PL177916B1 - Sposób wytwarzania E-1-[4'-(2-dwumetyloaminoetoksy) fenylo]-1-(3'-hydroksyfenylo)-2-fenylobutenu-1 - Google Patents

Sposób wytwarzania E-1-[4'-(2-dwumetyloaminoetoksy) fenylo]-1-(3'-hydroksyfenylo)-2-fenylobutenu-1

Info

Publication number
PL177916B1
PL177916B1 PL95306666A PL30666695A PL177916B1 PL 177916 B1 PL177916 B1 PL 177916B1 PL 95306666 A PL95306666 A PL 95306666A PL 30666695 A PL30666695 A PL 30666695A PL 177916 B1 PL177916 B1 PL 177916B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
phenyl
reaction mixture
formula
hours
heated
Prior art date
Application number
PL95306666A
Other languages
English (en)
Other versions
PL306666A1 (en
Inventor
Helmut Grill
Axel Woschina
Original Assignee
Klinge Co Chem Pharm Fab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Klinge Co Chem Pharm Fab filed Critical Klinge Co Chem Pharm Fab
Publication of PL306666A1 publication Critical patent/PL306666A1/xx
Publication of PL177916B1 publication Critical patent/PL177916B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/20—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

1 . Sposób wytwarzania E-1 -[4'-(2-dwu metyloaminoetoksy)fenylo]-1 -(3'-hydro-ksy fenylo)-2 -fenylobutenu-1 o wzorze 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 , w którym R oznacza grupe tetrahydropirany lowa, ogrzewa sie w temperaturze 70 - 80°C w ciagu 4 - 6 godzin w obecnosci propano lu-2 i gazowego HCl, a nastepnie ochladza sie mieszanine reakcyjna do temperatury od -5 do 5°C, w ciagu 10 - 14 godzin, i otrzymany chlorowodorek E/Z-1 -[4'-(2-dwumetylo aminoetoksy)fenylo]-1-(3'-hydroksyfeny lo)-2-fenylobutenu-1 o wzorze 3a ogrzewa sie w temperaturze 50 - 60°C w ciagu 10 - 24 godzin pod nieobecnosc rozpuszczalnika organicznego 1 w obecnosci 40 - 50% objeto- sciowych kwasu siarkowego, albo 32 - 37% kwasu solnego, i mieszanine reakcyjna alka lizuje sie. W zór 1 Wzór 2 Wzór 3a PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania E-1-[4'-(2-dwumetyloaminoetoksy)fenylo]-1-(3'-hydroksyfenylo)-2-fenylobutenu-1 (Droloxifene/INN) z wyjątkowo dużą wydajnością i o wyjątkowo wysokiej czystości. Związek ten ma cenne właściwości lecznicze polegające na tym, że wykazuje znaczne działanie przeciwestrogenowe i jest przydatny do leczenia nowotworów sutka.
Związek ten, o wzorze 1, ujawniono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5047431. Sposób wytwarzania E-1 -[4'-(2-dwumetyloaminoetoksy)fenylo]-1 -(3'-hydroksyfenylo)-2-fenylobutenu-1 również opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5047031. Polega on na tym, że przez odwodnienie związków o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza grupę zabezpieczającą łatwo ulegającą hydrolizie, w obecności rozcień177 916 czonego kwasu solnego, otrzymuje się mieszaninę stereoizomerów E/Z o wzorze 3. Wydajność mieszaniny izomerów E/Z o wzorze 3, otrzymywanej tym sposobem wynosi 90%. Mieszaninę izomerów E/Z o wzorze 3 następnie wyodrębnia się, ogrzewa w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną w stężonym kwasie solnym, i wyodrębnia się chlorowodorek E-1-[4'-(2-dwumetyloaminoetoksy)fenylo]-1-(3'-hydroksyfenylo)-2-fenylobutenu-1 przez krystalizację z wydajnością 48%. Następnie chlorowodorek izomeru E przekształca się przez krystalizację w E-1-[4'-(2-dwumetyloammoetoksy)fenylo]-1-(3'-hydroksyfenylo)-2-fenylobuten-1 (wydajność 96%). Wydajność całego procesu wytwarzania związku o wzorze 1, wychodząc ze związku o wzorze 2, wynosi teoretycznie 41% i wymaga dwóch etapów syntezy i trzech etapów krystalizacji. Ten znany sposób jest niezadawalający ze względu na małą wydajność czynnego terapeutycznie E-1-[4'-(2-dwumetyloammoetoksy)fenylo]-1-(3'-hydroksyfenylo)-2-fenylcbutenu-1.
