CN101137627A - 制备取代的苯并唑化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备取代的苯并唑化合物，特别是2－(3－氟－4－羟基－苯基)－7－乙烯基－苯并唑－5－醇的方法。该方法包括对具有适当可取代部分的取代苯并唑化合物进行乙烯基化反应。
Description
本申请要求美国临时专利申请系列号60/659,138的优先权，该专利申请的申请日为2005年3月7日，其在此全文引用作为参考。
发明领域
本发明涉及制备取代的苯并噁唑化合物，特别是2-(3-氟-4-羟基-苯基)-7-乙烯基-苯并噁唑-5-醇的方法。该方法包括对具有适当可取代部分的取代苯并噁唑化合物进行乙烯化反应。
发明背景
雌激素在哺乳动物组织中的多效性已被广泛记载，目前认为雌激素可作用于很多器官[Mendelsohn and Karas，New England Journal ofMedicine 340：1801-1811(1999)，Epperson，et al.，Psychosomatic Medicine61：676-697(1999)，Crandall，Journal of Womens Health & Gender BasedMedicine8：1155-1166(1999)，Monk and Brodaty，Dementia & GeriatricCognitive Disorders 11：l-10(2000)，Hum and Macrae，Journal of CerebralBlood Flow & Metabolism 20：631-652(2000)，Calvin，Maturitas 34：195-210(2000)，Finking，et al.，Zeitschrift fur Kardiologie 89：442-453(2000)，Brincat，Maturitas 35：107-117(2000)，Al-Azzawi，Postgraduate MedicalJournal 77：292-304(2001)]。雌激素能够以多种途径作用于组织，其中最很好地表征的作用机理是他们和雌激素受体之间的相互作用导致基因转录发生了变化。雌激素受体是配体活化的转录因子，属于核激素受体超家族。此家族中的其他成员包括黄体酮、雄激素、糖皮质激素和盐皮质激素受体。和配体结合后，这些受体发生二聚，并且通过直接连接在DNA(已知作为反应元件)的特定序列上或者通过和其他转录因子(例如AP1)相互作用而使基因转录活化，这些转录因子转而与特定的DNA序列直接相连接[Moggs and Orphanides，EMBO Reports 2：775-781(2001)，Hall，et al，Journal of Biological Chemistry 276：36869-36872(2001)，McDonnell，Principles Of Molecular Regulation.p351-36l(2000)]。某类“共调解”蛋白质也可以和与配体结合的受体相互作用，并进一步调节其转录活性[McKenna，et al.，Endocrine Reviews 20：321-344(1999)]。已显示雌激素受体在配体-依赖性和不依赖性情况下均可抑制NFκB-介导的转录[Quaedackers，et al.，Endocrinology 142：1156-1166(2001)，Bhat，et al.，Journal of Steroid Biochemistry & MolecularBiology67：233-240(1998)，Pelzer，et al.，Biochemical & BiophysicalResearch Communications 286：1153-7(2001)]。
雌激素受体还可通过磷酸化而被激活。该磷酸化是由生长因子例如EGF介导的，并且在不存在配体的情况下引起基因转录的变化[Moggsand Orphanides，EMBO Reports 2：775-781(2001)，Hall，et al.，Journal ofBiological Chemistry 276：36869-36872(2001)]。
