NO301003B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av E-1-£4'-(2-dimetyl-aminoetoksy)-fenyl|-1-(3'-hydroksyfenyl)-2-fenyl-1-buten - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av E-1-£4'-(2-dimetyl-aminoetoksy)-fenyl|-1-(3'-hydroksyfenyl)-2-fenyl-1-buten Download PDFInfo
- Publication number
- NO301003B1 NO301003B1 NO945077A NO945077A NO301003B1 NO 301003 B1 NO301003 B1 NO 301003B1 NO 945077 A NO945077 A NO 945077A NO 945077 A NO945077 A NO 945077A NO 301003 B1 NO301003 B1 NO 301003B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- phenyl
- reaction mixture
- formula
- hours
- hydroxyphenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 125000003635 2-dimethylaminoethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 title 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 claims description 16
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- ZQZFYGIXNQKOAV-QPLCGJKRSA-N 3-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-2-phenylbut-1-enyl]phenol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)/C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- PDUNTJGTEXGYSN-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-[3-(oxan-2-yloxy)phenyl]-2-phenylbutan-1-ol Chemical compound C=1C=C(OCCN(C)C)C=CC=1C(O)(C=1C=C(OC2OCCCC2)C=CC=1)C(CC)C1=CC=CC=C1 PDUNTJGTEXGYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
- C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
- C07C217/20—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår nye fremgangsmåter for fremstilling av E-I-[4'-(2-dimetylaminoetoksy)-fenyl]-l-(3'-hyd-roksyfenyl)-2-fenyl-l-buten (Droloxifen/INN) i eksepsjonelt høyt utbytte og høy renhet. Denne forbindelse har verdifulle terapeutiske egenskaper ved at den oppviser markerte anti-østrogene virkninger og er anvendelig ved behandling av hor-monavhengige brysttumorer.
Forbindelsen med formelen (I):
er beskrevet i US patentskrift nr. 5.047.431. Også en fremgangsmåte for fremstilling av E-I-[4'-(2-dimetylaminoetoksy)-f enyl]-l-( 3 '-hydroksyfenyl )-2-fenyl-l-buten er beskrevet i US patentskrift nr. 5.047.431. Ved denne fremgangsmåte blir E/Z-stereoisomerblandingen med formel (III) i form av den frie base fremstilt ved dehydratisering av forbindelser med den generelle formel (II):
hvor R er en lett hydrolyserbar beskyttende gruppe, i nærvær av fortynnet saltsyre. Utbyttet av E/Z-isomerblandingen med formel (III) ved denne fremgangsmåte er 90%. E/Z-isomerblandingen med formel (III) blir så isolert og kokt med til-bakeløpskjøling i konsentrert saltsyre, og hydrokloridet av E-1-[4'-(2-dimety1aminoetoksy)-fenyl]-1-(3'-hydroksyfeny1)-2-fenyl-l-buten isoleres ved krystallisasjon under oppnåelse av et utbytte på 48%. E-isomer-hydrokloridet overføres så til E-1-[4'-(2-dimetylaminoetoksy)-fenyl]-l-(3<1->hydroksyfenyl)-2-fenyl-l-buten ved krystallisasjon (utbytte 96%). Hele fremgangsmåten fra forbindelse (II) til forbindelse (I) gir et teoretisk utbytte på 41% og omfatter totalt to syntesetrinn og tre krystallisasjonstrinn. Den ovenfor omtalte fremgangsmåte er utilfredsstillende på grunn av det lave utbytte av terapeu-tisk aktivt E-I-[4'-(2-dimetylaminoetoksy)-fenyl]-l-(3'-hydro-ksyfenyl )-2-f enyl-l-buten.