W europejskim opisie patentowym nr EP 0313799 ujawniono sposób wytwarzania E-1-[4'-^(2-dwumetyloaminoetoksy)fenylo]-1-(3'-lh^;dn^d^;^s^T.^in^dly)-^-^-if^in^ylob^nt^iiu-1 o wzorze 1, w którym karbinol o wzorze 4 poddaje się reakcji albo z kwasem siarkowym albo z kwasem solnym, i następnie krystalizacji, otrzymując E-1-[4'-^((^^ihw.nm^tt^d(^^;nmm^o^tt^o^syy)fcnylo]-1-(3'-hYdroksyfenylo)-2-fenylobuten-1 z wydajnością 90 - 96% i o czystości 99,4 - 99,7%. Sposób postępowania, ujawniony w europejskim opisie patentowym nr EP 0313799 ma tę wadę, że związek wyjściowy, karbinol o wzorze 4, wytwarza się tylko z wydajnością 90% ze związku o wzorze 2, opisanego poprzednio w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5047431. Tak więc, całkowita wydajność konwersji związku o wzorze 2 w E-LT-G-dwunmeyko-iminoetoksy)fenylo]-1-(3'-hydroksyfenylo)-2-fenylobuten-1 wynosi w najlepszym razie 81 - 86%, a cały proces wymaga dwóch etapów syntezy i trzech etapów krystalizacji. Ponadto, czystość E-1 -[4'-(2-dwumetyloaminoetoksy)fenylo]-1-(3'-hydroksyfenylo)-2-fenylobutenu-1, otrzymanego opisanymi wyżej sposobami jest niewystarczająca, aby pozwolić na bezpośrednie formułowanie E-1-[4'-^((^^(^i\viimetyloaminoetoksy)lenylo] -1 -(3'-liytiroksyfeny 1o) -2-fenylobutenu-1 w preparaty farmaceutyczne. Dlatego, aby uzyskać E-1-[4'-(2-dwumetyloaminoetoksy)fenylo]-1-(3'-hydroksyfenylo)-2-fenylobuten-1 w postaci wystarczająco czystej do stosowania do wytwarzania preparatów leczniczych konieczne są dodatkowe operacje oczyszczania.
Celem wynalazku jest opracowanie sposobu, wymagającego mniejszej liczby operacji niż poprzednio opisane sposoby wytwarzania E-1-[4'-^((^^-^^^w^i^^tt^lloumn^o^t^<^d^.s;^j)fenylo]-1-(3--hydroksyfenylo)-2-fenylobutenu-1 ze związków o ogólnym wzorze 2, zapewniającego doskonałą całkowitą wydajność i wyjątkową czystość wytwarzanego E-1-[4'-(2-dwumety'loammoetoksy)fenylo]-1-(3--hydroksyfenylo)-2-fenylobutenu-1 tak, że nadawałby się on do bezpośredniego stosowania do formułowania preparatów farmaceutycznych.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że karbinole o ogólnym wzorze 2 można bezpośrednio przekształcać z bardzo dużą wydajnością w mieszaniny stereoizomerów E/Z o wzorze 3, i że wyodrębnioną mieszaninę stereoizomerów E/Z można przekształcać z bardzo wysoką wydajnością w biologicznie czynny E-1-^^'-^(^-^-^^:me^loa:minoe^oi^i^^^):^^ii^;^^io]^1-(3'-^^ydroksyfcnylo)-2-fenylobuten-1 o wyjątkowej czystości. Czystość produktów, wytwarzanych sposobem według wynalazku pozwala stosować je bezpośrednio do formułowania preparatów farmaceutycznych, z pominięciem koniecznego poprzednio dalszego oczyszczania E-1-[4'-(2-dwumetyloaminoetoksy)fenylo]-1-(3'-hydroksy'fenylo)-2-fenylobutenu-1 do stosowania do sporządzania preparatów farmaceutycznych.