雌激素通过其可以影响细胞的较少很好地表征的手段是通过所谓的膜受体。关于这种受体是否存在还存在争论，但已被很好地报告的是雌激素可以从细胞中引发非常快速的非基因组反应。最终还尚未分离出转导这些效应的分子实体，但有证据显示其至少与雌激素受体的核形式相关[Levin，Journal of Applied Physiology 91：1860-1867(2001)，Levin，Trends in Endocrinology & Metabolism10：374-377(1999)]。
迄今为止，已发现两种雌激素受体。第一种雌激素受体在大约15年以前被克隆，现在被称为ERα[Green，et al.，Nature 320：134-9(1986)]。第二种雌激素受体形式是在最近被发现的，被称为ERβ[Kuiper，et al.，Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States ofAmerica 93：5925-5930(1996)]。对于ERβ的早期工作集中在确定其对于多种配体的亲合力，发现了其与ERα的一些区别。现已在啮齿动物中详细地记录了ERβ的组织分布，其与ERα是不一致的。组织例如小鼠和大鼠子宫主要表达ERα，而小鼠和大鼠的肺主要表达ERβ[Couse，et al.，Endocrinology 138：4613-4621(1997)，Kuiper，et al.，Endocrinology 138：863-870(1997)]。甚至在相同的器官中，ERα和ERβ的分布也可能不同。例如，在小鼠卵巢中，ERβ在颗粒细胞中有很高的表达，而ERα则在膜细胞和基质细胞中受到限制[Sar and Welsch，Endocrinology 140：963-971(1999)，Fitzpatrick，et al.，Endocrinology 140：2581-2591(1999)]。然而，在很多例子中受体为共表达，并且体外研究中有证据表明ERα和ERβ可形成异二聚体[Cowley，et al.，Journal of Biological Chemistry 272：19858-19862(1997)]。
已披露很多化合物能够模拟或阻断17β-雌二醇的活性。大体上具有和17β-雌二醇相同生物效应的化合物被称作“雌激素受体激动剂”，其中17β-雌二醇是最有效的内源性雌激素。当和17β-雌二醇共同使用时，能够阻断其作用的物质被称作“雌激素受体拮抗剂”。事实上，在雌激素受体激动剂和雌激素受体拮抗剂活性之间存在一个连续区，某些化合物在某些组织中可作为雌激素受体激动剂而在另一些组织中则作为雌激素受体拮抗剂。这些具有混合活性的化合物被称作选择性雌激素受体调节剂(SERMS)，并且是治疗有效的药剂(例如EVISTA)[McDonnell，Journal of the Society for Gynecologic Investigation 7：S10-S15(2000)，Goldstein，et al.，Human Reproduction Update 6：212-224(2000)]。对于为什么相同的化合物具有细胞专一性效应的精确原因目前还尚未阐明，但已经知道了受体构象和/或共调节蛋白质环境的区别。
已知雌激素受体在与配体结合时会采用不同的构象。然而，这些变化的结果和精妙之处只是最近才有所披露。ERα和ERβ的三维结构已通过和不同配体共结晶而得到确定，其清楚地显示在存在雌激素受体拮抗剂的情况下，螺旋12的复位需要受体-共调节蛋白质相互作用，其中雌激素受体拮抗剂在立体上妨碍了蛋白质序列[Pike，et al.，Embo 18：4608-4618(1999)，Shiau，et al.，Cell 95：927-937(1998)]。另外，噬菌体展示技术已被应用于在存在不同配体的条件下辨别与雌激素受体相互作用的肽[Paige，et al.，Proceedings of the National Academy of Sciences of theUnited States of America 96：3999-4004(1999)]。例如，根据和雌激素受体激动剂17β-雌二醇及己烯雌酚相结合的ERα之间的区别来鉴别某种肽。不同的肽在与ERα和ERβ相结合的氯米芬之间显示出区别。这些数据表明每种配体都有可能是唯一的受体和可能具有不同生物活性的不可预知性构象。
