JPS6047258B2 - イミダゾリル−オキシム誘導体の立体選択的な製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は化学式 、 及び 〔式中Ａは炭素環式の単環若しくは二環の芳香族基を意
味し、該芳香族基はそれぞれの環が単一又は二重に、同
一に若しくは様々に、しかもハロゲン原子、アルキルの
炭素原子が４個までのアルキルー若しくはアルコキシ基
、ニトロー若しくはアミノ基で置換されていることがで
き；そしてＩｍは１−Ｈ−イミダゾールー１−イル基（
この基は、ハロゲン、アミン又は、アルキルの炭素原子
が１個ないし４個のアルキルー若しくはアルコキシ基に
より単一又は二重に置換されていることがある）を意味
する〕で示されるイミダゾリルーオキシム誘導体を、化
学式で示される相当する置換されたケトンを相当するイ
ミダゾール誘導体及びヒドロキシルアミンと反応させる
ことにより、立体選択的に製造する方法に関する。

１トランスョ及び１シスョという概念は、明細書で述べ
た本発明の範囲内で、前記の化学式（■ｔ）及び（■ｃ
）の意味に定義されている。

Ｅ／Ｚ一方式（Ｃ．Ａ．Ｓｅｒｖｉｃｅ，ｌ９６８，Ｂ
ｌａｃｋｗＯＯｄ等、ＩＵＰＡＣＴｅｎｔａｔｉｖｅＲ
ｕｌｅｓｆＯｒｔｈｅＮＯｍｅｎＣｌａｔＬｌｒｅＯｆ
ＯｒｇａｎｌｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）では式（■ｔ）に
より定義された０トランス形ョは、基Ａが置換された又
は置換されていないフェニル基である場合、Ｅ−異性体
に相当し、式（■ｃ）の１シス形ョはこ５の条件でＺ一
異性体に相当する。化学式（■）で示されるイミダゾリ
ルーオキシム誘導体及びこれから製造されたイミダゾリ
ルーオキシムエーテル誘導体は特開昭５２−１０２２７
６号明細書から既に知られている。

該明細書には２，４１一ジクロルフエナシルイミダゾー
ルをエタノール中でピリジンの存在下で塩化ヒドロキシ
ルアンモニウムによりオキシム化すると融点が２１８〜
２２０℃の１−（２，４ージクロルフェニル）−２一（
１Ｈ−イミダゾールー１−イル）一エタノンオキシムが
得られるということが記載されている。化合物を立体化
学により帰属させることは行われなかつた。後に発明者
が行なつた分析から、この既知のオキシムは７０：３０
のＺ−オキシムとＥ−オキシムとから成る混合物である
ということが明らか，になつた。しかるにこの方向にむ
かう他の研究から、そのようなオキシムのエーテル化は
、生産の目的で大規模に行うと、立体特異に行われない
ということが明らかになつた。

このエーテルのＮＭＲスペクトルから、たとえ小規模で
精製によつて立体的に純粋な異性体のエーテルが得られ
るとしても、そのような条件では常にかなりの分量のそ
れぞれの他の異性体も目的生成物中に含まれているとい
うことがはつきりわかる。しかしながら、概して高い抗
真菌活性のために評価される価値の高いイミダゾリルオ
キシム誘導体及びイミダゾリルオキシムエーテル誘導体
を、純粋な立体異性体の形でも、多量生産でも確実に製
造するのが工業的に全く望ましい。

このことは実験室の規模ては直ちに、例えばクロマトグ
ラフィーにより分離しても、可能であるが、このように
クロマトグラフィーで分離するのは、該有効物質の工業
生産には経済的に見ても好ましくないやり方である。こ
の技術水準にかんがみて、生産の規模に無関係に確実に
且つ再現可能に純粋な立体異性体に導くしかも話題にな
つているイミダゾリルオキシム誘導体の中のすべての特
定の化合物のために同一の結果を収めるように適用でき
る、始めに挙げたＳ．（■ｔ）及び（■ｃ）で示される
イミダゾリルオキシム誘導体の立体選択的な製造方法を
供給するという課題が本発明の基礎になつている。

