FI71311C - Foerfarande foer stereospecifik framstaellning av imidazolyl-oximderivat och imidazolyl-oximeterderivat - Google Patents
Foerfarande foer stereospecifik framstaellning av imidazolyl-oximderivat och imidazolyl-oximeterderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI71311C FI71311C FI791493A FI791493A FI71311C FI 71311 C FI71311 C FI 71311C FI 791493 A FI791493 A FI 791493A FI 791493 A FI791493 A FI 791493A FI 71311 C FI71311 C FI 71311C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- oxime
- cis
- imidazol
- trans
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Ι«.«£^Τ1 ro. „ KUULUTUSJULKAISU ΠΑΎΛΑ [B] (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT /loll C (45) ;o Ki,:o ' ^ ' (51) Kv.lk.*/lnt.CI.* C 07 D 233/61 ^ q |^| g p| |^| ^ ^ q (21) Patenttihakemus — Patentansökning 79 1 ^93 (22) Hakemispäivä — AnsÖkningsdag 10.05-79 (N) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 10.05.79 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 25.11.79
Patentti· ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. — Qq „q q.
Patent- OCh registerstyrelsen ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad J · 3 .ÖD
(86) Kv. hakemus- Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 24.05.78 09-01.79 Sveitsi-Schweiz(CH) 5653/78-8 161/79-2 (71) Siegfried Aktiengesel1schaft, 4800 Zofingen, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Georg Mixich, Zofingen, Kurt Thiele, Zofingen, Sveitsi-Schweiz(CH) (74) Oy Jalo Ant-Wuorinen Ab (54) Menetelmä imidatsolyyli-oksiimijohdannaiSten ja imi datsolyy1i-oksiimi -eetterijohdannaiSten stereospesifiseksi valmistamiseksi - Förfarande för stereospecifik framstälIning av imidazolyl-oximderivat och imid-azoly1-ox imeterder i vat
Keksintö koskee menetelmää kemiallisten kaavojen (lit) ja (IIC>
C* U
A I A I
CT
N N
(Ht> 3® (IIc) trans—muoto cis-muoto mukaisten imidatsol-l-yylioksiimijohdannaisten ja kemiallisten kaavojen (It) ja (Ic) 2
Cjl 71311
I I
\ /CH2 \ /H2
x c ' C
II II
N N
// (It) <IC>
B- 0 0 B
trans-muoto cis-muoto mukaisten imidatsol-1-yylioksiimieetterijohdannaisten ja mahdollisesti niiden kulloisenkin käyttötarkoituksen kannalta vaarattomien happojen kanssa muodostettujen oksiimieetteri-adduktien stereoselektiiviseksi tai vast, streospesifiseksi valmistamiseksi, joissa kaavoissa A on fenyyli, joka on mahdollisesti mono- tai disubsti-tuoitu halogeenilla ja B on tyydyttynyt alifaattinen ryhmä, jossa on korkeintaan 8 hiiliatomia, ja joka voi olla sitoutunut A:n määritelmän mukaiseen fenyyliryhmään, saattamalla reagoimaan 1-substituoitu 2-halogeenietanoni, jonka kaava (IV) on A - CO - CH2 - Hal (IV) liuottimen läsnäollessa imidatsolin kanssa ja hydroksyyli-amiinin tai jonkin reak-tio-olosuhteissa vapaata hydroksyy-liamiinia muodostavan hydroksyyliamiinijohdannaisen kanssa, kaavan (II) 3 71 31 1
I ^N-CH--ON-OH
N / 2 I (II)
A
mukaisen imidatsol-1-yylioksiimin muodostamiseksi, ja mahdollisesti eetteröimällä vastaavasti kaavan (II) mukainen me-tallioksimaatti polaarisessa liuottimessa kaavan (III)
Hal - B (III) mukaisen halogeeniyhdisteen kanssa, ja mahdollisesti saosta-malla sitten tuote happoadduktinsa muodossa, joissa kaavoissa A ja B tarkoittavat samaa kuin yllä ja Hai on halogeeni.
