(1)：在溶剂中，加入金属试剂和碱的条件下，4-溴-2.6-二甲酸甲酯吡啶与磷氢化合物反应，生成吡啶环C4位磷氧基化合物；
步骤(2)：吡啶环C4位磷氧基化合物与手性氨基醇发生氨解反应，生成氨解产物；
步骤(3)：氨解产物经过一系列关环反应得到目标化合物；
所述合成反应如以下反应式(II')所示：
其中：
X为碳原子、氮原子或氧原子；
R为C1-C10烷基、芳基、含有取代基的芳基，其中，所述取代基为拉电子或给电子保护基，所述拉电子保护基为卤素、三氟甲基；所述给电子保护基为C1-C10烷基、C1-C10烷氧基；
R1、R2、R3分别为H、C1-C10烷基、芳基、含有取代基的芳基，其中所述取代基为氢、卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基等；R1和R2之间成环或者不成环，所述成环为脂肪环、含杂原子的脂肪环或者成芳香环；
R5、R6为C1-C10烷基或芳基，手性的或者非手性的；R5和R6之间成环或者不成环，成脂肪环、含杂原子的脂肪环或者成芳香环。
优选地，
X为碳原子、氮原子或氧原子；
R为C1-C5烷基、芳基、含有取代基的苯基，其中所述取代基为拉电子或给电子保护基，所述拉电子保护基为卤素、三氟甲基；所述给电子保护基为甲基、甲氧基；
R1、R2、R3分别为H、C1-C5烷基、芳基、含有取代基的苯基，其中，所述取代基为氢、卤素、甲基、甲氧基等；R1和R2之间成环或者不成环，所述成环为脂肪环、含杂原子的脂肪环或者成芳香环；
R5、R6为乙基、异丙基、环己基或芳基。
步骤(1)中，所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙醚、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、硝基甲烷、甲醇或正己烷等中的一种或多种；优选地，为四氢呋喃。
步骤(1)中，所述金属试剂为醋酸钯、氯化钯等中的一种或多种；优选地，为醋酸钯。
步骤(1)中，所述碱为DMAP、三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU、DABCO、吡啶、四氢吡咯、二乙胺、N-甲基苄胺、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠等中的一种或多种；优选地，为三乙胺。
步骤(1)中，所述4-溴-2.6-二甲酸甲酯吡啶、磷氢化合物、金属试剂、碱的摩尔比为1.0:1.0:(0.024-0.048):1.2；优选地，为1.0:1.0:0.024:1.2。
步骤(1)中，所述溶剂的用量为每毫摩尔(mmol)4-溴-2.6-二甲酸甲酯吡啶对应使用的量为5-10mL；优选地，为5mL。
步骤(1)中，所述反应的温度为70-100℃；优选地，为70℃。
步骤(1)中，所述反应的试剂为12-24小时；优选地，为12小时。
步骤(2)中，所述反应优选在无溶剂条件下进行。
步骤(2)中，所述吡啶环C4位磷氧基化合物与手性氨基醇的摩尔比为1：(2.2-2.5)；优选地，为1：2.2。
步骤(2)中，所述反应的温度为100-110℃；优选地，为100℃。
步骤(2)中，所述反应的时间为12-24小时；优选地，为12小时。
步骤(3)中，所述关环反应的温度为-20℃-0℃；优选地，为-20℃。
步骤(3)中，所述关环反应的时间为12-24小时；优选地，为12小时。
本发明所述Pybox配体的合成方法，分别如以下反应式(I)、反应式(II)所示：
1)在具体实施方案中，如反应式(I)中所示，C4位磺酰基取代的Pybox配体的合成途径为：在反应容器中加入X摩尔的4-溴-2.6-二甲酸甲酯吡啶或4-碘-2.6-二甲酸甲酯吡啶，然后依次加入Y毫升N,N-二甲基甲酰胺、2X摩尔的磺酸钠盐，加入催化量(0.1X摩尔)的四丁基溴化胺，回流条件下至TLC显示反应完成；柱层析分离得到4-磺酰基的吡啶化合物后，再与A摩尔的手性氨基醇无溶剂条件加热100℃条件下，反应12小时后，柱层析分离得到氨解产物，接着通过一系列关环反应得到目标化合物即如式(S)所示；
其中，X＝0.1-100；溶剂的用量Y为每毫摩尔(mmol)4-溴-2.6-二甲酸甲酯吡啶为5mL；A＝0.22-220；其不同化合物之间的比例关系为X:A＝1:2.2；
2)在具体实施方案中，如反应式(II)中所示，C4位磷氧基取代的Pybox配体合成途径：在反应容器中加入X摩尔的4-溴-2.6-二甲酸甲酯吡啶，然后依次加入Y毫升溶剂、X摩尔的磷氢化合物，加入催化量(0.024X摩尔)的金属催化剂，接着再加入Z摩尔的碱，70℃条件至TLC显示反应完成；柱层析分离得到4-磷酰基的吡啶化合物后，再与A摩尔的手性氨基醇无溶剂加热100℃条件下条件下，反应12小时后，柱层析分离得到氨解产物，接着通过一系列关环反应得到目标化合物即如式(P)所示；
其中，X＝0.1-100；溶剂的用量Y为每毫摩尔(mmol)4-溴-2.6-二甲酸甲酯吡啶为5mL；Z＝0.12-120；A＝0.22-220；其不同化合物之间的比例关系为X:Z:A＝1:1.2:2.2。
本发明合成方法中，进一步，通过柱层析分离得到目标化合物。