この課題は本発明によつて解決される；式（■ｔ）及び
（■ｃ）で示される立体異性体のイミダゾリルーオキシ
ム誘導体（該誘導体はそのものとしても抗真菌及び殺菌
作用を及ぼすのて価値の多い物質である）は本発明では
次のようにして製造される：シスーオキシム及びトラン
スーオキシムを製造するために一般式（式中Ａは前記の
意味をもち、Ｈａｌはハロゲン原子である）で示される
相当する２−ハロエタノンから出発するがその際式（■
ｃ）で示されるシスーオキシムを製造するのには式（■
）で示されるエタノンを先ずイミダゾール又は相当する
イミダゾール誘導体と反応させて相当する２−（イミダ
ゾ−ルー１ーイル）一誘導体にし、次にヒドロキシルア
ミン又は、反応条件でヒドロキシルアミンを遊離するヒ
ドロキシルアミン誘導体とアルコール溶液中で熱時反応
させて式（■ｃ）で示されるシスーオキシムにし、それ
に対して式（■ｔ）で示されるトランスーオキシムを製
造するのには式（■）で示されるエタノンを先ずヒドロ
キシルアミン又はヒドロキシルアミンを生じるヒドロキ
シルアミン誘導体とアルコール溶液中て精々室温よりも
取るに足らない程度上で反応させて式で示される２−ハ
ローシスーオキシムにし、次にイミダゾール又は相当す
るイミダゾール誘導体と中性溶剤中で冷時反応させてシ
スートランスー転９位により式（■ｔ）で示されるトラ
ンスーオキシムにする。

この、シスートランスー転移のもとで行われる式（■ｃ
）の２−ハローシスーオキシムのイミダゾール化は殊に
非極性中性溶剤例えばクロロホルム中でＯ〜５℃の範囲
の温度で行われる。シスーオキシムへのオキシム化は、
殊にアルカリ性のアルコール性溶液中で、特に２−（イ
ミダゾ−ルー１−イル）一エタノン誘導体に対して過剰
のアルカリの存在下で行われる。

本発明は、確実にしかもこれらの種類のオキシムの中の
実際上任意の化合物のために再現でき且つ工業的規模で
実施できる、これらの立体異性体の立体選択的な製造方
法を供給する。その場合、一般式（■ｃ）で示されるシ
スーオキシムを製造するのには式（■）で示される相当
する２−ハロゲンエタノンを先ずイミダゾール化してか
ら始めて次のオキシム化を行うのに対して、一般式（■
ｔ）で示されるトランスーオキシムを製造するのには反
対に、２−ハロゲンエタノンを先ずオキシム化する、し
かも式（Ｖｃ）゛で示される２−ハローシスーオシシム
にオキシム化する、するとこれは次のイミダゾール化で
トランス形に変る（Ｊ．Ａｍｅｒ．ｃｈｅｍ．ＳＯＣ．
９４，９２７４−７７を参照）。一般式（■ｔ）及び（
■ｃ）で示される立体異性体のオキシムは、相違するク
ロマトグラフィー上の挙動を示し、特に薄層クロマトグ
ラムで明らかに相違するＲＦ値を示し、ＮＭＲ一分光学
的データに基づいて疑点なく両方の立体異性体の形のお
のおのに帰属させることができる。

本発明の方法は取分け確実性及び化学式■で定義した全
部の化合物の類への適用の可能性の点で優れている。

しかしながらその場合、化学式■で定義した化合物の類
の範囲内て現在特に重要な化合物は、式■ないし■の基
Ａが置換されていない！か又は前記のように単一若しく
は二重に置換されたフェニル基、特にノ釦ゲン原子、取
分け塩素原子で置換されたフェニル基であり、そしてＩ
ｍが未置換の１Ｈ−イミダゾールー１−イル基を意味す
るような化合物である。現在の知識によれば本５発明の
方法の最も大きな意味は、式■の基Ａが４ークロルフェ
ニルー又は２，４ージクロルフェニル基である一方これ
らのすべての場合に基１ｍが未置換の１Ｈ−イミダゾー
ルー１−イルー基であるような化合物を、生産技術的な
規模でも立体化４学的に純粋な形で得ることができると
いうことにある。式■で示される物質は殺黴剤（Ｆｕｎ
ｇｉｚｉｄ）及び殺菌剤（Ｂａｋｔｅｒｊｚｌｄ）であ
り、人間の医学でも獣医学でもそして植物保護の分野（
ＰｆｌａｎｚｅＴｌｓｃｈｕｔｚｂｅｒｅｉｃｈ）でも
、ふさわしく処方される製剤の有効成分として使用され
る。

しかし該物質はなかんずく、それぞれ純粋な異性体のＺ
７一又はＥ一形をした相当するオキシムエーテルを製造
するための中間体として使用される。以下、実施例によ
り本発明を更に詳しく説明する。

例１ ９Ｅ−１−（４−クロルフェニル）−２−（１Ｈ−イミ
ダゾールー１−イル）一エタノンオキシム２３．４′（
０．１ｍ０りのｐ−クロルフエナシルプロミドを３００
ｍｔのメタノールに溶かし、２０．９ｙ（０．３ｒＴ１
０１）のヒドロキシルアンモニウムクロリドを加える。