Tämän selityksen puitteissa ja esitetyn keksinnön vaatimuksissa ovat käsitteet "trans" ja "cis" määritelty edellä esitetyillä kemiallisilla kaavoilla 1^ ja Ic vast. Ilt ja IIC. E/Z-systeemissä (C.A.Service, 1968, Blackwood et ai, ja IUPAC Tentative Rules for the Nomenclature of Organic Chemistry) vastaavat kaavalla 1^ ja 11^- määritelty "trans"-muoto E-isomeeria, jos tähde A on substituoitu tai substituoimaton fenyylitähde, kun taas kaavan Ic ja llc "cis"-muoto vastaa näissä olosuhteissa Z-isomeeria.
Kemiallisen kaavan II mukaiset imidatsolyyli-oksiimijohdannaiset ja näistä valmistetut imidatsolyyli-oksiimieetteri-johdannaiset ovat tunnettuja hakemusjulkaisusta DE-OS 26 57 578. Tässä painotuotteessa on myös selitetty, että 2,4-dikloorifenasyyli-imidatsolin oksimoinnissa hydroksyyliammo-niumkloridilla etanolissa, pyridiinin läsnäollessa, muodostuu jompaakumpaa mahdollisista stereoisomeerisista oksiimeis-ta, kun taas samoissa olosuhteissa pyridiinin puuttuessa muodostuu toista stereoisomeerista oksiimia. Tällöin saatiin suhteellisen puhtaita 1-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-1-yyli)-etanonioksiimeja. Aineiden stereokemiallista järjestystä ei annettu.
Muut tämänkaltaiset työt ovat kuitenkin puolestaan osoit- 4 71311 taneet, ettei tämä reaktio teknisessä mitassa ole riittävän toistettava eikä vastoin kaikkia odotuksia myöskään ole suo-ritettavisa analogisilla reaktioilla. Analogisten suoritus-kokeilujen yhteydesä ja yritettäessä suorittaa stereospesi-fistä synteesiä teknillisessä mttakaavassa tai tuotantomit-takaavassa on saatu isomeeriseoksia, muttei puhtaita isomeerejä.
Hakemusjulkaisussa DE-OS 26 57 578 kuvatut l-(2,4-dikloo-ri-fenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yyli)-etanonioksiimit eetteröi-dään tämän jälkeen siinä kuvatulla tavalla DMF:ssa natrium-hydridin läsnäollessa, huoneen lämpötilasta 80 °C:seen, vähitellen kohotettavassa reaktiolämpötilassa 2,4-diklooribent-syylikloridilla. Tässä eetteröinnissä saadaan sitten samoin stereokemiallisesti järjestäytymättömiä stereoisomeerisia 1-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yyli)-etanonioksiimi-(2,4-diklooribentsyyli)-eettereitä.
Muut tämänsuuntaiset työt ovat toisaalta kuitenkin osoittaneet samoin, ettei tunnettu eetteröinti kulje mitenkään stereospesifisesti, mikäli se suoritetaan suurilla panoksilla tuotantotarkoituksiin. NMR-spektrit osoittavat selvästi, että tällaisissa olosuhteissa lopputuote sisältää aina myös huomattavia määriä toista stereoisomeeriä, vaikkakin pienillä panoksilla on puhdistuksen jälkeen saatavissa steerisesti puhtaita isomeerejä.
Teknisesti on kuitenkin erittäin arvokasta valmistaa luotettavasti yleensä korkean antimykoottisen aktiviteettinsa takia arvossa pidettyjä arvokkaita imidatsolyyli-oksiimijohdannaisia ja -oksiimieetterijohdannaisia myös niiden puhtaiden stereoisomeerien muodossa käyttäen suurempiakin panoksia. Laboratoriomitässä tämä tosin on ilman muuta mahdollista, vaikkapa kromatografisella erotuksella, mutta näiden tehoaineiden tekniseen tuotantoon ei kromatografinen erotus ole taloudelliselta kannalta sopiva menetelmä.
Tätä tekniikan tasoa vasten on keksinnön tehtävänä luoda menetelmä aikaisemmin mainittujen kaavojen 1^ ja lc vast. Ilt ja IIC mukaisten imidatsolyyli-oksiimieetterijohdannaisten 5 71311 ja imidatsolyyli-oksiimijohdannaisten valmistamiseksi stereo-spesifisesti, joka riippumatta panosmittakaavasta tuottaa luotettavasti ja toistettavasti puhtaita stereoisomeereja ja on yhtä käyttökelpoinen kaikilla puheena olevien imidatsolyy-li-oksiimieetterijohdannaisten kohdalla mainituilla aineilla.