本发明合成方法中，所述不同磺酸钠盐、磷氢化合物分别由如下化学式(A)、(B)表示
其中，X、R4、R5、R6的定义同式(P)和(S)中的X、R4、R5、R6。
其中，所述手性氨基醇具有以下结构：
其中，氨基醇的手性构型是R、S、(R,R)、(R,S)、(S,R)或者(S,S)，通过商业购买获得或者经过简单合成得到；R、R1、R2、R3的定义同式(P)和(S)中的R、R1、R2、R3。
本发明还提出了所述吡啶环C4位磺酰基、磷氧基官能团化的Pybox配体在不对称CuAAC反应中的应用。
本发明的有益效果在于：本发明从简单易得4-溴-2.6-二甲酸甲酯吡啶，与磺酰基钠盐、磷氢化合物化合物进行反应三步制得具有手性的高效催化活性的磺酰基、磷氧基官能团化的Pybox配体，所述Pybox配体及合成方法具有结构新型、性质稳定、合成方法简单、催化活性高、适用范围广、反应条件温和、操作简便等优点。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。同时，实施例中还显示了本发明配体在不对称的CuAAC反应中的应用实例，其中对映选择性由手性HPLC测定。
实施例1
在氮气保护下，往50mL圆底烧瓶加入4-溴-2.6-二甲酸甲酯吡啶Ia(1.0equiv)和IIa(2.0equiv)，然后加入N,N-二甲基甲酰胺溶解，接着再加入10％催化量的四丁基溴化铵，在回流的条件下反应12小时后，接着进行后处理：加入30mL水，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后柱层析拿到白色固体IIIa，产率87％。随后在氮气的保护下，往封管中加入IIIa和2.2equivs L-苯甘氨醇，100℃在无溶剂条件下搅拌过夜(TLC检测反应完全)，直接柱层析得到白色固体IVa，产率99％，接着往Schlenk瓶中加入IVa后加入无水二氯甲烷，在-20℃条件下滴加2.2equivs二乙胺基三氟化硫试剂后搅拌过夜后反应完全，加入10％氨水淬灭反应，加入二氯甲烷和水萃取3次，无水硫酸钠干燥后柱层析拿到白色固体S1,产率67％。(熔点：220-222℃).1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.77(s,2H),8.03-8.01(m,2H),7.65-7.63(m,1H),7.58-7.54(m,2H),7.38-7.31(m,10H),5.48(ABd,J＝10.4Hz,J＝8.8Hz,2H),4.94(ABd,J＝10.2Hz,J＝8.8Hz,2H),4.45(t,J＝8.8Hz,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ162.33,151.92,148.53,141.09,139.04,134.47,129.80,128.91,128.47,128.01,126.84,123.27,75.79,70.51(ESI):Exact mass calcd for C29H23N3O4SNa[M+Na]+:532.1304,Found:532.1301.
实施例2
在氮气保护下，往50mL圆底烧瓶加入4-溴-2.6-二甲酸甲酯吡啶Ia(1.0equiv)和IIa(2.0equiv)，然后加入N,N-二甲基甲酰胺溶解，接着再加入10％催化量的四丁基溴化铵，在回流的条件下反应12小时后，接着进行后处理：加入30mL水，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后柱层析拿到白色固体IIIa，产率87％。随后在氮气的保护下，往封管中加入IIIa和2.2equivs L-缬氨醇，100℃在无溶剂条件下搅拌过夜(TLC检测反应完全)，直接柱层析得到白色固体IVa，产率90％，接着往Schlenk瓶中加入IVa后加入无水二氯甲烷，在-20℃条件下滴加2.2equivs二乙胺基三氟化硫试剂后搅拌过夜后反应完全，加入10％氨水淬灭反应，加入二氯甲烷和水萃取3次，无水硫酸钠干燥后柱层析拿到白色固体S2,产率80％。(熔点：176-179℃).1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.91(s,2H),8.21-8.11(m,2H),7.65-7.63(m,1H),7.58-7.54(m,2H),5.32(ABd,J＝10.0Hz,J＝8.6Hz,2H),4.74(ABd,J＝10.2Hz,J＝8.7Hz,2H),4.21(t,J＝9.2Hz,2H),1.71(q,J＝4.2Hz,2H),0.95(d,J＝12.0Hz,12H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ162.12,149.78,144.12,142.32,138.89,137.12,136.25,135.12,74.12,73.15,31.43,19.15(ESI):Exact mass calcd for C23H27N3O4SNa[M+Na]+:464.1614,Found:464.1617.