Sposób wytwarzania E-1 -[4'-(2-dwumetyloaminoetoksy)fenylo]-1 ((3'-hydroksyeeti\'lo)-2-fenylobutenu-1 o wzorze 1, według wynalazku polega na tym, ze związek o wzorze 2, w którym R oznacza grupę tetrahydropiranylową, ogrzewa się w temperaturze 70 - 80°C w ciągu 4-6 godzin w obecności propanolu-2 i gazowego HCl, a następnie ochładza się mieszaninę reakcyjną do temperatury od -5 do 5°C, w ciągu 10 -14 godzin, i otrzymany chlorowodorek E/Z-1 -[4'-(2-dwumetyloaminoetoksy)fenylo]-1-(3'-hydroksyfenylo)-2-fenylobutenu-1 o wzorze 3a ogrzewa się w temperaturze 50 - 60°C w ciągu 10 - 24 godzin pod nieobecność rozpuszczalnika organicznego i w obecności 40 - 50% objętościowych kwasu siarkowego, albo 32 - 37% kwasu solnego, i mieszaninę reakcyjną alkalizuje się.
177 916
Korzystnie mieszaninę reakcyjną w pierwszym etapie ochładza się do temperatury 0°C.
W korzystnym sposobie mieszaninę reakcyjną w pierwszym etapie ochładza się w ciągu 12 godzin lub też mieszaninę reakcyjną w drugim etapie ogrzewa się w ciągu 14 - 16 godzin.
Korzystnie w sposobie według wynalazku w drugim etapie stosuje się mieszaninę reakcyjnązawierającą 50% objętościowych kwasu siarkowego, korzystniej mieszaninę reakcyjnąw drugim etapie ogrzewa się w temperaturze 55 - 60°C lub też mieszaninę reakcyjną w drugim etapie ogrzewa się w ciągu 22 - 24 godzin.
Korzystnie w sposobie według wynalazku w drugim etapie stosuje się mieszaninę reakcyjną zawierającą 37% kwasu solnego, korzystniej mieszaninę reakcyjną w drugim etapie ogrzewa się w temperaturze 50 - 60°C, przy czym w przypadku, gdy stosuje się wytworzony w pierwszym etapie związek o wzorze 3a o stosunku stereoizomeru Z do stereoizomeru E większym niż 3 : 7, mieszaninę reakcyjną w drugim etapie ogrzewa się w ciągu 14 - 24 godzin.
Natomiast w przypadku, gdy stosuje się wytworzony w pierwszym etapie związek o wzorze 3a o stosunku stereoizomeru Z do stereoizomeru E większym niż 5 l, mieszaninę reakcyjną w drugim etapie ogrzewa się w ciągu 22 - 24 godzin.
Sposób według wynalazku jest bliżej zilustrowany następującymi przykładami, przedstawiającymi jego korzystne postacie, ale w żaden sposób nie ograniczającymi zakresu wynalazku. Możliwe są modyfikacje i zmiany, jednak bez wykraczania poza ideę i zakres wynalazku.