如上文所述，雌激素作用于整个生物学过程。另外，虽然已描述了性别差异(例如发病频数、免疫反应等)，但可能这一解释包括了男性和女性之间雌激素水平的不同。
美国专利号6,794,403披露了具有式I结构的取代的苯并噁唑ERβ选择性配体的制备，该专利在此全文引用作为参考(同上)。基于这些化合物作为可能的治疗剂的重要性，已认识到改善其制备方法是非常有价值的。本发明涉及这些以及其他重要目标。
发明概要
在一个方面，本发明提供了制备式I化合物或其药学上可接受的盐的方法：
其中：
R1是具有2-7个碳原子的烯基；其中烯基部分任选地被羟基、-CN、卤素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、-CONR5R6、-NR5R6或-N(R5)COR6取代；
R2和R2a各自独立地为氢、羟基、卤素、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、具有2-7个碳原子的烯基、具有2-7个炔基、具有1-6个碳原子的三氟烷基或具有1-6个碳原子的三氟烷氧基；其中烷基、烯基或炔基部分任选地被羟基、-CN、卤素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、-CONR5R6、-NR5R6或-N(R5)COR6取代；
R3、和R3a各自独立地为氢、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-7个碳原子的烯基具有2-7个碳原子的炔基、卤素、具有1-4个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的三氟烷基或具有1-6个碳原子的三氟烷氧基；其中烷基、烯基或炔基部分任选地被羟基、-CN、卤素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、-CONR5R6、-NR5R6或-N(R5)COR6取代；
R5、R6各自独立地为氢、具有1-6个碳原子的烷基、具有6-10个碳原子的芳基；
X是O、S或NR7；和
R7是氢、具有1-6个碳原子的烷基、具有6-10个碳原子的芳基、-COR5、-CO2R5或-SO2R5；
包括：
在存在适当的钯催化剂和适当的碱的条件下，
使式II化合物
其中：
R8是氯离子、溴离子、碘离子、甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、九氟丁基磺酸根或重氮盐；
与具有2个至约7个碳原子并且任选地被羟基、-CN、卤素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、-CONR5R6、-NR5R6或-NR5COR6取代的烯烃；
和烯烃；
在能够有效地形成式I化合物的条件下反应一段时间。
在某些优选的实施方案中，式I化合物具有结构III：
以及
式II化合物具有结构IV：
在某些实施方案中，所述烯烃是乙烯。
发明详述
本发明提供了制备式I化合物或其药学上可接受的盐的方法：
其中：
R1为具有2-7个碳原子的烯基；其中烯基部分任选地被羟基、-CN、卤素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、-CONR5R6、-NR5R6或-N(R5)COR6取代；
R2和R2a各自独立地为氢、羟基、卤素、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、具有2-7个碳原子的烯基、具有2-7个碳原子的炔基、具有1-6个碳原子的三氟烷基或具有1-6个碳原子的三氟烷氧基；其中烷基、烯基或炔基部分任选地被羟基、-CN、卤素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、-CONR5R6、-NR5R6或-N(R5)COR6取代；