实施例3
在氮气保护下，往50mL圆底烧瓶加入4-溴-2.6-二甲酸甲酯吡啶Ia(1.0equiv)和IIa(2.0equiv)，然后加入N,N-二甲基甲酰胺溶解，接着再加入10％催化量的四丁基溴化铵，在回流的条件下反应12小时后，接着进行后处理：加入30mL水，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后柱层析拿到白色固体IIIa，产率87％。随后在氮气的保护下，往封管中加入IIIa和2.2equivs L-叔亮氨醇，100℃在无溶剂条件下搅拌过夜(TLC检测反应完全)，直接柱层析得到白色固体IVa，产率98％，接着往Schlenk瓶中加入IVa后加入无水二氯甲烷，在-20℃条件下滴加2.2equivs二乙胺基三氟化硫试剂后搅拌过夜后反应完全，加入10％氨水淬灭反应，加入二氯甲烷和水萃取3次，无水硫酸钠干燥后柱层析拿到白色固体S3,产率71％。(熔点：180-182℃).1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.81(s,2H),8.36-8.27(m,2H),7.58-7.44(m,1H),7.34-7.19(m,2H),5.47(ABd,J＝10.8Hz,J＝9.2Hz,2H),4.74(ABd,J＝10.9Hz,J＝9.2Hz,2H),4.38(t,J＝9.0Hz,2H),1.03(s,18H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ164.32,148.87,143.59,141.99,139.72,136.54,136.11,135.77,75.66,74.54,30.55,20.12(ESI):Exact mass calcd for C25H31N3O4SNa[M+Na]+:492.1927,Found:492.1922.
实施例4
在氮气保护下，往50mL圆底烧瓶加入4-溴-2.6-二甲酸甲酯吡啶Ia(1.0equiv)和IIa(2.0equiv)，然后加入N,N-二甲基甲酰胺溶解，接着再加入10％催化量的四丁基溴化铵，在回流的条件下反应12小时后，接着进行后处理：加入30mL水，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后柱层析拿到白色固体IIIa，产率87％。随后在氮气的保护下，往封管中加入IIIa和2.2equivs(1R,2S)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇，100℃在无溶剂条件下搅拌过夜(TLC检测反应完全)，直接柱层析得到白色固体IVa，产率95％，接着往Schlenk瓶中加入IVa后加入无水二氯甲烷，在-20℃条件下滴加2.2equivs二乙胺基三氟化硫试剂后搅拌过夜后反应完全，加入10％氨水淬灭反应，加入二氯甲烷和水萃取3次，无水硫酸钠干燥后柱层析拿到白色固体S4,产率61％。(熔点：251-255℃).1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.91(s,2H),8.41-8.12(m,5H),7.58-7.21(m,20H),5.47(d,J＝12.8Hz,2H),4.74(d,J＝12.9Hz,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ165.42,147.77,145.89,144.39,142.72,141.24,142.51,140.22,140.11,139.21,138.7,137.98,137.22,136.21,132.12,131.78,73.33,71.41(ESI):Exactmass calcd for C41H31N3O4SNa[M+Na]+:684.1927,Found:684.1924.
实施例5
在氮气保护下，往50mL圆底烧瓶加入4-溴-2.6-二甲酸甲酯吡啶Ia(1.0equiv)和IIb(2.0equiv)，然后加入N,N-二甲基甲酰胺溶解，接着再加入10％催化量的四丁基溴化铵，在回流的条件下反应12小时后，接着进行后处理：加入30mL水，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后柱层析拿到白色固体IIIa，产率85％。随后在氮气的保护下，往封管中加入IIIa和2.2equivsL-苯甘氨醇，100℃在无溶剂条件下搅拌过夜(TLC检测反应完全)，直接柱层析得到白色固体IVa，产率87％，接着往Schlenk瓶中加入IVa后加入无水二氯甲烷，在-20℃条件下滴加2.2equivs二乙胺基三氟化硫试剂后搅拌过夜后反应完全，加入10％氨水淬灭反应，加入二氯甲烷和水萃取3次，无水硫酸钠干燥后柱层析拿到白色固体S5,产率57％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.86(s,2H),7.35-6.98(m,10H),5.62(t,J＝8.2Hz,2H),4.82(t,J＝9.2
Hz,2H),4.38(t,J＝9.0Hz,2H),3.48(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ161.88,149.95,146.47,145.77,139.92,132.72,128.21,128.87,74.88,69.00,49.14(ESI):Exactmass calcd for C24H21N3O4SNa[M+Na]+:470.1145,Found:470.1149.
实施例6
在氮气保护下，往50mL圆底烧瓶加入4-溴-2.6-二甲酸甲酯吡啶Ia(1.0equiv)和IIb(2.0equiv)，然后加入N,N-二甲基甲酰胺溶解，接着再加入10％催化量的四丁基溴化铵，在回流的条件下反应12小时后，接着进行后处理：加入30mL水，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后柱层析拿到白色固体IIIa，产率83％。随后在氮气的保护下，往封管中加入IIIa和2.2equivsL-苯甘氨醇，100℃在无溶剂条件下搅拌过夜(TLC检测反应完全)，直接柱层析得到白色固体IVa，产率99％，接着往Schlenk瓶中加入IVa后加入无水二氯甲烷，在-20℃条件下滴加2.2equivs二乙胺基三氟化硫试剂后搅拌过夜后反应完全，加入10％氨水淬灭反应，加入二氯甲烷和水萃取3次，无水硫酸钠干燥后柱层析拿到白色固体S6,产率65％。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.76(s,2H),7.97(d,J＝9.0Hz,2H),7.41-7.28(m,10H),7.03(d,2H),5.51(t,J＝9.0Hz,2H),4.96(t,J＝9.0Hz,2H),4.47(t,J＝9.0Hz,2H),3.88(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ160.33,150.87,145.21,141.09,138.54,135.44,129.79,128.87,128.12,127.01,125.76,123.27,75.79,70.51,71.2(ESI):Exact mass calcd forC30H25N3O5SNa[M+Na]+:562.1407,Found:562.1412.