I EP 0313799 beskrives en fremgangsmåte for fremstilling av E-l-[4'-(2-dimetylaminoetoksy)-fenyl]-l-(3'-hydroksy-fenyl )-2-fenyl-l-buten med formel (I), hvor karbinolen med formel (IV):
omsettes med enten svovelsyre eller saltsyre med påfølgende krystallisasjon, hvorved E-I-[4'-(2-dimetylaminoetoksy)-fenyl]-l-(3'-hydroksyfenyl)-2-fenyl-l-buten fås i utbytter som varierer fra 90 til 96% og med renhet i området fra 99,4 til 99,7%. Fremgangsmåten beskrevet i EP 0313799 har den ulempe at utgangsmaterialet, karbinolen med formel (IV), fås i et utbytte på bare 90% fra forbindelsen med formel (II) som tidligere er beskrevet i US patentskrift nr. 4.047.431. Således blir det totale utbytte for overføringen av forbindelsen med formel (II) til E-l-[4'-(2-dimetylaminoetoksy)-fenyl]-l-(3'-hydroksyfenyl)-2-fenyl-l-buten høyst mellom 81 og 86%, og to-talprosessen omfatter to syntesetrinn og tre krystallisasjonstrinn. Videre er renheten av det E-I-[4'-(2-dimetylamino-etoksy )-fenyl]-l-(3'-hydroksyfenyl)-2-fenyl-l-buten som fås ved de ovenfor omtalte fremgangsmåter utilstrekkelig til at det kan foretas direkte utblanding av E-I-[4'-(2-dimetylamino-etoksy) -fenyl] -l-(3'-hydroksyfenyl)-2-fenyl-l-buten til far-masøytiske preparater. Det er derfor nødvendig med ytterligere rensetrinn for å oppnå E-l-[4'-(2-dimetylaminoetoksy)-fenyl]-l-(3'-hydroksyfenyl)-2-fenyl-l-buten i en form som er til-strekkelig ren for fremstilling av et medisinsk preparat. Sik-temålet med den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe fremgangsmåter som omfatter færre trinn enn de beskrevne tidligere kjente fremgangsmåter for fremstilling av E-l-[4'-(2-dimetylaminoetoksy)-fenyl]-l-(3'-hydroksyfenyl)-2-fenyl-l-buten fra forbindelser med den generelle formel (II), og som resulterer i et utmerket totalutbytte og et E-l-[4'-(2-di-metylaminoetoksy ) -f enyl] -l-(3'-hydroksyfenyl)-2-fenyl-l-buten av eksepsjonell renhet som egner seg for direkte fremstilling av farmasøytiske preparater.
Overraskende har det nå vist seg at karbinolene med den generelle formel (II) kan overføres direkte til E/Z-stereoisomerblandingene med formel (III) i bemerkelsesverdig høyt utbytte, og at den isolerte E/Z-stereoisomerblanding kan overføres til det biologisk aktive E-I-[4'-(2-dimetylamino-etoksy )-fenyl]-l-(31-hydroksyfenyl)-2-fenyl-l-buten av eksepsjonelt høy renhet i et høyt utbytte. Renheten av de resulterende produkter som fås ved hjelp av den foreliggende oppfinnelse, gjør det mulig å foreta fremstilling av farmasøytiske preparater direkte, slik at man i motsetning til tidligere unngår å foreta ytterligere rensning av E-I-[4'-(2-dimetyl-aminoetoksy )-fenyl]-l-(3'-hydroksyfenyl)-2-fenyl-l-buten når dette skal brukes for fremstilling av farmasøytiske preparater.
