CN107098902A - 一种吡咯并[1,2‑a]喹啉衍生物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种吡咯并[1,2‑a]喹啉衍生物的合成方法，其以3‑胺基环丁烯酮类化合物和α卤代炔作为起始原料，溶于有机溶剂中，在碱性催化剂存在下反应，TLC监测反应进程；反应结束后，冷却至室温，向反应体系中加入饱和食盐水，再用萃取剂萃取，至水相澄清为止，合并有机相；有机相用干燥剂干燥，过滤，浓缩，柱层析，即获得吡咯并[l,2‑a]喹啉衍生物。本发明不需要经过中间体的分离，一步法合成高复杂结构的多元含氮稠杂环吡咯并[l,2‑a]喹啉衍生物，反应原料易得，便于操作，产品产率高，合成工艺更加简便，缩短了反应历程，降低了反应时间。

Description

一种吡咯并[1,2-a]喹啉衍生物的合成方法
技术领域
本发明属于化合物合成技术领域，尤其是涉及一种吡咯并[1,2-a]喹啉衍生物的合成方法。
背景技术
含氮稠杂环化合物通常具有独特的生物活性、毒性低和高内吸性，经常用作医药活性分子和农药的结构单元，此外，在染料、天然产物全合成以及高分子材料等领域也有着重要的应用。在含氮稠杂环中，取代的吡咯[l,2-a]喹啉及其氧化或还原形式的化合物为许多天然产物或生物活性化合物的母体结构，存在于具有生物活性的天然生物碱gephyrotoxin中，它是Daly于1977年从一种蛙类动物Dendrobates histrionics的分泌物中提取出来的生物碱(Helv.Chim.Acta 1974,57,2597)。研究表明它是一种毒蕈碱受体措抗药，表现出一系列神经生物活性，具有抗肿瘤、抗菌、抗真菌活性，因此它吸引了许多化学家的兴趣去开发各种合成方法。
1992年，Reinhoudt等报道了2-氟代苯甲醛、含有手性碳的吡咯以及丙二腈经由分子间取代，加成以及分子内成环反应合成了一系列具有光学活性的吡咯[l,2-a]喹啉类衍生物。2008年，Chen课题组开发了一价金催化的1,4-胺基炔和芳基炔参与的串联环化反应，构建了多取代的吡咯[l,2-a]喹啉衍生物(Angew.Chem.Int.Ed.,2008，47，3805.)。2009年，Lautens等报道了一类Pd催化的Suzuki-Miyaura偶联反应，利用二溴代烯烃分子直接芳基化反应合成了多取代的吡咯[l,2-a]喹啉化合物(J.Org.Chem.,2009,74,3054)。同年，Zhou等人采用AuBr3/AgSbF6催化含炔基的苯胺类化合物与炔的多级串连反应合成了多取代的吡咯[l,2-a]喹啉类衍生物(J.Org.Chem.2009,74,7344)。2013年，Umasish采用Fe(III)催化硝基烯烃、1,3-二羰基化合物、2-炔基苯胺衍生物的三组分偶联反应合成1-[2-(苯乙炔基)苯基]吡咯中间产物，再进一步通过AuCl3催化中间产物分子内炔基的芳基化反应合成了多官能化的吡咯[l,2-a]喹啉类化合物(Eur.J.Org.Chem.,2013,6055)。
近年来，研究人员也开发了氮叶立德杂环与缺电子的烯烃或炔烃的[3+2]环加成反应，多组分偶联反应，重排反应，以及分子间或分子内的烯基化反应等构建吡咯[l,2-a|喹啉衍生物。虽然在吡咯并[l,2-a]喹啉衍生物的合成方面人们已取得巨大的成就，但是很多的合成方法仍存在着不足之处，如:采用贵重金属催化剂、昂贵的配体、结构复杂且难得的化合物作为起始原料，反应物的普适性受限，合成步骤繁琐，并且需要微波或高温等苛刻反应条件，反应时间长，收率低等。
发明内容
为解决上述问题，本发明的目的是提供一种简洁高效、底物易得且具有多样化的取代基、反应条件温和的吡咯并[1,2-a]喹啉衍生物的合成方法。
为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
一种吡咯并[1,2-a]喹啉衍生物的合成方法，其包括以下步骤：
步骤1、将3-胺基环丁烯酮类化合物A和α卤代炔作为起始原料，两反应物按照摩尔比1∶(1～1.5)溶于有机溶剂中，在碱性催化剂存在下，在50～110℃的温度条件下搅拌2～4小时反应；用薄层层析TLC跟踪反应进程；至化合物A完全反应，并转化为中间产物M，由于中间产物M的极性与化合物A相近，在薄层层析时，用显色剂(香兰素(3g)/甲醇(50mL)+浓硫酸(0.5mL))区分化合物A与中间产物M；上述碱性催化剂与3-胺基环丁烯酮类化合物A的摩尔比为(1～2)∶1；