实施例7
在氮气保护下，往50mL圆底烧瓶加入4-碘-2.6-二甲酸甲酯吡啶Ib(1.0equiv)和IIIb(2.0equiv)，然后加入N,N-二甲基甲酰胺溶解，接着再加入10％催化量的四丁基溴化铵，在回流的条件下反应12小时后处理：加入30mL水，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后柱层析拿到白色固体IIIa，产率32％。随后在氮气的保护下，往封管中加入IIIa和2.2equivs L-苯甘氨醇，100℃在无溶剂条件下搅拌过夜(TLC检测反应完全)，直接柱层析得到白色固体IVa，产率98％，接着往Schlenk瓶中加入IVa后加入无水二氯甲烷，在-20℃条件下滴加2.2equivs二乙胺基三氟化硫试剂后搅拌过夜后反应完全，加入10％氨水淬灭反应，加入二氯甲烷和水萃取3次，无水硫酸钠干燥后柱层析拿到白色固体S7,产率74％。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.77(s,2H),8.08-8.04(m,2H),7.43-7.32(m,9H),7.29-7.23(m,3H),5.48(ABd,J＝9.0Hz,J＝9.0Hz,2H),4.94(ABd,J＝10.49Hz,J＝9.0Hz,2H),4.45(t,J＝9.0Hz,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ164.55,153.72,149.33,142.19(d,J＝245.2Hz),139.94,135.54,130.29(d,J＝4.2Hz),129.91,129.46,129.01,127.73(d,J＝8.2Hz),124.57(d,J＝2.4Hz),76.79,73.51；19F NMR(282MHz,CDCl3):δ101.45-101.49(m,1F)；(ESI):Exact mass calcd for C29H22FN3O4SNa[M+Na]+:550.1207,Found:550.1204.
实施例8
在氮气保护下，往25mL Schlenk管中依次加入Pd(OAc)2(2.4mol％),DPPF(4.8mol％)和KOAc(10.4mol％)后真空干燥2小时，置换氮气后加入4mL无水THF和Et3N(1.2equivs)。升温至70℃反应15分钟后加入4-溴-2.6-二甲酸甲酯吡啶Ia(1.0equiv)和二苯基磷氧IIb(1.0equiv)，反应4小时后(TLC检测反应完全)进行后处理：将反应体系经硅藻土过滤后旋除溶剂后柱层析，拿到黄色液体产物IIIa，产率86％。随后往25mL单口瓶中加入IIIa和L-苯甘氨醇，升温至96℃反应半小时后停止加热，柱层析得白色固体产物IVa，产率97％。最后在氮气保护下，往25mL Schlenk管中加入IVa和6mL无水CH2Cl2，在-20℃下滴加DAST(3.0equivs)，搅拌过夜后进行后处理：加入10mL水和0.5mL 30％氨水，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥后柱层析，拿到白色固体P1(49％yield)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.59(d,J＝11.2Hz 2H),7.71-7.66(m,4H),7.60-7.58(m,2H),7.51-7.48(m,4H),7.36-7.33(m,4H),7.29-7.27(m,6H),5.43(t,J＝9.6Hz 2H),4.90(q,J＝8.8Hz,2H),4.39(t,J＝8.8Hz2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ162.85(d,JC-P＝2.0Hz,1C),147.18(d,JC-P＝11.0Hz,1C),145.15(d,JC-P＝94.0Hz,1C),141.38,132.87(t,JC-P＝3.0Hz,1C),132.08(q,JC-P＝6.0Hz,1C),130.24(dd,JC-P＝103.0z,JC-P＝2.0Hz,1C),129.02(dd,JC-P＝10.0Hz,JC-P＝2.0Hz,1C),128.85,128.00(d,JC-P＝9.0Hz,1C)；127.88,126.86,75.61,70.45；31P NMR(161.7MHz,CDCl3):δ25.92(s,1P).HRMS(ESI):Exact mass calcd for C35H28N3O3PNa[M+Na]+:592.1760,Found:592.1766.