Med den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes fremgangsmåter for fremstilling av E-I-[4'-(2-dimetylaminoetoksy)-fenyl]-l-(3'-hydroksyfenyl)-2-fenyl-l-buten med formel (I):
ved hvilken man:
a) oppvarmer en forbindelse med formel (II):
hvor R er en lett hydrolyserbar beskyttende gruppe,
fortrinnsvis en tetrahydropyranylgruppe,
ved en temperatur i området 70-80°C i 4-6 timer i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis 2-propanol, og HCl-gass og deretter kjøler reaksjonsblandingen til en temperatur i området fra -5°C til
5°C, fortrinnsvis til 0°C, i en tid fra 4 til 6 timer, fortrinnsvis 5,5 timer, for dannelse av E/Z-l-[4'-(2-dimetylaminoetoksy)-fenyl]-l-(3'-hydroksyfe-nyl ) -2-f enyl-l-buten-hydroklorid med formel (Illa):
og
b) oppvarmer forbindelsen med formel (Illa) ved en temperatur i området 50-60°C i 10-24 timer i fravær
av noe organisk oppløsningsmiddel og i nærvær av 40-50 vol% svovelsyre, fortrinnsvis 50 vol% svovelsyre, eller 32-37% saltsyre, fortrinnsvis 37% saltsyre.
Når svovelsyre benyttes i trinn b), blir E/Z-stereoisomerblandingen med formel (Illa) som fås i trinn a, oppvarmet ved en temperatur som fortrinnsvis er i området 55-60°C, i et tidsrom som fortrinnsvis er 14 timer. Når saltsyre benyttes i trinn b, blir E/Z-stereoisomerblandingen med formel (Illa) som fås i trinn a, oppvarmet ved en temperatur i området 50-55°C i et tidsrom som fortrinnsvis er 16 timer. Når mengdeforholdet mellom Z-stereoisomeren og E-stereoisomeren med formel (Illa) som fås i trinn a, er høyere enn 3:7, fortrinnsvis høyere enn 5:1, blir E/Z-stereoisomerblandingen med formel (Illa) oppvarmet ved en temperatur som fortrinnsvis er i området 55-60°C, i et tidsrom som fortrinnsvis er 22-24 timer. Deretter gjøres reaksjonsblandingen alkalisk, fortrinnsvis med en 25% oppløsning av ammoniakk i et organisk oppløsningsmid-del, som f.eks. diklormetan.
De følgende eksempler illustrerer representative og foretrukne utførelser av den foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 1
a) 25 deler 1-[4'-(2-dimetylaminoetoksy)-fenyl]-2-fenyl-1-[3'-(2-tetrahydropyranyloksy)-fenyl]-n-butan-l-ol i
150 deler 2-propanol omrøres, og blandingen oppvarmes ved 70-80°C, og det innføres gassformig hydrogenklorid. Etter ca. 5,5 timer kjøles suspensjonen til 0°C, og den holdes ved denne temperatur i 12 timer. Utfei-ningen vakuumfiltreres og vaskes med 25 deler 2-propanol. Etter tørking fås 21 deler (96% av det teoretiske utbytte) E/Z-l-[4'-(2-dimetylaminoetoksy)-fenyl]-l-(3'-hydroksyfenyl)-2-fenyl-l-buten-HCl med et innhold av E-stereoisomeren (1H-NMR) som er høyere enn 70%. Smeltepunkt 215-217°C.
1H-NMR-spekteret (CDCl3/DMSO-d6) (100 MHz, kjemiske skift er gitt i ppm. TMS (6 = 0,0) s = singlett, t = triplett, q = kvartett, m = multiplett):
0,9 (3H, t) CHjCHj
2,4 (2H, q) CH2CH3
2,88 s N (CH3)2/ E-isomer, 2,95 s N (CH^/ Z-isomer 3,4 (2H, t) CH^N
4,3 t 0CH2/ E-isomer, 4,5 t 0CH2/ Z-isomer 6,2 - 7,1 (13 H, m) aromatiske protoner 6,9 og 12,0 (bred) OH, NH<*>.