Przykład I. a) w 1 50 częściach propanolu-2 mieszano i ogrzewano w temperaturze 70 - 80°C 25 części 1 -[4'-(2-dwumetyloaminoetoksy)fenylo]-2-fenylo-1 -[3'-(2-tetrahydropiranyloksyfenylo]-n-butanolu-11 wprowadzano gazowy chlorowodór. Po około 5,5 godzinach zawiesinę ochłodzono do temperatury 0°C i utrzymywano w tej temperaturze w ciągu 12 godzin. Osad odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem i przemyto 25 częściami propanolu-2. Po wysuszeniu otrzymano 21 części (96% wydajności teoretycznej) chlorowodorku E/Z-1-[4'-(2-dwumetyloaminoetoksy)fenylo]-1-(3'-hydroksyfenylo)-2-fenylobutenu-1 o zawartości ponad 70% stereoizomeru E (1H-NMR) i o temperaturze topnienia 215 - 217°C.
Widmo 1 H-NMR (CDCE/DMSO-dJ (100 MH, przesunięcia chemiczne podano w ppm. TMS (δ = 0,0) s = singlet, t = triplet, q = quartet, m = multiplet): 0,9 (3H, t) CH2CHs; 2,4 (2H, q) CH2CH3; 2,88 s N(CH?)2/ izomer E, 2,95 s N(CH3)2/ izomer Z; 3,4 (2H, t) CH2N; 4,3 t OCH2/ izomer E, 4,5 t OCH2/ izomer Z; 6,2 - 7,1 (13H, m) protony aromatyczne; 6,9 i 12,0 (szerokie ) OH, NH+.
b) 3 części chlorowodorku EzZ-1-[4'dh^^(^k^vurnetyloaminoetoksy)fenylo]-1-(3'-hydroksyfenylo)-2-t cny lobutenu-1 (mieszanina izomerów) zmieszano z 25 częściami 37% kwasu solnego i zawiesinę ogrzewano, intensywnie mieszając, w ciągu 16 godzin w temperaturze 50°C. Następnie zawiesinę ochłodzono dodatkiem 15 części lodu i 50 części dwuchlorometanu i zalkalizowano 25% amoniakiem. Fazę organiczną przemyto kilkakrotnie wodą. Po usunięciu rozpuszczalnika organicznego pozostało 2,6 części (95% wydajności teoretycznej) E-1 -[4'-(2-dwumetyloaminoetoksy)fe'nylo]-1 -(3'-hydrok.sy fenylo)-2-fenylobu tenu-1 o 100% zawartości stereoizomeru E (HPLC). Kryształy krystalizowane z acetonu miały temperaturę topnienia 164°C.
Przykład!!, a) W150 częściach propanolu-2 mieszano i ogrzewano w temperaturze 70 - 80°C 25 części 1-[4X2-dwumetykotminoetoksy)fenylo]-2-feiiylo-1-|3-(2-tetrahydr()piranyloksy)fenylo]-n-butanolu-1 i wprowadzano gazowy chlorowodór. Po około 5,5 godzinach zawiesinę ochłodzono do temperatury 0°C i utrzymywano w tej temperaturze w ciągu 12 godzin. Osad odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem i przemyto 25 częściami propanolu-2. Po wysuszeniu otrzymało 21 części (96% wydajności teoretycznej) chlorowodorku EZZ-1-[4'-(2-dwumetyloaminoetoksy)fenylo]-i-(3'-hydroksyt'enylo)-2-tenylob utenu-1 o zawartości ponad 70% stereoizomeru E (1 H-NMR) i o temperaturze topnienia 215 - 217°C.
Widmo 1H-NMR (CDC^/DMSO-d^ (100 MHz, przesunięcia chemiczne podano w ppm. TMS (5 = 0,0) s = singlet, t = triplet, q = quartet, m = multiplet): 0,9 (3H, t) CHjCH^; 2,4 (2H, q) CH2CH3; 2,88 s N(CH3)2/ izomer E, 2,95 s N(CH3)2/ izomer Z; 3,4 (2H, t) CH2N, 4,31OCH2/ izo177 916 mer E, 4,5 t OCH2/ izomer Z; 6,2 - 7,1 (13H, m) protony aromatyczne; 6,9 i 12,0 (szerokie) OH, NH+.