R3和R3a各自独立地为氢、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-7个碳原子的烯基、具有2-7个碳原子的炔基、卤素、具有1-4个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的三氟烷基或具有1-6个碳原子的三氟烷氧基；其中烷基、烯基或炔基部分任选地被羟基、-CN、卤素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、-CONR5R6、-NR5R6或-N(R5)COR6取代；
R5、R6各自独立地为氢、具有1-6个碳原子的烷基、具有6-10个碳原子的芳基；
X是O、S或NR7；和
R7是氢、具有1-6个碳原子的烷基、具有6-10个碳原子的芳基、-COR5、-CO2R5或-SO2R5；
包括：
在存在适当钯催化剂和适当碱的条件下
使式II化合物
R8是氯离子、溴离子、碘离子、甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、九氟丁基磺酸根或重氮盐；
与具有2个至约7个碳原子并且任选地被羟基、-CN、卤素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、CONR5R6、NR5R6或NR5COR6取代的烯烃；
和烯烃；
在能够有效地形成式I化合物的条件下反应一段时间。
在本文所述每一个方法的某些优选实施方案中，式I化合物具有结构式III：
式II化合物具有下述结构IV：
并且
所述烯烃是乙烯。
根据本发明的方法，式II化合物的乙烯基化在催化剂存在下完成。优选地，催化剂是钯催化剂，更优选其包括钯(II)盐和一种或多种适当的膦配体。优选的催化剂-配体组合是二醋酸钯和三(邻甲苯基)膦。选择配体与催化剂的摩尔比，以获得理想的产品产率。典型地，配体与催化剂的摩尔比为约1至约6；约2至约4；或约3.3。
通常来说，相对于式II化合物而言，反应混合物中钯催化剂的用量最多为约5％摩尔，例如最多为约3％摩尔。
在乙烯基化反应中可以使用多种碱。在某些实施方案中，碱包括氮碱，例如三烷基胺，如三乙胺。通常而言，碱与式II化合物的摩尔比为约2至约10，例如约4至约8。在某些实施方案中，包括碱以与约4的摩尔比包含式II化合物。
典型地，乙烯基化反应在溶剂中进行。虽然可以使用多种溶剂，然而极性有机溶剂(即，包括或至少由一种极性有机化合物组成的溶剂)通常是优选的。某些非限制性的溶剂包括异丙醇、二甲基酰胺、N，N-二甲乙酰胺、1，2-二乙氧基乙烷和1，2-二甲氧基乙烷。在某些优选的实施方案中，溶剂包括或者由乙腈组成。
通常而言，乙烯基化反应在升高的温度条件下进行，即温度远高于室温。典型地，低于100℃的温度足以提供可接受的产物的产率。
优选地，乙烯基化在约50℃至约100℃的温度下进行；优选约70℃至约80℃。
在某些实施方案中，所述烯烃是气体。在这种实施方案中，在高于大气压的压力条件下进行乙烯基化反应是有利的。通常而言，压强大于约30psi；或者大于40psi或约50psi或更高。在某些优选的实施方案中，压强为约50psi。
乙烯基化反应可以进行任何长时间，只要其足够达到可接受的产率。通常而言，反应时间最长为约16小时；最长约24小时就足够了。
在某些优选的实施方案中，钯催化剂包括二醋酸钯和三(邻甲苯基)膦；三(邻甲苯基)膦与二醋酸钯的摩尔比为约2至约4；相对于式II化合物，二醋酸钯的用量最多为约3％摩尔；碱包括三烷基胺；碱与式II化合物的摩尔比为约4至约8。在某些特别优选的实施方案中，式I化合物具有结构III；以及式II化合物具有结构IV。
在某些优选的实施方案中，式I化合物具有结构III，式II化合物具有结构IV；钯催化剂包括二醋酸钯和三(邻甲苯基)膦，三(邻甲苯基)膦与二醋酸钯的摩尔比为约3至约4；相对于式II化合物而言，二醋酸钯的用量为约1％摩尔；碱包括三乙胺，碱与式II化合物的摩尔比例为约4；反应优选在约50℃至约100℃，优选约70℃至约80℃的温度下进行；压强高于大气压，优选为约50psi；以及溶剂包括乙腈。在某些优选的实施方案中，反应最多进行约16小时。
在乙烯基化反应进行完全之后，回收产物，并进行纯化。在某些实施方案中，回收包括：