实施例9
在氮气保护下，往25mL Schlenk管中依次加入Pd(OAc)2(2.4mol％),DPPF(4.8mol％)和KOAc(10.4mol％)后真空干燥2小时，置换氮气后加入4mL无水THF和Et3N(1.2equivs)。升温至70℃反应15分钟后加入4-溴-2.6-二甲酸甲酯吡啶Ia(1.0equiv)和亚磷酸二乙酯IIa(1.0equiv)，反应4小时后(TLC检测反应完全)进行后处理：将反应体系经硅藻土过滤后旋除溶剂后柱层析，拿到黄色液体产物IIIa，产率99％。随后往25mL单口瓶中加入IIIa和L-苯甘氨醇，升温至96℃反应半小时后停止加热，柱层析得白色固体产物IVa，产率89％。最后在氮气保护下，往25mL Schlenk管中加入IVa和6mL无水CH2Cl2，在-20℃下滴加DAST(3.0equivs)，搅拌过夜后进行后处理：加入10mL水和0.5mL 30％氨水，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥后柱层析，拿到白色固体P2(40％yield)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.68(d,J＝18.0Hz 2H),7.41-7.31(m,10H),5.49(AB,J＝12.0Hz 2H),4.98-4.91(m,2H),4.44(t,J＝11.6Hz 2H),4.28-4.11(m,4H),1.35(td,J＝9.6Hz,J＝4.4Hz,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ162.91(d,JC-P＝3.0Hz,1C),147.20(d,JC-P＝13.0Hz,1C),141.40,140.17(d,JC-P＝188.0Hz,1C),128.91,127.95,127.81(d,JC-P＝10.0Hz,1C),126.88，75.67，70.47,63.24,16.43-16.39(m,1C)；31P NMR(161.7MHz,CDCl3):δ12.54(s,1P).HRMS(ESI):Exactmass calcd for C27H28N3O5PNa[M+Na]+:528.1659 Found:528.1659.
实施例10
在氮气保护下，往25mLSchlenk管中依次加入Pd(OAc)2(2.4mol％),DPPF(4.8mol％)和KOAc(10.4mol％)后真空干燥2小时，置换氮气后加入4mL无水THF和Et3N(1.2equivs)。升温至70℃反应15分钟后加入4-溴-2.6-二甲酸甲酯吡啶Ia(1.0equiv)和亚磷酸二乙酯IIa(1.0equiv)，反应4小时后(TLC检测反应完全)进行后处理：将反应体系经硅藻土过滤后旋除溶剂后柱层析，拿到黄色液体产物IIIa，产率99％。随后往25mL单口瓶中加入IIIa和L-叔亮氨醇，升温至96℃反应半小时后停止加热，柱层析得白色固体产物IVa，产率80％。最后在氮气保护下，往25mL Schlenk管中加入IVa和6mL无水CH2Cl2，在-20℃下滴加DAST(3.0equivs)，搅拌过夜后进行后处理：加入10mL水和0.5mL 30％氨水，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥后柱层析，拿到白色固体P3(60％yield)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.78(d,J＝16.0Hz,2H),5.38(AB,J＝12.8Hz,2H),4.84-4.76(m,2H),4.37(t,J＝12.6Hz,2H),4.28-4.11(m,4H),1.35(q,J＝9.2Hz,6H),0.98(s,18H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ161.78(d,JC-P＝2.8Hz,1C),148.23(d,JC-P＝12.6Hz,1C),140.12(d,JC-P＝198.6Hz,1C),127.81(d,JC-P＝10.0Hz,1C),74.96，71.21,62.56,29.89,19.91,15.98-15.23(m,1C)；31P NMR(161.7MHz,CDCl3):δ13.78(s,1P).HRMS(ESI):Exact mass calcd for C23H36N3O5PNa[M+Na]+:488.2285Found:488.2280.
实施例11
在氮气保护下，往25mL Schlenk管中依次加入Pd(OAc)2(2.4mol％),DPPF(4.8mol％)和KOAc(10.4mol％)后真空干燥2小时，置换氮气后加入4mL无水THF和Et3N(1.2equivs)。升温至70℃反应15分钟后加入4-溴-2.6-二甲酸甲酯吡啶Ia(1.0equiv)和亚磷酸二乙酯IIa(1.0equiv)，反应4小时后(TLC检测反应完全)进行后处理：将反应体系经硅藻土过滤后旋除溶剂后柱层析，拿到黄色液体产物IIIa，产率99％。随后往25mL单口瓶中加入IIIa和(1R,2S)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇，升温至96℃反应半小时后停止加热，柱层析得白色固体产物IVa，产率70％。最后在氮气保护下，往25mL Schlenk管中加入IVa和6mL无水CH2Cl2，在-20℃下滴加DAST(3.0equivs)，搅拌过夜后进行后处理：加入10mL水和0.5mL30％氨水，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥后柱层析，拿到白色固体P4(80％yield)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.83(d,J＝16.8Hz,2H),7.61-7.32(m,20H),5.59(AB,J＝14.0Hz,2H),4.61-4.49(m,2H),4.50(t,J＝13.2Hz,2H),4.38-4.22(m,4H),1.48(q,J＝9.2Hz,6H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ162.21(d,JC-P＝2.5Hz,1C),147.19(d,JC-P＝10.6Hz,1C),141.27(d,JC-P＝196.6Hz,1C),140.21,139.89,138.77,137.61,136.32,135.21,132,90,131.89,126.98(d,JC-P＝10.8Hz,1C),75.99，70.76,63.59,15.61-15.99(m,1C)；31P NMR(161.7MHz,CDCl3):δ14.88(s,1P).HRMS(ESI):Exact mass calcd for C23H36N3O5PNa[M+Na]+:680.225Found:680.2230.