b) 6 części chlorowodorku E/Z-1-[4'-(2-dwumetyloaminoetoksy)fenylo]-1-(3'-hydroksyfenylo)-2-fenylobutenu-1 (mieszanina izomerów) zmieszano z 33 częściami kwasu siarkowego o stężeniu 50% objętościowo i ogrzewano, intensywnie mieszając, w ciągu 14 godzin w temperaturze 55°C. Po dodaniu 10 części wody i 80 części toluenu, mieszaninę reakcyjnązalkalizowano 25% amoniakiem. Po przemyciu wodą, fazę organiczną zatężono przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem a otrzymaną zawiesinę krystalizowano z toluenu. Osad odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem i przemyto 6 częściami toluenu. Po wysuszeniu, pozostało 5,3 części (97% wydajności teoretycznej) E-1 -[4'-(2-dwumetyloaminoetoksy)fenylo]-1 ((3'-Μ©ΐΌΐ«ν1'οηνlo)-2-fenylobutenu-1 o 100% zawartości stereoizomeru E (HPLC). Kryształy krystalizowane z kwasu octowego miały temperaturę topnienia 164°C.
Przykład III. 3 części chlorowodorku E/Z-1-[4'-(2-dwimetyloaminoetoksy)fenylo]-1-(3M^ydroksyfenylo)-2-ienyk)butenu-1 o zawartości ponad 90% stereoizomeru Z zmieszano z 30 częściami kwasu siarkowego o stężeniu 50% objętościowych i ogrzewano, intensywnie wstrząsając, w ciągu 24 godzin w temperaturze 55 - 60°C. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono i zalkalizowano dodatkiem 8 części wody i 20 części dwuchlorometanu z 25% amoniakiem. Fazę organiczną przemyto wodą. Po usunięciu rozpuszczalnika organicznego przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostało 2,3 części (83% wydajności teoretycznej) E-1-[4'-(2-dwimetyloaminoetoksy)fenylo]-1-(3'-hydroksyfenylo)-2-fenylobutenu-1 o 99,8% zawartości stereoizomeru E (HPLC). Kryształy krystalizowane z etanolu miały temperaturę topnienia 164°C.
Przykład IV. Wytwarzano preparat farmaceutyczny, zawierający E-1-[4'-(2-dwumetyloaminoetoksy)fenylo]-1-(3'-hydroksyfenylo)-2-fenylobuten-1, mieszając 111 g tego związku w postaci drobnego proszku, 15 g mannitu, 6 g skrobi kukurydzianej i 20 g kwasu alginowego, granulując mieszaninę i susząc granulki. Po dokładnym wymieszaniu granul z 0,75 g metylocelulozy 11,5 g stearynianu magnezu, mieszaninę sprasowywano w tysiąc tabletek, z których każda zawierała 20 mg substancji czynnej.
177 916
N (043)2
Wzór 1 n(ch3)2
Wzór 2
Qx~-.^N(CH3>2
xHCl
OH
Wzór 3a
O^^N(CH3)2
Wzór 4
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 2,00 zł.

Claims (11)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania E-1-[4'-(2-dwumetyloaminoetoksy)fenylo]-1-(3'-hydroksyfenylo)-2-fenylobutenu-1 o wzorze 1, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym R oznacza grupę tetrahydropiranylową, ogrzewa się w temperaturze 70 - 80°C w ciągu 4-6 godzin w obecności propanolu-21 gazowego HCl, a następnie ochładza się mieszaninę reakcyjną do temperatury od -5 do 5°C, w ciągu 10-14 godzin, i otrzymany chlorowodorek E/Z-1-[4'(2-dwumetyloaminoetoksy)fenylo]-1-(3'-hydroksyfenylo)-2-fenylobutenu-1 o wzorze 3a ogrzewa się w temperaturze 50 - 60°C w ciągu 10- 24 godzin pod nieobecność rozpuszczalnika organicznego i w obecności 40 - 50% objętościowych kwasu siarkowego, albo 32 - 37% kwasu solnego, i mieszaninę reakcyjną alkalizuje się.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że mieszaninę reakcyjną w pierwszym etapie ochładza się do temperatury 0°C.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że mieszaninę reakcyjną w pierwszym etapie ochładza się w ciągu 12 godzin.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że mieszaninę reakcyjną w drugim etapie ogrzewa się w ciągu 14-16 godzin.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w drugim etapie stosuje się mieszaninę reakcyjną zawierającą 50% objętościowych kwasu siarkowego.