次に短時間攪拌し、約１４〜川時間室温で放置する。次
に水で希釈すると反応生成物が沈殿する。沈殿を吸引沖
取し、水で洗い、乾燥させる。２０ｇの既に非常に純粋
な粗生成物が得られる。

次にこれをベンジンで再結晶する。得られたＺ−１−（
４−クロルフェニル）−２−プロムエタノンオキシムは
、１０６℃の融点を示す無色の結晶を成す。５ｑ（０．
０２ｒｒ１０１）の得られたハロゲンーＺ−オキシムを
、イミダゾール４ｙ（０．０６ｎ１０１）のクロロホル
ム４０ｒｒＬｔによる供給した溶液中へ加える。

その際水浴で反応温度をＯ℃と５℃の間の領域に保つ。
ハロゲンーオキシムは、絶えず攪拌しながらイミダゾー
ル溶液に加える。加え終つてから更に３時間攪拌する。
次に沈殿を吸引炉取し、水で洗う。３ｑの粗生成物が得
られる。

これををアルコールで再結晶する。このようにして製造
した立体化学的に純粋なＥ−１−（４−クロルフェニル
）一２−（１Ｈ−イミダゾールー１−イル）一エタノン
オキシムは１８５〜１８６℃の融点を示す無色の結Ｐを
成す。ＣｌｌＨｌＯＣｌＮ３Ｏ（２３５．７）の元素分
析 Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）Ｃｌ（％）計算値５６．
０６４．２８１７．８３１５．０４実測値５６．２１４
．３０１７．２２１５．１８例２ し
Ｚ−１−（４−クロルフェニル）−２−（１Ｈ−イミダ
ゾールー１−イル）一エタノンオキシム８９．２ｙの４
−クロルフエナシルプロミドを１７０ｍ１のクロロホル
ム（又は塩化メチレン）に溶かし、イミダゾール１５６
ｇのクロロホルム（又は塩化メチレン）６００ｍＬによ
る溶液にＯ〜５℃に滴加冫する。

次に４時間この温度て攪拌し続け、溶剤をロータリーエ
バポレータで留出させ、残渣を水で処理する。吸引？取
し、乾燥させた後、トルエンで６５ｑのｐ−クロルフエ
ナシルーイミダゾール又は１−（４−クロルフェニル）
−２−（１Ｈ−イミダゾールー１−イル）−１−エタノ
ンを１５８〜１６０℃の融点を示す無色の結晶とし得る
。１１ｙ（０．０５ｍ０１）のこのようにして得られた
ｐ−クロルフエナシルを５．２ｙ（０．０７５ｍ０１）
のヒドロキシルアンモニウムクロリドと一緒に１１０ｍ
１のエタノールに溶かす。

攪拌しながらこの溶液に１０ｙ（０．２５ｍ０１）の固
体の水酸化ナトリウムを加えた。次に１時間還流下で沸
騰温度に加熱する。冷却後、反応混合物を１７５ｍｔの
１ｎ（：りＨＣｌ水にそそぐとオキシムが沈殿する。こ
のようにしてほとんど定量的な収率で得られる粗製物を
アルコールで再結晶する。それによりＺ−１−（４−ク
ロルフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾールー１−イル
）ーエタノンオキシムが１９４〜１９５゜Ｃの融点を示
す無色の結晶の形で得られる。ＣｌｌＨｌＯＣｌＮ３Ｏ
（２３５．７）の元素分析 Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）
Ｃ１（％）計算値５６．０６４．２８１７．８３１５．
０４実測値５６．２２４．３１１７．４５１５．１２例
１に記載したようにして更に次の化合物が製浩される：
Ｅ−１−（２，４ージクロルフェニル）−２−（１Ｈ−
イミダゾールー１−イル）一エタノンオキシム（融点２
０５〜２０６℃）。

例２に記載したようにして更に次の化合物が製造される
：Ｚ−１−（２，４ージクロルフェニル）−２−（１Ｈ
−イミダゾールー１−イル）一エタノンオキシム（融点
２１８〜２２０℃）。