b) 3 deler E/Z-l-[4'-(2-dimetylaminoetoksy)-fenyl]-1-(3<1->hydroksyfenyl)-2-fenyl-l-buten-HCl (isomer-blanding) omrøres i 25 deler 37% saltsyre, og suspensjonen oppvarmes ved 50°C i 16 timer under kraftig omrøring. Deretter blir suspensjonen kjølt og gjort alkalisk ved tilsetning av 15 deler is og 50 deler diklormetan med 25% ammoniakk. Den organiske fase vaskes flere ganger med vann. Etter fjerning av det organiske oppløsningsmiddel blir det tilbake 2,6 deler (95% av det teoretiske utbytte) av E-I-[4'-(2-dimetylaminoetoksy)-fenyl]-l-(3'-hydroksyfenyl)-2-fenyl-l-buten med et innhold av E-stereoisomeren på 100% (HPLC). Krystaller fra aceton har smeltepunkt 164°C.
Eksempel 2
a) 25 deler 1-[4'-(2-dimetylaminoetoksy)-fenyl]-2-fenyl-1-[3'-(2-tetrahydropyranyloksy)-fenyl]-n-butan-l-ol i
150 deler 2-propanol omrøres, og blandingen oppvarmes ved 70-80°C, og gassformig hydrogenklorid innføres.
Etter ca. 5,5 timer kjøles suspensjonen til 0°C, og den holdes ved denne temperatur i 12 timer. Utfeinin-gen frafiltreres i vakuum og vaskes med 25 deler 2-propanol. Etter tørking fås 21 deler (96% av det teoretiske utbytte) E/Z-l-[4'-(2-dimetylaminoetoksy)-fenyl]-1-(3<1->hydroksyfenyl)-2-fenyl-1-buten-HCl med et innhold av E-stereoisomeren som er høyere enn 70%
(1H-NMR). Smeltepunkt 215-217°C.
1H-NMR-spekteret (CDCl3/DMSO-d6) (100 MHz, kjemiske skift er gitt i ppm. TMS (6 = 0,0) s = singlett, t = triplett, q = kvartett, m = multiplett):
0,9 (3H, t) CH2CH3
2,4 (2H, q) CH2CH3
2,88 s N (CH^j/ E-isomer, 2,95 s N (CH^/ Z-isomer 3,4 (2H, t) CH2N
4,3 t 0CH2/ E-isomer, 4,5 t 0CH2/ Z-isomer 6,2 - 7,1 (13 H, m) aromatiske protoner 6,9 og 12,0 (bred) 0H, NH\ b) 6 deler E/Z-l-[4'-(2-dimetylaminoetoksy)-fenyl]-1-(3'-hydroksyfenyl)-2-fenyl-l-buten-HCl (isomer-blanding) røres inn i 33 deler 50 vol% svovelsyre, og blandingen oppvarmes ved 55°C i 14 timer under kraftig rysting. Etter tilsetning av 10 deler vann og 80 deler toluen gjøres reaksjonsblandingen alkalisk med 25% ammoniakk. Etter vasking med vann konsentreres den organiske fase ved vakuumdestillasjon, og den resulterende suspensjon krystalliseres fra toluen.
Utfelningen frafiltreres i vakuum og vaskes med 6 deler toluen. Etter tørking blir det tilbake 5,3 deler (97% av det teoretiske utbytte) E-I-[4'-(2-di-metylaminoetoksy ) -f enyl] -l-(3'-hydroksyfenyl)-2-fenyl-l-buten med et innhold av E-stereoisomeren på 100% (HPLC). Krystaller eddiksyreetylester har smeltepunkt 164°C.
Eksempel 3
3 deler E/Z-l-[4'-(2-dimetylaminoetoksy)-fenyl]-1-(3'-hydroksyfenyl)-2-fenyl-l-buten-HCl inneholdende mer enn 90% av Z-stereoisomeren røres inn i 30 deler 50 vol% svovelsyre, og blandingen oppvarmes ved
55-60°C i 24 timer under kraftig rysting. Reaksjonsblandingen kjøles deretter og gjøres alkalisk ved tilsetning av 8 deler vann og 20 deler diklormetan med 25% ammoniakk. Den organiske fase vaskes med vann. Etter fjerning av det organiske oppløsningsmid-del ved vakuumdestillasjon blir det tilbake 2,3 deler (83% av det teoretiske utbytte) E-I-[4'-(2-dimetyl-aminoetoksy ) -f enyl] -l-( 3 '-hydroksyfenyl)-2-fenyl-l-buten med et innhold av E-stereoisomeren på 99,8%
(HPLC). Krystaller fra etanol har smeltepunkt 164<C>C.