实施例12
在氮气保护下，往25mL Schlenk管中依次加入Pd(OAc)2(2.4mol％),DPPF(4.8mol％)和KOAc(10.4mol％)后真空干燥2小时，置换氮气后加入4mL无水THF和Et3N(1.2equivs)。升温至70℃反应15分钟后加入4-溴-2.6-二甲酸甲酯吡啶Ia(1.0equiv)和亚磷酸二异丙酯IIa(1.0equiv)，反应4小时后(TLC检测反应完全)进行后处理：将反应体系经硅藻土过滤后旋除溶剂后柱层析，拿到黄色液体产物IIIa，产率96％。随后往25mL单口瓶中加入IIIa和L-苯甘氨醇，升温至96℃反应半小时后停止加热，柱层析得白色固体产物IVa，产率90％。最后在氮气保护下，往25mL Schlenk管中加入IVa和6mL无水CH2Cl2，在-20℃下滴加DAST(3.0equivs)，搅拌过夜后进行后处理：加入10mL水和0.5mL 30％氨水，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥后柱层析，拿到白色固体P5(45％yield)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.68(d,J＝18.0Hz 2H),7.40-7.28(m,10H),5.49(AB,J＝12.0Hz 2H),4.97-4.91(m,2H),4.83-4.75(m,2H)，4.34(t,J＝11.6Hz 2H),1.38(AB,J＝5.6Hz,6H),1.26(t,J＝8.0Hz,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ162.96(d,JC-P＝3.0Hz,1C),147.11(d,JC-P＝14.0Hz,1C),141.63(d,JC-P＝187.0Hz,1C),141.49,128.89,127.91,127.80(d,JC-P＝9.0Hz,1C),126.88，75.64，72.25-72.16(m,1C),70.48,24.08-23.89(m,1C)；31P NMR(161.7MHz,CDCl3):δ10.46(s,1P).HRMS(ESI):Exact mass calcd for C29H32N3O5PNa[M+Na]+:556.1972Found:556.1973.
实施例13
在氮气保护下，往25mL Schlenk管中依次加入Pd(OAc)2(2.4mol％),DPPF(4.8mol％)和KOAc(10.4mol％)后真空干燥2小时，置换氮气后加入4mL无水THF和Et3N(1.2equivs)。升温至70℃反应15分钟后加入4-溴-2.6-二甲酸甲酯吡啶Ia(1.0equiv)和二苯基磷氧IId(1.0equiv)，反应4小时后(TLC检测反应完全)进行后处理：将反应体系经硅藻土过滤后旋除溶剂后柱层析，拿到黄色液体产物IIIa，产率71％。随后往25mL单口瓶中加入IIIa和L-苯甘氨醇，升温至96℃反应半小时后停止加热，柱层析得白色固体产物IVa，产率84％。最后在氮气保护下，往25mL Schlenk管中加入IVa和6mL无水CH2Cl2，在-20℃下滴加DAST(3.0equivs)，搅拌过夜后进行后处理：加入10mL水和0.5mL 30％氨水，用二氯甲烷萃取，经无水硫酸钠干燥后柱层析，拿到白色固体P6(60％yield)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.69(d,J＝18.0Hz 2H),7.38-7.32(m,10H),5.49(t,J＝13.6Hz 2H),4.94(q,J＝11.6Hz,2H),4.43(t,J＝11.6Hz 2H),1.74-1.70(m,4H),1.59-1.52(m,4H),0.96(td,J＝9.6Hz,J＝4.0Hz 6H),0.77(q,J＝9.6Hz,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ162.98(d,JC-P＝3.0Hz,1C),147.02(d,JC-P＝14.0Hz,1C),142.04(d,JC-P＝188.0Hz,1C),141.53,128.87,127.88,127.81(d,JC-P＝9.0Hz,1C),126.86，81.66(d,JC-P＝4.0Hz,1C)，75.22,70.46，27.63-27.61(m,1C),9.36-9.30(m,1C)；31P NMR(161.7MHz,CDCl3):δ10.73(s,1P).HRMS(ESI):Exactmass calcd for C33H40N3O5PNa[M+Na]+:612.2598,Found:612.2600.
应用例1
在氮气保护下，向10mL的Schlenk管中加入S1(0.012mmol)、氯化亚铜(0.010mmol)，再加入溶剂环戊酮2mL在室温下搅拌2小时后，加入对溴苯乙炔(0.104mmol)后降温至0℃条件下，加入(0.2mmol)氧化吲哚衍生物，反应经TLC检测，原料消失后，旋干，经过柱层析拿到目标产物，产率46％yield；HPLC analysis(ChiralpakAD-H,iPrOH/hexane＝3/97,1.0mL/min,230nm；tr(major)＝12.667min,tr(minor)＝13.858min)gave theisomeric composition of the product:92％ee,[α]D 20＝+5.6(c＝0.6,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.43-7.28(m,7H),7.16-7.12(m,1H),6.93(d,J＝8.0Hz,1H),3.26(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ173.55,143.45,136.36,130.37,128.84,128.79,128.35,126.57,125.14,123.50,108.92,69.72,26.63；IR(Neat):2962,2428,2098,1737,1608,1369,927,742cm-1；HRMS(ESI):Exact mass calcd for C15H12N4ONa[M+Na]+:287.0903,Found:287.0897
应用例2
在氮气保护下，向10mL的Schlenk管中加入S1(0.012mmol)、氯化亚铜(0.010mmol)，再加入溶剂环戊酮2mL在室温下搅拌2小时后，加入对溴苯乙炔(0.1mmol)后降温至0℃条件下后，加入(0.23mmol)氧化吲哚衍生物，反应经TLC检测，原料消失后，旋干，经过柱层析拿到目标产物，产率88％yield；HPLC analysis(ChiralpakAD-H,iPrOH/hexane＝30/70,1.0mL/min,230nm；tr(minor)＝24.967min,tr(major)＝28.852min)gave theisomeric composition of the product:92％ee,[α]D 20＝+1.18(c＝1.0,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.25(s,1H),7.73-7.67(m,3H),7.53-7.51(m,2H),7.45-7.41(m,1H),7.36-7.33(m,3H),7.21-7.15(m,3H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H),3.34(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ171.90,146.22,142.86,137.06,131.90,130.56,129.42,129.22,129.07,127.85,127.50,127.28,126.48,123.78,122.05,120.03,109.06,71.37,26.98；IR(Neat)):2133,2085,1716,1705,1234,1228,1209,1197,1190cm-1；HRMS(ESI):Exact masscalcd for C23H17Br N4ONa[M+Na]+:467.0478,Found:467.048.