Tämän keksinnön mukaan tämä tehtävä ratkaistaan siten, että cis-oksiimin (IIC) valmistamiseksi kaavan (IV) mukainen etanoni saatetaan ensin reagoimaan imidatsolin kanssa, jolloin muodostuu vastaava 2-(imidatsol-l-yyli)-johdannainen ja sitten saattamalla saatu tuote reagoimaan lämpimässä alkoholipitoisessa liuoksessa hydroksyyliamiinin tai reaktio-olosuhteissa vapaata hydroksyyliamiinia muodostavan hydroksyy-liamiinijohdannaisen kanssa, kun taas trans-oksiimin (11*.) valmistamiseksi kaavan (IV) mukainen etanoni saatetaan ensin reagoimaan alkoholipitoisessa liuoksessa, jonka lämpötila on vain hiukan huoneen lämpötilan yläpuolella, hydroksyyliamiinin tai vapaata hydroksyyliamiinia luovuttavan hydroksyyli-amiinijohdannaisen kanssa, jolloin muodostuu 2-halogeeni-cis-oksiimi, jonka kaava (Vc) on l-ja 1 A CH0 X / 2 c (v )
II
N
\
OH
ja saattamalla saatu tuote reagoimaan imidatsolin kanssa ap-roottisessa liuottimessa lämpötilavälillä 0-5 °C, jolloin muodostuu kaavan (11^) mukainen trans-oksiimi cis-trans-transformaation kautta, ja että kaavojen (Ic) ja (It) mu- 6 71311 kaisten cis- ja trans-oksiimieettereiden valmistamiseksi kaavojen (IIC) ja (11^,) mukaiset vastaavat stereoisomeeriset oksiimit muutetaan vastaaviksi metallioksimaateiksi huoneen lämmössä, ja että eetteröinti lopuksi suoritetaan korkeintaan 40 °C:n lämpötilassa.
Ainoassa tunnetussa ja johdannonomaisesti esitetyssä tapauksessa ei toistaiseksi kaavojen Ic ja It mukaisten stereo-isomeeristen imidatsolyyli-oksiimieetterijohdannaisten enemmän tai vähemmän stereoselektiivinen valmistaminen pienellä panoserällä lähes stereospesifisellä eetteröinnillä ole onnistunut riittävän toistettavalla ja analogisesti pätevällä tavalla. Sitä vastoin keksintö luo varman ja kaikille keskusteltavina olevien oksiimieetterien muodostaman luokan aineille toistettavan ja myös tuotantomittakaavassa suoritettavan menetelmän cis-trans-isomeeristen tai E/Z-isomeeristen imidatsolyyli-oksiimieetterijohdannaisten valmistamiseksi ste-reoselektiivisesti ja stereospesifisesti.
Tämä pätee välituotteina tarvittavilla, mutta myös itse tehoaineina arvokkaille imidatsolyyli-etanonioksiimijohdannaisille niiden kaavojen 11^ ja IIC mukaisissa stereoisomee-risissa muodoissa. Mutta edellä esitetyssä tapauksessa ei ole toistaiseksi onnistuttu tuottamaan stereoselektiivisesti yleisten kaavojen 11^· ja IIC mukaisia oksiimeja riittävän toistettavasti eikä myöskään analogisesti suoritettavalla tavalla. Sitä vastoin keksintö luo tästedes varman ja käytännöllisesti katsoen millä tahansa tämän oksiimiluokan aineella toistettavan ja myös teknisessä mittakaavassa suoritettavan menetelmän näiden stereoisomeeristen oksiimien valmistamiseksi stereoselektiivisesti. Tällöin imidatsoloidaan ensin yleisen kaavan IIC mukaisen cis-oksiimin valmistamiseksi vastaava kaavan IV mukainen 2-halogeenietanoni ja vasta tämän jälkeen suoritetaan oksimointi, kun taas yleisen kaavan 11^. mukaisen trans-oksiimin valmistamiseksi päinvastoin oksimoidaan 2-halogeenietanoni ensin, nimittäin kaavan Vc mukaiseksi 2-halogeeni-cis-oksiimiksi, joka tämän jälkeen seuraavan imidatsoloinnin yhteydessä muuttuu trans-muotoon 7 71311 (vrt. J.Amer.Chem.Soc. 94, 9274-77).