Eksempel 4
Et farmasøytisk preparat inneholdende E-I-[4'-(2-di-metylaminoetoksy )-fenyl]-l-(3'-hydroksyfenyl)-2-fenyl-l-buten kan fremstilles ved maling av 111 g mannitol, 15 g maisstivelse, 6 g alginsyre og 20,0 g finmalt E-I-[4'-(2-dimetylaminoetoksy)-fenyl]-l-(31 - hydroksyfenyl)-2-fenyl-l-buten, granulering av blandingen og tørking av granulene. Etter forsiktig blan-ding av granulene med 0,75 g metylcellulose og 1,5 g magnesiumstearat presses blandingen til tusen tablet-ter, hver inneholdende 20 mg aktiv bestanddel.
Claims (13)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av E-I-[4'-(2-dimetyl-aminoetoksy ) -fenyl] -l-(3'-hydroksyfenyl)-2-fenyl-l-buten med formel (I):
karakterisert ved at man: a) oppvarmer en forbindelse med formel (II):
hvor R er en lett hydrolyserbar beskyttende gruppe,
ved en temperatur i området 70-80"C i 4-6 timer i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel og HCl-gass og deretter kjøler reaksjonsblandingen til en temperatur i området fra -5°C til 5°C i en tid fra 10 til 14 timer, for dannelse av E/Z-l-[4'-(2-dimetylamino-etoksy ) -f enyl] -l-(3'-hydroksyfenyl)-2-fenyl-l-buten-hydroklorid med formel (Illa):
og b) oppvarmer forbindelsen med formel (Illa) ved en temperatur i området 50-60°C i 10-24 timer i fravær av organisk oppløsningsmiddel og i nærvær av 40-50 vol% svovelsyre eller 32-37% saltsyre og gjør reaksjonsblandingen alkalisk, hvorved forbindelsen med formel (I) fås.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som organisk oppløsningsmiddel i trinn a anvendes 2-propanol.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at reaksjonsblandingen i trinn a) kjøles ved 0°C.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at reaksjonsblandingen i trinn a) kjøles i 12 timer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes en forbindelse med formel (II) hvor den beskyttende gruppe R er en tetrahydropyranylgruppe.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at reaksjonsblandingen i trinn b) oppvarmes i 14-16 timer.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at svovelsyre anvendes i reaksjonsblandingen i trinn b) i en mengde av 48-50 vol%.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at reaksjonsblandingen i trinn b) oppvarmes ved 55-60°C.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at reaksjonsblandingen i trinn b) oppvarmes i 22-24 timer.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at saltsyre er til stede i reaksjonsblandingen i trinn b) i en mengde av 35-37%.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at reaksjonsblandingen i trinn b) oppvarmes ved 50-60°C.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at når mengdeforholdet mellom Z-stereoisomeren og E-stereoisomeren av forbindelsen med formel (Illa) dannet i trinn a) er høyere enn 3:7, oppvarmes reaksj onsblandingen i trinn b) i 14-24 timer.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at når mengdeforholdet mellom Z-stereoisomeren og E-stereoisomeren av forbindelsen med formel (Illa) dannet i trinn a) er høyere enn 5:1, oppvarmes reaksjonsblandingen i trinn b) i 22-24 timer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/EP1994/000001 WO1995018786A1 (en) | 1994-01-03 | 1994-01-03 | Method for the production of e-1-[4'-(2-dimethylaminoethoxy)-phenyl]-1-(3'-hydroxyphenyl)-2-phenyl-1-butene |