a)将反应混合物的液体部分从固体部分中分离出来；
b)任选地使用有机溶剂洗涤固体部分，然后合并洗液和分离出来的液体部分；
c)浓缩液体部分；
d)将式I化合物萃取至碱的水溶液中；
e)酸化此碱的水溶液；以及
f)收集式I化合物。
反应混合物中液体部分和固体部分的分离可通过多种物理分离技术完成。这种技术之一是过滤，例如使反应混合物通过筒形过滤装置过滤。
如果需要的话，接下来可以使用溶剂将反应混合物的固体部分洗涤一次或多次，以使反应混合物固体部分的回收最大化。各种洗涤溶剂都是适当的，并且本领域技术人员可以容易地确定。在某些优选的实施方案中，洗涤溶剂包括或者由1，2-二乙氧基乙烷组成。
典型地，将溶剂洗涤液和液体部分合并，将式I化合物萃取至碱水溶液中。通常，最好在萃取之前先浓缩液体部分。通常而言，液体部分被浓缩至少达到其原始体积的约一半。优选达到其原始体积的约20％至约30％。根据本领域技术人员已知的多种技术均可完成浓缩。在一个优选的实施方案中，在真空下浓缩液体部分，例如使用旋转蒸发器或相似的装置。
然后将产物(即式I化合物)萃取至碱的水溶液中。一种常规的萃取技术为向浓缩溶液中加入水和有机溶剂，调节混合物的pH值为约11至约12，分离pH-调节的溶液中的各相。通常而言，水的用量为浓缩的液体部分体积的约100％至约125％就足够了，有机溶剂的用量为浓缩的液体部分体积的约90％至约110％就足够了。虽然在萃取中可使用多种溶剂，但是优选使用1，2-二乙氧基乙烷。通常通过加入金属氢氧化物，例如氢氧化钠的水溶液来调节pH值。
典型地，然后分离有机相和水相，然后使用水和碱水溶液萃取有机相，例如使用2N氢氧化钠。合并水相，任选地使用有机溶剂进行洗涤，所述有机溶剂例如是1，2-二乙氧基乙烷。然后通过酸化水溶液从合并的水相中收集产物，酸化步骤例如通过加入质子酸如HCl的水溶液完成，得到固体产物。优选地，接下来例如使用水洗涤产物。
产物接下来还可通过使用适当的溶剂重结晶一次或多次进行进一步纯化。适当的溶剂是包括乙醇和水的溶液，例如为2∶1v/v。在某些实施方案中，重结晶是通过将产物分散在乙醇中，加热至足以使产物溶解的温度，例如约70℃至约80℃。然后在持该高温的情况下加入水。然后通过冷却，例如冷却到约0℃至约5℃来从溶液中收集纯化的产物，然后从溶液中物理分离出固体产物。通常优选在冷却完成后将溶液在低温下保持一段时间，以得到产物的最高产率。通常而言，将溶液在0℃至约5℃下保持约1小时更长，例如最长约90分钟就足够了。
在某些实施方案中，在多于一个阶段中冷却溶液是有利的。例如，在某些实施方案中，先将溶液冷却至中间温度例如约45℃至约50℃，然后在冷却至更低温度下之前在此温度下保持一段时间。通常，在此中间温度下将溶液保持约10分钟或更长，约20分钟或更长，约30分钟或更长，或者约45分钟或更长是足够的。优选地，在约50℃至约60℃，更优选约45℃至约50℃的中间温度下保持溶液约30分钟。
在冷却结束后，可以以任何常规手段，例如过滤溶液来收集粗纯化的产物。优选地，使用适当的溶剂，例如使用预冷却的乙醇∶水(2∶1)洗涤产物一遍或多遍。
优选地，重复上文所述的重结晶至少一次，然后可通过标准方法，例如在真空下55℃至约65℃条件下干燥纯化的产物而得到纯化的化合物。本文所述的方法可用于制备式I化合物，特别是制备2-(3-氟-4-羟基苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并噁唑-5-醇。
典型地，本发明方法提供了40％或更高、50％或更高、55％或更高的化合物(相对于式II起始材料)回收率。
本发明还提供了本文所述方法的产品。如本文所述，术语“烷基”或“亚烷基”指的是直链或支链的饱和烃基。烷基基团的例子包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)、戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)等等。烷基可包括1至约20、2至约20、1至约10、1至约8、1至约6、1至约4或1至约3个碳原子。