Yleisten kaavojen IIt ja IIC mukaiset stereoisomeeriset oksiimit käyttäytyvät kromatografisesti toisistaan poikkeavasti, erityisesti ohutkerroskromatogrammissa niillä on selvästi erilaist Rf-arvot, ja jompikumpi stereoisomeerisista muodoista voidaan NMR-spektroskooppisten tietojen perusteella määrittää varmasti.
Myös kaavojen 1^ ja Ic mukaiset stereoisomeeriset imidat-solyyli-oksiimieetterijohdannaiset käyttäytyvät kromatogra-fisesti selvästi toisistaan poikkeavasti, samoin niillä on erityisesti ohutkerroskromatogrammissa selvästi erilaiset Rf-arvot. Tuotteiden määritys kulloinkin cis-muotoisiksi tai trans-muotoisiksi vast. (E)-muotoisiksi tai (Z)-muotoisiksi voidaan suorittaa NMR-spektreistä yhtäpitävästi. Tämä määritys on samoin mahdollinen erityisesti CH2“protonien siirtymästä (5cis > ^trans^·
Keksinnön erään suoritusmuodon mukaan kaavan Ic mukaisten cis-isomeerien valmistamiseksi suoritetaan stereospesi-finen eetteröinti mieluimmin asetonissa yhdessä KOH:n kanssa, jota käytetään erityisesti pientä alimäärää, mieluimmin noin 5-15 mooli-% KOH:n ekvimolaarista määrää vähemmän, kun taas kaavan It mukaisten trans-isomeerien valmistamiseksi työskennellään mieluimmin dimetyyliformamidissa (DMF) yhdessä NaH:n kanssa. Molemmissa tapauksissa eristetään näin valmistetut stereoisomeeriset imidatsolyyli-oksiimieetterijohdannaiset mieluimmin saostamalla ne reaktioseoksesta nitraatteina vesipitoisella typpihapolla.
Tällöin välituotteena tarvittavat stereoisomeerisesti puhtaat, kaavojen llt ja IIC mukaiset imidatsolyyli-etanoniok-siimijohdannaiset valmistetaan edellä kuvatulla tavalla.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on ominaista ennen kaikkea sen luotettavuus ja sen käyttökelpoisuus koko kemiallisten kaavojen I vast. II määrittelemälle aineluokalle. Erityisen kiinnostavia ovat tällöin kuitenkin kemiallisten kaavojen I ja II määrittelemän aineluokan puitteissa tällä hetkellä ne aineet, joiden kaavoissa I ja II vast. I-V tähde A
8 71311 on substituoimaton tai yksinkertaisesti tai kaksinkertaisesti mainitulla tavalla substituoitu fenyylitähde, erityisesti ha-logeeniatomeilla, erityisesti klooriatomeilla substituoitu fenyylitähde, tähde B on substituoimaton tai bentseenirenkaas-sa yksinkertaisesti, kaksinkertaisesti tai kolminkertaisesti mainitulla tavalla substituoitu, erityisesti halogeeniato-meilla, erityisesti klooriatomeilla substituoitu fenyylial-kyylitähde, jossa on 1-4 hiiliatomia alkyyliosassa, erityisesti bentsyylitähde. Keksinnön mukaisen menetelmän suurin merkitys perustuu tämän hetkisen käsityksen mukaan siihen, että sillä pystytään tuottamaan myös tuotantoteknisessä mittakaavassa stereokemiallisesti puhtaassa muodossa niitä aineita, joiden kaavoissa I ja II tähde A on 4-kloorifenyyli- tai 2.4- dikloorifenyylitähde ja tähde B 4-klooribentsyyli- tai 2.4- diklooribentsyylitähde.
Kaavojen I ja II mukaiset yhdisteet ovat fungisidisia ja bakterisidisia ja ne ovat siten käyttökelpoisia ihmis- ja eläinlääketieteessä sekä kasvinsuojelussa käytettävien valmisteiden tehoaineina.
Keksintöä on seuraavassa havainnollistettu lähemmin suo-ritusesimerkkien avulla.
Esimerkki 1: (Z)-1-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yyli)-0-(2,4-diklooribentsyyli)-etanonioksi iminitraatti [l I) -hno3
V'v' N
C1 _ CH_ '-"m,.