步骤2、继续反应4～6小时，50～110℃的温度下搅拌反应至所述中间产物M反应完全；反应结束后，冷却至室温，向反应体系中加入饱和食盐水以停止反应，再用萃取剂萃取，至水相澄清为止，合并有机相；有机相用干燥剂干燥，过滤，浓缩，柱层析，即获得吡咯并[l,2-a]喹啉衍生物B，吡咯并[l,2-a]喹啉衍生物B的极性比3-胺基环丁烯酮类化合物A的极性小。
上述的吡咯并[1,2-a]喹啉衍生物的合成方法中，所合成的吡咯并[1,2-a]喹啉衍生物具有如式(Ⅰ)所示的化学结构通式：
其中，R1为乙酰基、丙酰基、乙酯基、甲酯基或苯基；R2为C1-5烷基或苯基；R’为氢、C1-2烷基或卤素；R5为氢、苯基或三甲基硅基。
上述的吡咯并[1,2-a]喹啉衍生物的合成方法中，3-胺基环丁烯酮类化合物A具有如式(Ⅱ)所示的化学结构通式：
其中，R1为乙酰基、丙酰基、乙酯基、甲酯基、或苯基；R2为C1-5烷基或苯基；R3为苯基、C1-5烷基取代苯基、卤代苯基、萘基、C1-2取代萘基或卤代萘基；R4为氢。
上述的吡咯并[1,2-a]喹啉衍生物的合成方法中，α卤代炔为3-溴丙炔、3-氯丙炔、1-溴-2-丁炔或3-溴-1-三甲基硅基-1-丙炔。
上述的吡咯并[1,2-a]喹啉衍生物的合成方法中，有机溶剂为乙腈、二甲苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙醇、甲醇、1,4-二氧六环、苯中的一种。
进一步地，上述的3-胺基环丁烯酮类化合物与有机溶剂的比例为1mmol/10～15ML。
上述的吡咯并[1,2-a]喹啉衍生物的合成方法中，碱性催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、甲基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基锂中的一种。
上述的吡咯并[1,2-a]喹啉衍生物的合成方法中，步骤2中采用的萃取剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、正丁醇或氯仿。
上述的吡咯并[1,2-a]喹啉衍生物的合成方法中，碱性催化剂为甲基锂、叔丁基锂或二异丙基氨基锂时，反应体系必须是无水无氧，步骤1中采用的有机溶剂为干燥的二甲苯或四氢呋喃。
上述的吡咯并[1,2-a]喹啉衍生物的合成方法中，碱性催化剂为甲基锂、叔丁基锂或二异丙基氨基锂时，反应体系处于惰性气体氮气或氩气保护下。
上述的吡咯并[1,2-a]喹啉衍生物的合成方法中，吡咯并[1,2-a]喹啉衍生物为以下化合物之一：
上述的吡咯并[1,2-a]喹啉衍生物的合成方法中，3-胺基环丁烯酮类化合物为以下化合物之一：
本发明吡咯并[1,2-a]喹啉衍生物的合成方法，其反应式如下：
第一步：
第二步：
总反应过程：
由于采用如上所述的技术方案，本发明具有如下优越性：
本发明吡咯并[1,2-a]喹啉衍生物的合成方法，其反应原料易得，成本低廉，便于操作，产品产率高，合成工艺更加简便，缩短了反应历程，降低了反应时间。
本发明吡咯并[1,2-a]喹啉衍生物的合成方法，其采用的碱性催化剂均为无机碱，成本低廉，而且水溶性较好，后处理工序比较简单，避免了向反应中加入过渡金属催化剂，在一定程度上降低了重金属对环境的危害。
本发明吡咯并[1,2-a]喹啉衍生物的合成方法，其利用3-胺基环丁烯酮类化合物与α卤代炔在碱性催化体系中经由[3+2]成环反应/分子内电开环/再环合多米诺反应，不需要经过中间体的分离，一步法合成高复杂结构的多元含氮稠杂环吡咯并[l,2-a]喹啉衍生物。
具体实施方式
参照以下实施例可以对本发明作进一步详细说明；但是，以下实施例仅仅是例证，本发明并不局限于这些实施例。
实施例1
称取1.0mmol、229mg的2-丙酰基-3-苯胺基-4-甲基环丁烯酮1a、1mmol、0.08mL的3-溴丙炔、2.0mmol、80mg氢氧化钠置于25mL圆底烧瓶中，随后加入10mL乙腈，80℃搅拌8小时，TLC监测反应进程，直到反应物消失；反应结束后将反应液倒入20mL的饱和氯化钠溶液中，用二氯甲烷萃取三次(3×20mL)，分液，合并有机相；有机相用无水Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂，最后用石油醚和丙酮为展开剂，柱层析分离，得到白色固体目标化合物2a 254mg，产率为95％。