| CN94194961A CN1142815A (zh) | 1994-01-03 | 1994-01-03 | E-1-[4'-(2-二甲氨基乙氧基)-苯基]-1-(3'羟苯基)-2-苯基-1-丁烯的制备方法 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO945077D0 NO945077D0 (no) | 1994-12-29 |
| NO945077L NO945077L (no) | 1995-07-04 |
| NO301003B1 true NO301003B1 (no) | 1997-09-01 |
Family
ID=37708199
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO945077A NO301003B1 (no) | 1994-01-03 | 1994-12-29 | Fremgangsmåte for fremstilling av E-1-£4'-(2-dimetyl-aminoetoksy)-fenyl|-1-(3'-hydroksyfenyl)-2-fenyl-1-buten |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5693863A (no) |
| EP (1) | EP0738256B1 (no) |
| JP (1) | JPH09507240A (no) |
| CN (1) | CN1142815A (no) |
| AU (1) | AU691113B2 (no) |
| CZ (1) | CZ330994A3 (no) |
| DE (1) | DE69409835T2 (no) |
| EE (1) | EE03191B1 (no) |
| ES (1) | ES2115207T3 (no) |
| FI (1) | FI950011A (no) |
| IL (1) | IL112166A0 (no) |
| NO (1) | NO301003B1 (no) |
| PL (1) | PL177916B1 (no) |
| RU (1) | RU2124499C1 (no) |
| WO (1) | WO1995018786A1 (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP9900951A3 (en) * | 1996-01-20 | 2000-02-28 | Bradford University Bradford | Process for producing tamoxifen and analogues thereof |
| GB9601167D0 (en) * | 1996-01-20 | 1996-03-20 | Univ Bradford | Tamoxifen and analogues thereof |
| GB9715479D0 (en) * | 1997-07-23 | 1997-10-01 | Univ Bradford | Tamoxifen and analogues thereof |
| JP4572407B2 (ja) * | 2005-03-04 | 2010-11-04 | 学校法人東京理科大学 | ドロロキシフェンの製造方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3046719C2 (de) * | 1980-12-11 | 1983-02-17 | Klinge Pharma GmbH, 8000 München | 1,1,2-Triphenyl-but-1-en-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
| GB2196003A (en) * | 1986-09-11 | 1988-04-20 | Nat Res Dev | Iodo-and bromo-tamoxifen derivatives |
| DE3736682A1 (de) * | 1987-10-29 | 1989-05-11 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Verfahren zur herstellung von trans-1,1,2-triphenyl-but-1-en-derivaten |
-
1994
- 1994-01-03 DE DE69409835T patent/DE69409835T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-03 WO PCT/EP1994/000001 patent/WO1995018786A1/en active IP Right Grant
- 1994-01-03 CN CN94194961A patent/CN1142815A/zh active Pending
- 1994-01-03 AU AU58158/94A patent/AU691113B2/en not_active Ceased
- 1994-01-03 ES ES94903888T patent/ES2115207T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-03 US US08/669,350 patent/US5693863A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-03 EP EP94903888A patent/EP0738256B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-03 RU RU96116153A patent/RU2124499C1/ru active