2064 g (7,64 moolia) (Z)-l-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH- 9 71311 imidatsol-l-yyli)-etanonioksiimia, jonka sulamispiste on 216-218 °C, suspendoidaan viisinkertaiseen määrään (10,3 1) asetonia, sekoitetaan voimakkaasti ja lisätään joukkoon 450 g K0H:a (90 %:sta) hienoksi jauhetussa muodossa. Tällöin liukenee suspendoitu etanonioksiimi vähitellen. Noin 1 tunnin kuluttua lisätään liuokseen 1554 g (7,9 moolia) 2,4-dikloori-bentsyylikloridia yhtenä annoksena. Tällöin tapahtuva reaktio on heikosti eksoterminen ja lämmittää reaktioseosta korkeintaan noin 35-40 °C:seen. Reaktion päättymiseen asti sekoitetaan vielä 4 tuntia, jolloin tarpeen vaatiessa lievällä jäähdytyksellä pidetään huolta siitä, että reaktioseoksen lämpötila ei kohoa yli 40 °C:n. Reaktion päättymisen jälkeen reaktioseos kaadetaan 15 litraan vettä. Tämän jälkeen reaktiotuote saostetaan nitraattina 6 litralla vesipitoista 2n HN03:a. Muutamia tunteja nitraatin saostamisen jälkeen suoritetaan imusuodatus ja suodos pestään hyvin vedellä. Näin erotettu raaka nitraatti kiteytetään sitten uudelleen 11,3 litrasta 94 %:sta etanolia. Toinen uudelleenkiteytys tuottaa kolminkertaisesta määrästä etanolia lopputuotetta, jonka puhtausaste on 99,95 % värittömien kiteiden muodossa. Näin saadun tuotteen puhtautta valvotaan termoanalyysillä. Saatujen kiteiden sulamispiste on 139,5-140,5 °C. Saanto on 62,5 %. CI8H13CI4N3O·HNO3 alkuaineanalyysi (Mol.p. 492,17) C (%) H (%) N (%) Cl (%) laskettu 43,93 2,87 11,38 28,82 todettu 43,61 2,88 11,03 28,90 NMR-spektri osoittaa CH2-protonisiirtymälle -arvot 5,34 ja 5,64 ppm, toiselle isomeerille 5,08 ja 5,35 ppm. Tämä havainto mahdollistaa saadun tuotteen määrittämisen (Z)-muotoi-seksi, koska tälle oli odotettavisa korkeammat protonisiir-tymät.
Esimerkki 2: (E)-1-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yyli )-0-(2,4-diklooribentsyyli)-etanonioksiiminitraatti 71311 10 o ci y
Cil2^ / jQC "
Cl V Cl 27 g (0,1 moolia) (E)-l-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imi-datsol-l-yyli)-etanonioksiimia liuotetaan 100 ml:aan DMF:a. Liuokseen lisätään 2,4 g (0,1 moolia) NaH:ä ja sekoitetaan yhden tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen lisätään tiputtamalla samalla sekoittaen 20 g 00,1 moolia) 2,4-diklooribentsyylikloridia 100 ml:ssa DMF:a. Yhden tunnin jälkeen liuotin haihdutetaan rotaatiohaihduttimella. Jäännöstä sekoitetaan veden kanssa ja kiteytetään vesipitoisen 2n HNO3: n avulla. Näin saatu raaka nitraatti uudelleenkiteytetään imusuodatuksen ja kuivauksen jälkeen alkoholista. Tällöin sadaan 10,5 g puhdistettua lopputuotetta värittömien kiteiden muodossa, joiden sulamispiste on 164-165 °C. C18H14CI4N3OHNO3 alkuaineanalyysi (Mol.p. 492,17) C (%) H (%) N (%) Cl (%) laskettu 43,93 2,87 11,38 28,82 todettu 43,82 2,79 10,99 28,90 NMR-spektristä havaittiin CH2-protoneille -arvot 5,08 ja 5,35 ppm. Nämä arvot ovat pienempiä kuin toiselle isomeerille havaitut siirtymäarvot ja osoittavat tällöin esimerkin 2 mukaan valmistetun isomeerin (E)-muotoiseksi.
Esimerkki 3; (E)-1-(4-kloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yyli)-0-(4-kloori-bentsyyli)-etanonioksiiminitraatti 71311 11 π
ClN^Qj ^»2 lHN03 Π ^ CH, 0 " C1
Esimerkissä 2 kuvattu menetelmä toistetaan sillä erotuksella, että 2,4-diklooribentsyylikloridin sijasta käytetään ekvivalenttista määrää p-klooribentsyylikloridia.