具体反应式为：
White solid(95％yield)；1H NMR(400MHz,CDCI3)δ:1.50(t,J＝8.0Hz,3H),3.31(q,J＝6.5Hz,2H),2.58(s,3H),2.62(s,3H),6.57(s,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.98(m,J＝7.5Hz,1H),8.34(m,J＝7.5Hz,1H),8.73(d,J＝8.0Hz,1H),11.34(s,1H)。
实施例2
称取1.0mmol、231mg的2-甲酯基-3-苯胺基-4-甲基环丁烯酮1b、1mmol、0.08mL的3-溴丙炔、2mmol、0.224mg的叔丁醇钾置于25mL圆底烧瓶中，随后加入10mL N,N-二甲基甲酰胺，70℃搅拌7小时，TLC监测反应进程，直到反应物消失；反应结束后将反应液倒入30mL饱和氯化钠溶液中，用二氯甲烷萃取三次(3×20mL)，分液，有机相用蒸馏水(20×2mL)反萃两次，合并有机相；有机相用无水MgSO4干燥，减压蒸去溶剂，柱层析分离，得到白色固体目标化合物2b 261mg，产率为97％。
具体反应式为：
White solid(97％yield)；1H NMR(400MHz,CDCI3)δ:2.68(s,3H),2.74(s,3H),4.06(s,3H),7.08(s,1H),7.21(d,J＝7.5Hz,1H),6.97(m,J＝7.0Hz,1H),7.34(m,J＝7.5Hz,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),10.89(s,1H)。
实施例3
称取1.0mmol、215mg的2-乙酰基-3-苯胺基-4-甲基环丁烯酮1c，1mmol、0.08mL的3-氯丙炔、2.0mmol、48mg的氢化钠置于25mL圆底烧瓶中，随后加入10mL四氢呋喃，60℃搅拌8小时，TLC监测反应进程，直到反应物消失；反应结束后将反应液倒入25mL的饱和氯化钠溶液中，用二氯甲烷萃取三次(3×20mL)，分液，合并有机相；有机相用无水Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂，最后用石油醚和丙酮为展开剂，柱层析分离，得到白色固体目标化合物2c 238mg，产率为94％。
具体反应式为：
White solid(94％yield)；1H NMR(400MHz,CDCI3)δ:2.43(s,3H),2.47(s,3H),2.56(s,3H),7.11(d,J＝7.5Hz,1H),7.15(s,1H),6.89(m,J＝7.0Hz,1H),6.94(m,J＝7.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),11.01(s,1H)。
实施例4
称取1.0mmol、307mg的2-乙酰基-3-对溴甲苯胺基-4-甲基环丁烯酮1d、1mmol、0.08mL的3-溴丙炔、2.0mmol、48mg的氢化钠置于25mL圆底烧瓶中，随后加入10mL二甲苯，90℃搅拌6小时，TLC监测反应进程，直到反应物消失；反应结束后将反应液倒入20mL的饱和氯化钠溶液中，用乙酸乙酯萃取三次(3×20mL)，分液，合并有机相；有机相用无水CaCl2干燥，减压蒸去溶剂，最后用石油醚和丙酮为展开剂，柱层析分离，得到白色固体目标化合物2d307mg，产率为89％。
具体反应式为：
White solid(89％yield)；1H NMR(400MHz,CDCI3)δ:1.47(t,J＝8.0Hz,3H),2.67(s,3H),2.71(s,3H),3.13(q,J＝7.0Hz,2H),6.72(s,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(s,1H),7.74(d,J＝7.0Hz,1H),10.21(s,1H)。
实施例5
称取1.0mmol、279mg的2-乙酰基-3-奈胺基-4-甲基环丁烯酮1e、1mmol、0.08mL的3-溴代丙炔、2.0mmol、0.25mL的二异丙基氨基锂置于25mL圆底烧瓶中，随后加入10mL干燥二甲苯，氮气保护，60℃搅拌6h，TLC监测反应进程，直到反应物消失；反应结束后将反应液倒入20mL的饱和氯化钠溶液中，用正丁醇萃取三次(3×20mL)，分液，合并有机相，有机相用无水CaCl2干燥，减压蒸去溶剂，最后用石油醚和丙酮为展开剂，柱层析分离，得到白色固体目标化合物2e 263mg，产率为83％。