应用例3
在氮气保护下，往25mLSchlenk管中依次加入CuCl(0.02mmol)和P1(0.024mmol),随后加入2mL乙酸叔丁酯。在室温下搅拌2小时后加入AgTFA(0.02mmol)，继续搅拌半小时后加入炔丙醇原料(0.2mmol)。搅拌15分钟后转移至0℃，反应在该条件下搅拌10分钟后加入苄基叠氮(0.1mmol)。反应经TLC检测，原料消失后，抽除溶剂，经过柱层析拿到目标产物，回收率47％；HPLC analysis(Chiralpak AD-H,iPrOH/hexane＝97/3,1.0mL/min,230nm；tr(major)＝10.209min,tr(minor)＝11.428min)gave the isomeric composition of theproduct:97％ee,[α]20 D＝-4.3(c＝0.5,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.71-7.68(m,2H),7.37-7.29(m,3H),4.60(s,1H),3.40-3.21(m,3H),1.87-1.04(m,20H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ130.73，128.02，127.72，126.92，102.74，84.44，76.40，75.21，73.95，73.91，33.21，33.01，32.10，31.57，25.51，24.21，24.04，23.78；HRMS(ESI):Exact masscalcd for C22H30O3Na[M+Na]+:365.2087,Found:365.2090.
应用例4
在氮气保护下，往25mL Schlenk管中依次加入CuCl(0.02mmol)和P1(0.024mmol),随后加入2mL乙酸叔丁酯。在室温下搅拌2小时后加入AgTFA(0.02mmol)，继续搅拌半小时后加入炔丙醇原料(0.22mmol)。搅拌15分钟后转移至0℃，反应在该条件下搅拌10分钟后加入苄基叠氮(0.1mmol)。反应经TLC检测，原料消失后，抽除溶剂，经过柱层析拿到目标产物，产率98％；HPLC analysis(ChiralpakAD-H,iPrOH/hexane＝60/40,1.0mL/min,230nm；tr(major)＝7.209min,tr(minor)＝6.428min)gave the isomeric composition of theproduct:92％ee,[α]20 D＝-34.3(c＝0.5,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.73(d,2H),7.54(s,1H),7.32-7.19(m,8H),5.46(AB,J＝15.2Hz,2H),5.30(s,1H),3.76(s,1H),3.46-3.18(m,2H),1.76-1.57(m,4H),1.38-0.85(m,16H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ152.65，141.93，134.82，129.00，128.60，128.02,127.60,126.63,122.18,102.37，76.60，75.67，54.04，33.24，33.03，31.72，31.54，25.54，25.49，24.05，23.89，23.80,23.58；HRMS(ESI):Exact mass calcd for C29H37N3O3Na[M+Na]+:498.2733,Found:498.2736.
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离本发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
Claims (10)
1.一类吡啶环C4位磺酰基、磷氧基官能团化的Pybox配体，其特征在于，所述Pybox配体包括如下式(S)、(P)所示的结构：
其中：
X为碳原子、氮原子或氧原子；
R为C1-C10烷基、芳基、含有取代基的芳基，其中，所述取代基为拉电子或给电子保护基，所述拉电子保护基为卤素、三氟甲基；所述给电子保护基为C1-C10烷基、C1-C10烷氧基；
R1、R2、R3分别为H、C1-C10烷基、芳基、含有取代基的芳基，其中所述取代基为氢、卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基等；R1和R2之间成环或者不成环，所述成环为脂肪环、含杂原子的脂肪环或者成芳香环；
R4为C1-C10烷基、萘基、芳基、含有取代基的芳基，其中，所述取代基为氢、卤素、硝基、三氟甲基；
R5、R6为C1-C10烷基或芳基，手性的或者非手性的；R5和R6之间成环或者不成环，所述成环为脂肪环、含杂原子的脂肪环或者成芳香环。
2.如权利要求1所述的Pybox配体，其特征在于，X为碳原子、氮原子或氧原子；R为C1-C5烷基、芳基、含有取代基的苯基，其中所述取代基为拉电子或给电子保护基，所述拉电子保护基为卤素、三氟甲基；所述给电子保护基为甲基、甲氧基；R1、R2、R3分别为H、C1-C5烷基、芳基、含有取代基的苯基，其中，所述取代基为氢、卤素、甲基、甲氧基等；R1和R2之间成环或者不成环，所述成环为脂肪环、含杂原子的脂肪环或者成芳香环；R4为C1-C5烷基、萘基、芳基、含有取代基的苯基，其中，所述取代基为氢、卤素、硝基、三氟甲基；R5、R6为乙基、异丙基、环己基或芳基。
3.一种如(S)所示Pybox配体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤(1)：在溶剂中，在催化剂存在的条件下，4-溴-2.6-二甲酸甲酯吡啶或4-碘-2.6-二甲酸甲酯吡啶与磺酰基钠盐化合物反应，生成吡啶环C4位磺酰基化合物；
步骤(2)：所述吡啶环C4位磺酰基化合物与手性氨基醇发生氨解反应，生成氨解产物；