如上文所述，“烯基”指的是具有一个或多个碳-碳双键的烷基。烯基的例子包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基等等。
如上文所述，“炔基”指的是具有一个或多个碳-碳三键的烷基。炔基的例子包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等等。
如上文所述，“卤”或“卤素”指的是氟、氯、溴和碘。在本文中，“烷氧基”指的是-O-烷基基团。烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基等等。
任选取代的烷基、烯基和炔基部分每个独立地被一个或多个取代基任选地取代，所述取代基独立地选自列表部分。在特定的实施方案中，所述部分被1-6个独立地选自列表部分的取代基取代。在进一步的实施方案中，所述部分被1-3个独立地选自列表部分的取代基取代。
三氟烷基和三氟烷氧基部分优选地是1-6个碳原子的直链或支链基团。某些适当的实施方案包括1-3个碳原子的三氟烷基或1-3个碳原子的三氟烷氧基，其中每一个都可以是直链或支链的，例如三氟甲基或三氟甲氧基。
在本文中，术语芳基指的是6-10个碳原子的单或双环芳基基团，例如苯基和萘基。在特定的实施方案中，R1是乙烯基或1-丙烯-2-基，优选乙烯基。在某些实施方案中，R2、R2a、R3和R3a的适当例子可以是氢。在特定的实施方案中，R2和R2a均为氢。在特定的实施方案中，R3和R3a均为氢。在某些优选的实施方案中，R2、R2a、R3和R3a均为氢。在某些实施方案中，X优选为O。在某些实施方案中，为氯离子、溴离子或碘离子，优选为溴离子。在某些实施方案中，与式II化合物反应的烯烃是乙烯或1-丙烯，优选为乙烯。在本申请说明书的不同部分，本发明化合物的取代基以基团或范围的形式被公开。需要特别指出的是，本发明包括这种基团或范围中每一个的组合。例如，术语“C1-6烷基”特别用来单个地公开甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
本发明化合物可包括不对称原子，某些化合物包括一个或多个不对称原子或中心，因此形成旋光异构体(对映体)和非对映体。本发明包括这种旋光异构体(对映体)和非对映体(几何异构体)；以及外消旋体和已经拆分的，对映体纯的R和S立体异构体；以及R和S立体异构体及其药学上可接受盐的其他混合物。旋光异构体可根据本领域技术人员已知的标准方法以纯化形式获得，包括但不限于形成非对映体盐、动力学拆分和不对称合成。还可以理解的是，本发明包括所有可能的异构体及其混合物，其可根据本领域技术人员已知的标准分离方法以纯化形式获得，包括但不限于柱色谱法、薄层色谱法和高效液相色谱法。
可以理解的是，本发明的特征还可以在一个实施方案中进行组合，其中所述特征是清楚的，记载于各个实施方案的上下文中。相反地，本发明的不同特征也可以单独地或以任何适当组合形式提供，其中所述特征即在于单个实施方案的上下文中。
本发明方法适于以任何适宜的规模纯化式I化合物，例如以大于约0.01mg、0.10mg、1mg、10mg、100mg、1g、10g、100g、1kg、10kg或更多的规模。本方法特别适于大规模(例如，大于约10g)纯化。将以特定实施例的形式更为详细地描述本发明。下述实施例的目的是为了进行说明，并不以任何方法对本发明进行限制。本领域技术人员可以很容易地意识到很多可改变或修饰的非临界性参数能够得到实质上相同的结果。
实施例1
制备2-(3-氟代-4-羟基苯基)-7-乙烯基苯并噁唑-5-醇
向2加仑氢化器中加入2-(3-氟-4-羟基苯基)-7-溴苯并噁唑-5-醇(300g，0.926摩尔)、三(邻甲苯基)膦(9.1g，3.3％)、二醋酸钯(2.1g1％)、乙腈(4.5L)和三乙胺(375g，4eq)。使用氮和乙烯冲洗氢化器，然后将压力调节至50psi。将反应混合物加热至75℃，保持16小时，在此期间HPLC抽样表明还存在0.2％的起始原料。然后将混合物冷却至35-40℃，通过0.2μ筒过滤，使用1，2-二乙氧基乙烷(1.2L)洗涤。在真空下浓缩滤液至1.2L，加入水(1.5L)和1，2-二乙氧基乙烷(1.2L)。加入1.4L的2N NaOH在15-20℃下调节pH为11-12。