具体反应式为：
White solid(83％yield)；1H NMR(400MHz,CDCI3)δ:1.45(t,J＝8.0Hz,3H),2.67(s,3H),2.71(s,3H),3.34(q,J＝6.5Hz,2H),6.63(s,1H),7.13(d,J＝7.5Hz,1H),7.43(d,J＝7.0Hz,1H),7.98(d,J＝7.0Hz,1H),8.03(m,J＝8.0Hz,1H),8.05(m,J＝7.5Hz,1H),8.12(d,J＝7.5Hz,1H),11.51(s,1H)。
实施例6
称取1.0mmol、229mg的2-丙酰基-3-苯胺基-4-甲基环丁烯酮1f、1mmol、0.1mL的1-溴-2-丁炔、2.0mmol、80mg的氢氧化钠置于25mL圆底烧瓶中，随后加入15mL N,N-二甲基甲酰胺，70℃搅拌10小时，TLC监测反应进程，直到反应物消失；反应结束后将反应液倒入20mL的饱和氯化钠溶液中，用正丁醇萃取三次(3×20mL)，分液，合并有机相，有机相用无水Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂，最后用石油醚和丙酮为展开剂，柱层析分离，得到白色固体目标化合物2f 239mg，产率为85％。
具体反应式为：
White solid(85％yield)；1H NMR(400MHz,CDCI3)δ:1.34(t,J＝7.5Hz,3H),1.53(t,J＝8.0Hz,3H),2.59(s,3H),2.61(q,J＝7.0Hz,2H),2.74(q,J＝7.5Hz,2H),2.71(s,3H),6.49(s,1H),6.89(d,J＝7.5Hz,1H),7.01(m,J＝7.0Hz,1H),7.37(m,J＝7.0Hz,1H),7.98(d,J＝7.5Hz,1H),11.42(s,1H)。
实施例7
称取1.0mmol、229mg的2-丙酰基-3-苯胺基-4-甲基环丁烯酮1g、1mmol、0.16mL的3-溴-1-三甲基硅基-1-丙炔、2.0mmol、48mg的氢化钠置于25mL圆底烧瓶中，随后加入15mL1,4-二氧六环，80℃搅拌8小时，TLC监测反应进程，直到反应物消失；反应结束后将反应液倒入20mL的饱和氯化钠溶液中，用氯仿萃取三次(3×20mL)，分液，合并有机相，有机相用无水Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂，最后用石油醚和丙酮为展开剂，柱层析分离，得到目标化合物2g 268mg，产率为79％。
具体反应式为：
White solid(79％yield)；1H NMR(400MHz,CDCI3)δ:1.49(t,J＝7.5Hz,3H),2.01(s,2H),261(s,3H),2.64(q,J＝7.5Hz,2H),6.62(s,1H),7.56(m,J＝7.5Hz,1H),7.77(m,J＝7.0Hz,1H),8.14(d,J＝7.5Hz,1H),8.26(d,J＝7.5Hz,1H),11.17(s,1H)。
实施例8
称取1.0mmol、293mg的2-乙酰基-3-(6-甲基)奈胺基-4-甲基环丁烯酮1h、1mmol、0.08mL的3-溴丙炔、2.0mmol、224mg的叔丁醇钾置于25mL圆底烧瓶中，随后加入10mL N,N-二甲基甲酰胺；60℃搅拌9h，TLC监测反应进程，直到反应物消失；反应结束后将反应液倒入20mL的饱和氯化钠溶液中，用氯仿萃取三次(3×20mL)，分液，有机相用蒸馏水(20×2mL)反萃两次，合并有机相,用无水CaCl2干燥，减压蒸去溶剂，最后用石油醚和丙酮为展开剂，柱层析分离，得到目标化合物2h 265mg，产率为80％。
具体反应式为：
White solid(80％yield)；1H NMR(400MHz,CDCI3)δ:1.35(t,J＝7.5Hz,3H),2.01(s,2H),2.23(s,3H),2.42(s,3H),2.78(q,J＝7.5Hz,2H),6.73(s,1H),7.21(d,J＝7.5Hz,1H),7.47(d,J＝7.0Hz,1H),7.69(d,J＝7.0Hz,1H),7.91(d,J＝7.0Hz,1H),8.24(s,1H),10.93(s,1H)。