  6. 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że mieszaninę reakcyjną w drugim etapie ogrzewa się w temperaturze 55 - 60°C.
  7. 7. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że mieszaninę reakcyjną w drugim etapie ogrzewa się w ciągu 22 - 24 godzin.
  8. 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w drugim etapie stosuje się mieszaninę reakcyjną zawierającą 37% kwasu solnego.
  9. 9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że mieszaninę reakcyjną w drugim etapie ogrzewa się w temperaturze 50 - 60°C.
  10. 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku, gdy stosuje się wytworzony w pierwszym etapie związek o wzorze 3a o stosunku stereoizomeru Z do stereoizomeru E większym niż 3 : 7, mieszaninę reakcyjną w drugim etapie ogrzewa się w ciągu 14-24 godzin.
  11. 11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku, gdy stosuje się wytworzony w pierwszym etapie związek o wzorze 3a o stosunku stereoizomeru Z do stereoizomeru E większym niż 5 : 1, mieszaninę reakcyjną w drugim etapie ogrzewa się w ciągu 22 - 24 godzin.
PL95306666A 1994-01-03 1995-01-02 Sposób wytwarzania E-1-[4'-(2-dwumetyloaminoetoksy) fenylo]-1-(3'-hydroksyfenylo)-2-fenylobutenu-1 PL177916B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/EP1994/000001 WO1995018786A1 (en) 1994-01-03 1994-01-03 Method for the production of e-1-[4'-(2-dimethylaminoethoxy)-phenyl]-1-(3'-hydroxyphenyl)-2-phenyl-1-butene
CN94194961A CN1142815A (zh) 1994-01-03 1994-01-03 E-1-[4'-(2-二甲氨基乙氧基)-苯基]-1-(3'羟苯基)-2-苯基-1-丁烯的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL306666A1 PL306666A1 (en) 1995-07-10
PL177916B1 true PL177916B1 (pl) 2000-01-31

Family

ID=37708199

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95306666A PL177916B1 (pl) 1994-01-03 1995-01-02 Sposób wytwarzania E-1-[4'-(2-dwumetyloaminoetoksy) fenylo]-1-(3'-hydroksyfenylo)-2-fenylobutenu-1

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5693863A (pl)
EP (1) EP0738256B1 (pl)
JP (1) JPH09507240A (pl)
CN (1) CN1142815A (pl)
AU (1) AU691113B2 (pl)
CZ (1) CZ330994A3 (pl)
DE (1) DE69409835T2 (pl)
EE (1) EE03191B1 (pl)
ES (1) ES2115207T3 (pl)
FI (1) FI950011A (pl)
IL (1) IL112166A0 (pl)
NO (1) NO301003B1 (pl)
PL (1) PL177916B1 (pl)
RU (1) RU2124499C1 (pl)
WO (1) WO1995018786A1 (pl)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9601167D0 (en) * 1996-01-20 1996-03-20 Univ Bradford Tamoxifen and analogues thereof
HUP9900951A3 (en) * 1996-01-20 2000-02-28 Bradford University Bradford Process for producing tamoxifen and analogues thereof
GB9715479D0 (en) * 1997-07-23 1997-10-01 Univ Bradford Tamoxifen and analogues thereof