- 1994-01-03 JP JP7518286A patent/JPH09507240A/ja active Pending
- 1994-11-16 EE EE9400200A patent/EE03191B1/xx unknown
- 1994-12-27 CZ CZ943309A patent/CZ330994A3/cs unknown
- 1994-12-27 IL IL11216694A patent/IL112166A0/xx unknown
- 1994-12-29 NO NO945077A patent/NO301003B1/no not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-01-02 FI FI950011A patent/FI950011A/fi unknown
- 1995-01-02 PL PL95306666A patent/PL177916B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2115207T3 (es) | 1998-06-16 |
| DE69409835T2 (de) | 1998-10-01 |
| NO945077L (no) | 1995-07-04 |
| NO945077D0 (no) | 1994-12-29 |
| US5693863A (en) | 1997-12-02 |
| EE03191B1 (et) | 1999-06-15 |
| CN1142815A (zh) | 1997-02-12 |
| IL112166A0 (en) | 1995-03-15 |
| AU5815894A (en) | 1995-08-01 |
| JPH09507240A (ja) | 1997-07-22 |
| FI950011A0 (fi) | 1995-01-02 |
| WO1995018786A1 (en) | 1995-07-13 |
| EP0738256A1 (en) | 1996-10-23 |
| PL177916B1 (pl) | 2000-01-31 |
| AU691113B2 (en) | 1998-05-07 |
| EP0738256B1 (en) | 1998-04-22 |
| CZ330994A3 (en) | 1995-07-12 |
| FI950011A (fi) | 1995-07-04 |
| PL306666A1 (en) | 1995-07-10 |
| DE69409835D1 (de) | 1998-05-28 |
| RU2124499C1 (ru) | 1999-01-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| GB2571696A (en) | Preparation of Psilocybin, different polymorphic forms, intermediates, formulations and their use | |
| KR20200018664A (ko) | 오메캄티브 메카빌의 합성 | |
| CN110590746A (zh) | 一种低杂质富马酸沃诺拉赞的制备方法 | |
| JPH04134077A (ja) | イソオキサゾール化合物 | |
| KR20030059206A (ko) | 결정질 벤라팍신 염기 및 벤라팍신 히드로클로라이드의신규한 다형태, 이의 제조 방법 | |
| CN110551023A (zh) | 一种制备烷基二酸单苄酯的方法 | |
| KR101308258B1 (ko) | 엔독시펜의 신규한 제조 방법 | |
| KR20040068163A (ko) | 결정질 벤라팍신 염기 및 벤라팍신 히드로클로라이드의신규한 다형태, 이의 제조 방법 | |
| CN113248351A (zh) | 6-氯-2-甲氧基甲苯的制备方法及甲氧虫酰肼的合成工艺 | |
| CN111362886B (zh) | 一种泊沙康唑中间体1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪的制备方法 | |
| NO301003B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av E-1-£4'-(2-dimetyl-aminoetoksy)-fenyl|-1-(3'-hydroksyfenyl)-2-fenyl-1-buten | |
| CN113582880A (zh) | 一种（3-氨基二环[1.1.1]戊烷-1-基）氨基甲酸叔丁酯的制备方法 | |
| CN114105872B (zh) | 一种用于制备盐酸丙卡特罗的中间体及其制备方法 | |
| CN114195712B (zh) | 一种能够用来制备盐酸丙卡特罗的中间体及其制备方法 | |
| AU737994B2 (en) | Process for preparing o-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-hydroxymic acid halides | |
| CN110066233B (zh) | 一种单取代胺化合物的制备方法 | |
| CN100408554C (zh) | 高纯度肼基碳酸甲酯的合成新工艺 | |
| KR100283057B1 (ko) | E-1-(4'-(2-디메틸아미노에톡시)--페닐)-1-(3'-하이드록시페닐)-2-페닐-1-부텐의 제조 방법 | |
| EP1501516B1 (en) | A process for the preparation of benazepril hydrochloride | |
| CN114213323B (zh) | 一种盐酸丙卡特罗的合成新工艺 | |
| CN111116456B (zh) | 一种4,4-二氟哌啶盐酸盐的制备方法 | |
| US20220324831A1 (en) | Stable crystalline apalutamide in pure form, and process for the preparation thereof | |
| KR101085170B1 (ko) | (ｓ)-리바스티그민의 제조방법 | |
| US20030187269A1 (en) | Novel process | |
| JPS6026395B2 (ja) | Ｎ−トリアルキルシリルメチル尿素の合成法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN JUNE 2001 |