步骤(3)：所述氨解产物经过一系列关环反应得到目标化合物；
所述合成反应如以下反应式(I')所示：
其中，
R为C1-C10烷基、芳基含有取代基的芳基，其中，所述取代基为拉电子或给电子保护基，所述拉电子保护基为卤素、三氟甲基；所述给电子保护基为C1-C10烷基、C1-C10烷氧基；
R1、R2、R3分别为H、C1-C10烷基、芳基、含有取代基的芳基，其中所述取代基为氢、卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基等；R1和R2之间成环或者不成环，所述成环为脂肪环、含杂原子的脂肪环或者成芳香环；
R4为、C1-C10烷基、萘基、芳基、含有取代基的芳基，其中，所述取代基为氢、卤素、硝基、三氟甲基。
4.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙醚、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、硝基甲烷、甲醇或正己烷中的一种或多种；所述催化剂为四丁基溴化胺、四丁基碘化胺、四丁基氢氧化胺中的一种或多种；所述4-溴-2.6-二甲酸甲酯吡啶或4-碘-2.6-二甲酸甲酯吡啶、磺酸钠盐、催化剂的摩尔比为1.0:(2.0-2.5):(0.1-0.5)；所述溶剂的用量为每毫摩尔mmol4-溴-2.6-二甲酸甲酯吡啶对应使用的量为5-10mL；步骤(1)中，所述反应的温度为80-110℃。
5.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述吡啶环C4位磺酰基化合物与手性氨基醇的摩尔比为1.0:(2.2-2.5)；所述反应的温度为100-110℃。
6.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述关环反应的温度为-20-0℃。
7.一种如(P)所示Pybox配体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤(1)：在溶剂中，在金属试剂盒碱存在的条件下，4-溴-2.6-二甲酸甲酯吡啶与磷氢化合物反应，生成吡啶环C4位磷氧基化合物；
步骤(2)：所述吡啶环C4位磷氧基化合物与手性氨基醇发生氨解反应，生成氨解产物；
步骤(3)：所述氨解产物经过一系列关环反应得到目标化合物；
所述合成反应如以下反应式(II')所示：
其中，
X为碳原子、氮原子或氧原子；
R为C1-C10烷基、芳基、含有取代基的芳基，其中，所述取代基为拉电子或给电子保护基，所述拉电子保护基为卤素、三氟甲基；所述给电子保护基为C1-C10烷基、C1-C10烷氧基；
R1、R2、R3分别为H、C1-C10烷基、芳基、含有取代基的芳基，其中所述取代基为氢、卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基等；R1和R2之间成环或者不成环，所述成环为脂肪环、含杂原子的脂肪环或者成芳香环；
R5、R6为C1-C10烷基或芳基，手性的或者非手性的；R5和R6之间成环或者不成环，成脂肪环、含杂原子的脂肪环或者成芳香环。
8.如权利要求7所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙醚、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、硝基甲烷或甲醇、正己烷中的一种或多种；所述金属试剂为醋酸钯、氯化钯中的一种或两种；所述碱为DMAP、三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU、DABCO、吡啶、四氢吡咯、二乙胺、N-甲基苄胺、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠中的一种或多种；所述4-溴-2.6-二甲酸甲酯吡啶、磷氢化合物、金属试剂、碱的摩尔比为1.0:1.0:(0.024-0.048):1.2；所述溶剂的用量为每毫摩尔mmol4-溴-2.6-二甲酸甲酯吡啶对应使用的量为5-10mL；所述反应的温度为70-100℃。
9.如权利要求7所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述吡啶环C4位磷氧基化合物与手性氨基醇的摩尔比为1.0:(2.2-2.5)；所述反应的温度为100-110℃；步骤(3)中，所述关环反应的温度为-20-0℃。
10.如权利要求1或2所述的吡啶环C4位磺酰基、磷氧基官能团化的Pybox配体在不对称CuAAC反应中的应用。
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| 钟丽琴等: "手性pybox-金属络合物及其在不对称催化反应中的应用", 《化学进展》 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111960998A (zh) * | 2020-08-03 | 2020-11-20 | 江苏亚虹医药科技有限公司 | 硝羟喹啉衍生物及其制备方法和用途 |
| CN114031615A (zh) * | 2021-11-19 | 2022-02-11 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 羟基取代的吡啶噁唑啉配体及其在烯烃的氢卤化反应中的应用 |
| CN114031615B (zh) * | 2021-11-19 | 2023-09-19 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 羟基取代的吡啶噁唑啉配体及其在烯烃的氢卤化反应中的应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN110305122B (zh) | 2022-10-25 |
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