分离相，使用水(300ml)和2NNaOH(20mL)萃取有机相。合并水相，使用1，2-二乙氧基乙烷(2×900mL)洗涤。加入500mL4N HCI在15-20℃调节pH为2.5-3.5。保持4小时，滤出固体，使用水(3×200mL)洗涤。然后使用乙醇∶水如下文所述将产物重结晶两次。将湿块状物悬浮在乙醇(1055mL)中，加热至74-80℃。保持在74-80℃，加入水(422mL)。将溶液冷却至45-55℃，保持0.5小时，然后冷却至0-8℃，保持1小时。滤出固体，使用预冷却的乙醇∶水溶液(2∶1)(2×200mL)洗涤。然后将湿块状物悬浮在乙醇(945mL)中，加热至74-80℃。保持在74-80℃，加入水(472mL)。将溶液冷却至45-55℃，保持0.5小时，然后冷却至0-8℃，保持1小时。滤出固体，使用预冷却的乙醇∶水(2∶1)(3×200mL)洗涤。在真空烘箱中在55-65℃和5-10mm Hg条件下干燥产物24小时，得到146g2-(3-氟代-4-羟基苯基)-7-乙烯基苯并噁唑-5-醇(产率58％)。
本领域技术人员可理解的是，在不偏离本发明精髓的情况下可对优选实施方案进行多种变化和修饰。可以预期，所有的这种变化都在本发明的保护范围内。
在本专利文献中提及的每篇专利、申请和印刷出版物包括书在内都被全文引用作为参考。
Claims (38)
1.一种制备式I化合物或其药学上可接受的盐的方法：
其中：
R1是具有2-7个碳原子的烯基；其中烯基部分任选地被羟基、-CN、卤素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、-CONR5R6、-NR5R6或-N(R5)COR6取代；
R2和R2a各自独立地为氢、羟基、卤素、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、具有2-7个碳原子的烯基、具有2-7个炔基、具有1-6个碳原子的三氟烷基或具有1-6个碳原子的三氟烷氧基；其中烷基、烯基或炔基部分任选地被羟基、-CN、卤素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、-CONR5R6、-NR5R6或-N(R5)COR6取代；
R3和R3a各自独立地为氢、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-7个碳原子的烯基、具有2-7个碳原子的炔基、卤素、具有1-4个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的三氟烷基或具有1-6个碳原子的三氟烷氧基；其中烷基、烯基或炔基部分任选地被羟基、-CN、卤素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、-CONR5R6、-NR5R6或-N(R5)COR6取代；
R5、R6各自独立地为氢、具有1-6个碳原子的烷基、具有6-10个碳原子的芳基；
X是O、S或NR7；和
R7是氢、具有1-6个碳原子的烷基、具有6-10个碳原子的芳基、-COR5、-CO2R5或-SO2R5；
所述方法包括：
在存在适当的钯催化剂和适当的碱的条件下，
使式II化合物
其中：
R8是氯离子、溴离子、碘离子、甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、九氟丁基磺酸根或重氮盐；
与具有2个至约7个碳原子并且任选地被羟基、-CN、卤素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、-CONR5R6、-NR5R6或-NR5COR6取代的烯烃；
在能够有效地形成式I化合物的条件下反应一段时间。
2.权利要求1所述的方法，其中式I化合物的结构为：
式II化合物结构为：
并且
所述烯烃是乙烯。
3.权利要求1或2所述的方法，其中钯催化剂包括钯(II)盐和一种或多种适当的膦配体。
4.权利要求1或2所述的方法，其中钯催化剂包括二醋酸钯和三(邻甲苯基)膦。
5.权利要求4所述的方法，其中三(邻甲苯基)膦与二醋酸钯的摩尔比为约2至约4。