实施例9
称取1.0mmol、357mg的2-乙酰基-3-(6-溴)奈胺基-4-甲基环丁烯酮1i、1mmol、0.1mL的1-溴-2-丁炔置于25mL圆底烧瓶中，随后加入10mL干燥四氢呋喃，2.0mmol、0.05mL的甲基锂，氮气保护，60℃搅拌6h，TLC监测反应进程，直到反应物消失；反应结束后将反应液倒入20mL的饱和氯化钠溶液中，用二氯甲烷萃取三次(3×20mL)，分液，合并有机相,用无水CaCl2干燥，减压蒸去溶剂，最后用石油醚和丙酮为展开剂，柱层析分离，得到目标化合物2i319mg，产率为78％。
具体反应式为：
White solid(78％yield)；1H NMR(400MHz,CDCI3)δ:1.21(t,J＝7.5Hz,3H),1.26(t,J＝7.0Hz,3H)，2.21(s,2H),2.42(q,J＝7.5Hz,2H),2.47(q,J＝7.0Hz,2H)，6.69(s,1H),7.43(d,J＝7.0Hz,1H),7.55(d,J＝6.5Hz,1H),7.83(d,J＝7.0Hz,1H),8.20(s,1H),8.44(d,J＝6.5Hz,1H)，9.92(s,1H)。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种吡咯并[1,2-a]喹啉衍生物的合成方法，其特征是：其包括以下步骤：
步骤1、将3-胺基环丁烯酮类化合物和α卤代炔作为起始原料，两反应物按照摩尔比1∶(1～1.5)溶于有机溶剂中，在碱性催化剂存在下，在50～110℃的温度条件下搅拌2～4小时反应；用薄层层析TLC跟踪反应进程；至化合物完全反应，并转化为中间产物；上述碱性催化剂与3-胺基环丁烯酮类化合物的摩尔比为(1～2)∶1；
步骤2、继续反应4～6小时，50～110℃的温度下搅拌反应至所述中间产物反应完全；反应结束后，冷却至室温，向反应体系中加入饱和食盐水，再用萃取剂萃取，至水相澄清为止，合并有机相；有机相用干燥剂干燥，过滤，浓缩，柱层析，即获得吡咯并[l,2-a]喹啉衍生物。
2.根据权利要求1所述的吡咯并[1,2-a]喹啉衍生物的合成方法，其特征是：其所合成的吡咯并[1,2-a]喹啉衍生物具有如式(Ⅰ)所示的化学结构通式：
其中，R1为乙酰基、丙酰基、乙酯基、甲酯基或苯基；R2为C1-5烷基或苯基；R’为氢、C1-2烷基或卤素；R5为氢、苯基或三甲基硅基。
3.根据权利要求1所述的吡咯并[1,2-a]喹啉衍生物的合成方法，其特征是：其3-胺基环丁烯酮类化合物具有如式(Ⅱ)所示的化学结构通式：
其中，R1为乙酰基、丙酰基、乙酯基、甲酯基、或苯基；R2为C1-5烷基或苯基；R3为苯基、C1-5烷基取代苯基、卤代苯基、萘基、C1-2取代萘基或卤代萘基；R4为氢。
4.根据权利要求1所述的吡咯并[1,2-a]喹啉衍生物的合成方法，其特征是：其α卤代炔为3-溴丙炔、3-氯丙炔、1-溴-2-丁炔或3-溴-1-三甲基硅基-1-丙炔。
5.根据权利要求1所述的吡咯并[1,2-a]喹啉衍生物的合成方法，其特征是：其有机溶剂为乙腈、二甲苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙醇、甲醇、1,4-二氧六环、苯中的一种。
6.根据权利要求1所述的吡咯并[1,2-a]喹啉衍生物的合成方法，其特征是：其碱性催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、甲基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基锂中的一种。
7.根据权利要求1所述的吡咯并[1,2-a]喹啉衍生物的合成方法，其特征是：其碱性催化剂为甲基锂、叔丁基锂或二异丙基氨基锂时，步骤1中采用的有机溶剂为干燥的二甲苯或四氢呋喃。
8.根据权利要求1所述的吡咯并[1,2-a]喹啉衍生物的合成方法，其特征是：其碱性催化剂为甲基锂、叔丁基锂或二异丙基氨基锂时，反应体系处于惰性气体氮气或氩气保护下。
9.根据权利要求2所述的吡咯并[1,2-a]喹啉衍生物的合成方法，其特征是：其吡咯并[1,2-a]喹啉衍生物为以下化合物之一：
10.根据权利要求3所述的吡咯并[1,2-a]喹啉衍生物的合成方法，其特征是：其3-胺基环丁烯酮类化合物为以下化合物之一：
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