JP4572407B2 (ja) * 2005-03-04 2010-11-04 学校法人東京理科大学 ドロロキシフェンの製造方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3046719C2 (de) * 1980-12-11 1983-02-17 Klinge Pharma GmbH, 8000 München 1,1,2-Triphenyl-but-1-en-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
EP0260066B1 (en) * 1986-09-11 1990-05-09 National Research Development Corporation Tamoxifen derivatives
DE3736682A1 (de) * 1987-10-29 1989-05-11 Klinge Co Chem Pharm Fab Verfahren zur herstellung von trans-1,1,2-triphenyl-but-1-en-derivaten

Also Published As

Publication number Publication date
NO945077L (no) 1995-07-04
JPH09507240A (ja) 1997-07-22
CZ330994A3 (en) 1995-07-12
EP0738256A1 (en) 1996-10-23
US5693863A (en) 1997-12-02
AU5815894A (en) 1995-08-01
ES2115207T3 (es) 1998-06-16
NO945077D0 (no) 1994-12-29
WO1995018786A1 (en) 1995-07-13
EP0738256B1 (en) 1998-04-22
CN1142815A (zh) 1997-02-12
AU691113B2 (en) 1998-05-07
EE03191B1 (et) 1999-06-15
NO301003B1 (no) 1997-09-01
PL306666A1 (en) 1995-07-10
FI950011A (fi) 1995-07-04
FI950011A0 (fi) 1995-01-02
RU2124499C1 (ru) 1999-01-10
IL112166A0 (en) 1995-03-15
DE69409835T2 (de) 1998-10-01
DE69409835D1 (de) 1998-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0762001B2 (ja) アゾリルメチルシクロアルカノール誘導体の製造法
US5147866A (en) 1,2-diamino-cyclobuten-3,4-dione derivatives
IE51733B1 (en) Basic ethers,their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
PL177916B1 (pl) Sposób wytwarzania E-1-[4&#39;-(2-dwumetyloaminoetoksy) fenylo]-1-(3&#39;-hydroksyfenylo)-2-fenylobutenu-1
US4960911A (en) Process for the preparation of oxiranes
US4632999A (en) Process for the preparation of oxiranes
WO1999036398A1 (en) Aminosulphonylbenzamide derivatives as modulators of the activity of neuronal calcium channels
GB2160202A (en) Preparation of tamoxifen
JPS60136571A (ja) β−ヒドロキシエチル−（１，２，４−トリアゾ−ル）誘導体の製造方法
EP0083256B1 (en) Benzamide derivatives
KR20180048939A (ko) 안드로겐 수용체 억제제의 결정체 형태 및 그의 제조 방법
HU229135B1 (en) Benzofurane derivatives
KR100283057B1 (ko) E-1-(4&#39;-(2-디메틸아미노에톡시)--페닐)-1-(3&#39;-하이드록시페닐)-2-페닐-1-부텐의 제조 방법
CA1242200A (en) N-nitroso compounds, and their preparation and use
JPS61122262A (ja) フエニルイソプロピル尿素化合物類の改良された製造方法
CA1096385A (en) 5-(indol-3-ylmethylene)-1,3-dimethyl-2-methylimino-4- imidazolidinone
US4145363A (en) 4-Carbamoylamino-α-aminomethylbenzyl alcohol derivatives
CA1187899A (en) Substituted n-aniline-4-chloro-3-sulphamoyl benzamides
JPH02270887A (ja) 有機けい素化合物及びその製造方法
CA2180341A1 (en) Method for the production of e-1-[4&#39;-(2-dimethylaminoethoxy)-phenyl]-1-(3&#39;-hydroxyphenyl)-2-phenyl-1-butene
CN114349749A (zh) 一种阿哌沙班的合成方法
JPS6047258B2 (ja) イミダゾリル−オキシム誘導体の立体選択的な製造法
CA1060450A (en) Process for the preparation of phenoxypropylamine derivatives and salts thereof
JPH10139699A (ja) ４，４’−ビスクロロメチルビフェニルの製造方法
JPH0920705A (ja) シクロヘキサン系新規ホスト化合物