以下、本発明による方法の実施の態様を記載する：化学
式 （式中１ｍ及びＡは、特許請求の範囲第１項におけると
同じ意味をもつ）で示される相当する置換されたオキシ
ム誘導体をその金属オキシメートの形で化学式 Ａ−Ｄ
＼黒ノ〔
Ｂは、８個までの炭素原子を有する飽和若しくは不飽和
脂肪族基（この基は、Ａのために定義した置換された又
は置換されていない芳香族基の一つをじかに又は酸素原
子を介して置換基として持つていることができる）を意
味するか或いは脂環式又は単環ないし三環の芳香族の基
（この基は一つ又はそれよりも多くのハロゲン原子、ニ
トロ基又は低級アルキルー若しくはアルコキシ基により
置換されていることがある）を意味し：Ｘはハロゲン原
子である〕で示されるエーテル生成能力のある物質と反
応させることによつて化学式（Ｉｔ） 及び （Ｉｃ） （式中Ａ，Ｂ及びＩｍは前記の意味をもつ）で示される
イミダゾリルーオキシムエーテル誘導体を立体特異的に
製造するために、特許請求の範囲第１項から第６項まで
のいずれかによつて製造されたオキシムを使用すること
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 化学式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IIｔ）又は ￥トランス形￥ ▲数式、化学式、表等があります▼（IIｃ）￥シス形￥ 〔式中Ａは炭素環式の単環若しくは二環の芳香族基を意
   味し、該芳香族基はそれぞれの環が単一又は二重に、同
   一に若しくは様様に、しかもハロゲン原子、アルキルの
   炭素原子が４個までのアルキル−若しくはアルコキシ基
   、ニトロ−若しくはアミノ基で置換されていることがで
   き；そしてＩｍは１−Ｈ−イミダゾール−１−イル基（
   この基は、ハロゲン、アミン又は、アルキルの炭素原子
   が１個ないし４個のアルキル−若しくはアルコキシ基に
   より単一に又は二重に置換されていることができる）を
   意味する〕で示されるイミダゾリルオキシム誘導体を立
   体選択的に製造する方法にして、シス−オキシム及びト
   ランス−オキシムを製造するために一般式Ａ−Ｃｏ−Ｃ
   Ｈ＿２−Ｈａｌ（IV） （式中Ａは前記の意味をもち、Ｈａｌはハロゲン原子で
   ある）で示される相当する２−ハロゲンエタノンから出
   発するがその際式（IIｃ）で示されるシス−オキシムを
   製造するのには式（IV）で示されるエタノンを先ずイミ
   ダゾール又は相当するイミダゾール誘導体と反応させて
   相当する２−（イミダゾール−１−イル）−誘導体にし
   、次にヒドロキシルアミン又は、反応条件でヒドロキシ
   ルアミンを遊離するヒドロキシルアミン誘導体とアルコ
   ール溶液中で熱時反応させて式（IIｃ）で示されるシス
   −オキシムにし、それに対して式（IIｔ）で示されるト
   ランス−オキシムを製造するのには式（IV）で示される
   エタノンを先ずヒドロキシルアミン又はヒドロキシルア
   ミンを生じるヒドロキシルアミン誘導体とアルコール溶
   液中で精々室温よりも取るに足らない程度上で反応させ
   て式▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖｃ）で示さ
   れる２−ハロゲン−シス−オキシムにし、次にイミダゾ
   ール又は相当するイミダゾール誘導体と中性溶剤中で冷
   時反応させてシス−トランス−転位により式（IIｔ）で
   示されるトランス−オキシムにすることを特徴とする方
   法。 ２ オキシム化でヒドロキシルアミンを遊離する薬品と
   して塩化ヒドロキシルアンモニウムを使用する特許請求
   の範囲第１項記載の方法。 ３ １個又は２個の炭素原子を含むアルカノール中特に
   メタノール中で、殊にアルカリ金属水酸化物の存在下で
   、還流温度で２−イミダゾール−１−イル−誘導体をオ
   キシム化して式（IIｃ）で示されるシス−オキシムに変
   える特許請求の範囲第１項又は第２項記載の方法。 ４ 溶剤としてメタノールを使用して室温で式（IV）の
   ２−ハロエタノンをオキシム化して式（Ｖｃ）の２−ハ
   ロ−シス−オキシムにする特許請求の範囲第１項又は第
   ２項記載の方法。 ５ シス−トランス−転位のもとで行われる式（Ｖｃ）
   の２−ハロ−シス−オキシムのイミダゾール化を非極性
   中性溶剤、殊にクロロホルム中で、０℃から５℃までの
   温度で行う特許請求の範囲第１項又は第２項又は第４項
   に記載の方法。 ６ ２−イミダゾール−１−イル−エタノン誘導体を過
   剰のアルカリの存在下でオキシム化して式（IIｃ）のシ
   ス−オキシムにする、特許請求の範囲第１項から第３項
   までのいずれかに記載の方法。