6.权利要求4所述的方法，其中三(邻甲苯基)膦与二醋酸钯的摩尔比为约3.3。
7.权利要求4或6所述的方法，其中二醋酸钯相对于式II化合物的含量最多为约3％摩尔。
8.权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述的碱包括氮碱。
9.权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述的碱包括三烷基胺。
10.权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述的碱包括三乙胺。
11.权利要求1-10中任一项所述的方法，其中碱与式II化合物的摩尔比为约4至约8。
12.权利要求11所述的方法，其中所述碱包括三乙胺，所述碱与式II化合物的摩尔比为约4。
13.权利要求1-12中任一项所述的方法，其中反应在包括极性有机化合物的溶剂中进行。
14.权利要求13所述的方法，其中溶剂包括乙腈。
15.权利要求1-14中任一项所述的方法，其中反应在低于约100℃的温度下进行。
16.权利要求15所述的方法，其中反应在约50℃至约100℃的温度下进行。
17.权利要求15所述的方法，其中反应在约70℃至约80℃的温度下进行。
18.权利要求1-17中任一项所述的方法，其中反应在高于大气压力的压力下进行。
19.权利要求1-18中任一项所述的方法，其中反应在约50psi的压力下进行。
20.权利要求1-19中任一项所述的方法，其中反应时间最长为约24小时。
21.权利要求1-20中任一项所述的方法，其中反应时间最长为约16小时。
22.权利要求1-21中任一项所述的方法，还包括：
a)将反应混合物的液体部分从固体部分中分离出去；
b)任选地使用有机溶剂洗涤固体部分，并且合并洗液和分离出来的液体部分；
c)浓缩液体部分；
d)将式I化合物萃取到碱的水溶液中；
e)酸化此碱的水溶液；以及
f)收集式I化合物。
23.权利要求22所述的方法，其中(d)步骤包括：
i)向浓缩的溶液中加入水和有机溶剂；
ii)将从步骤(i)得到的混合物的pH值调节到约11至约12；
iii)分离pH-调节的溶液的各相，得到有机相和水相；
iv)使用碱水溶液萃取有机相；
v)合并水相和来自步骤(iv)的水萃取液而形成合并的水相；以及
vi)任选地使用有机溶剂洗涤合并的水相。
24.权利要求22或23所述的方法，其中在步骤(a)中所述分离是通过过滤进行的。
25.权利要求22-24中任一项所述的方法，其中在步骤(b)中，所述的有机溶剂包括1，2-二乙氧基乙烷。
26.权利要求22-25中任一项所述的方法，其中在步骤(c)中，将液体部分浓缩到其原始体积的约20％至约30％。
27.权利要求23-26中任一项所述的方法，其中在步骤(i)中，所述的有机溶剂是1，2-二乙氧基乙烷。
28.权利要求23-27中任一项所述的方法，其中在步骤(i)中，加入的水的量是浓缩的液体部分体积的约100％至约125％。
29.权利要求28所述的方法，其中在步骤(i)中，加入的有机溶剂的用量是浓缩的液体部分体积的约90％至约110％。
30.权利要求23-29中任一项所述的方法，其中在步骤(ii)中，通过加入金属氢氧化物的水溶液来调节pH值。
31.权利要求23-30中任一项所述的方法，其中在步骤(iv)中，所述的碱水溶液是金属氢氧化物的水溶液。
32.权利要求23-31中任一项所述的方法，其中在步骤(vi)中，所述的有机溶剂是1，2-二乙氧基乙烷。
33.权利要求23-32中任一项所述的方法，其中在步骤(e)中，通过加入质子酸的水溶液来酸化碱水溶液。
34.权利要求33所述的方法，其中质子酸是HCl。
35.权利要求22-34中任一项所述的方法，还包括使收集到的式I化合物从包括乙醇和水的溶液中重结晶至少一次。
36.权利要求35所述的方法，还包括使收集到的式I化合物从包括乙醇和水(2∶1，v/v)的溶液中重结晶至少一次。
37.权利要求1-36中任一项所述方法的产品。
38.通过权利要求1-36任一项所述方法获得的产品。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20080305 |