Värittömän kiteisen reaktiotuotteen sulamispiste on uudel-leenkiteytyksen jälkeen etanolista 172 °C.
Esimerkki 4: (Z)-l-(4-kloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yyli)-0-(4-kloori-bentsyyli)-etanonioksi iminitraatti
n-N
I J -hno3 /"·
Esimerkissä 1 kuvattu menetelmä toistetaan sillä erotuksella, että 2,4-diklooribentsyylikloridin sijasta käytetään ekvivalenttista määrää p-klooribentsyylikloridia.
Saostamisen jälkeen vesipitoisella typpihapolla ja uudel-leenkiteyttämisen jälkeen etanolista saadaan puhdasta lopputuotetta värittömisen kiteiden muodossa, joiden sulamispiste on 161 °C.
12 71 31 1
Esimerkki 5: (E)-1-(4-kloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yyli)-etanoniok-siimi
fj-N
C1 11 Jj c
II
N
HO
23,4 g (0,1 moolia) p-kloorifenasyylibromidia liuotetaan 300 ml:aan metanolia ja joukkoon lisätään 20,9 g (0,3 moolia) hydroksyyliammoniumkloridia. Tämän jälkeen sekoitetaan lyhyesti ja annetaan seistä noin 14-16 tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten laimennetaan vedellä, jolloin reaktiotuote saostuu. Saostuma imusuodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan. Saadaan 20 g melko puhdasta raakatuotetta, joka kiteytetään tämän jälkeen uudelleen bentseenistä. Saatu Z-l-(4-kloorifenyy-li)-2-bromietanonioksiimi muodostaa värittömiä kiteitä, joiden sulamispiste on 106 °C.
5 g (0,02 moolia) saatua halogeeni-Z-oksiimia lisätään pieninä annoksina aikaisemmin valmistettuun liuokseen, jossa on 4 g (0,06 moolia) imidatsolia 40 ml:ssa kloroformia. Tällöin pidetään reaktiolämpötila jäähauteen avulla lämpötila-alueella 0-5 °C. Halogeenioksiimin lisääminen imidatsoliliuokseen tapahtuu jatkuvasti sekoittaen. Lisäyksen päätyttyä sekoitetaan vielä 3 tuntia. Saostuma imusuodatetaan sen jälkeen ja pestään vedellä. Saadaan 3 g raakatuotetta, joka kiteytetään uudelleen alkoholista. Näin valmistettu, stereok· mial-lisesti puhdas E-l-(4-kloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yyli)-etanonioksiimi muodostaa värittömiä kiteitä, joiden sulamispiste on 185-186 °C.
71311 13 cllH10clN3O:n alkuaineanalyysi (Mol.p. 235,7) C (%) H (%) N (%) Cl (%) laskettu 56,06 4,28 17,83 15,04 todettu 56,21 4,30 17,22 15,18
Esimerkki 6; (Z)-1-(4-kloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-1-yyli)-etanoniok-siimi C1\^ Cj ^CH2 c ^
II
N
^OH
89,2 g 4-kloorifenasyylibromidia liuotetaan 170 mlraan kloroformia (tai metyleenikloridia) ja liuokseen lisätään tiputtamalla 156 g imidatsolia 600 ml:ssa kloroformia (tai metyleenikloridia) 0-5 °C:ssa. Tämän jälkeen sekoitetaan vielä 4 tuntia tässä lämpötilassa, liuotin tislataan pois rotaatio-haihduttimella ja jäännös käsitellään vedellä. Imusuodatuk-sen ja kuivaamisen jälkeen saadaan tolueenista 65 g p-kloo-rifenasyyli-imidatsolia tai 1-(4-kloorifenyyli)-2-(lH-imidat-sol-l-yyli)-1-etanonia värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste on 158-160 °C.
11 g (0,05 moolia) näin saatua p-kloorifenasyyliä liuotetaan yhdessä 5,2 g:n kanssa (0,075 moolia) hydroksyyliam-moniumkloridia 110 ml jaan etanolia. Samalla sekoittaen lisätään tähän liuokseen 10 g (0,25 moolia) kiiteää natriumhyd-roksidia. Tämän jälkeen lämmitetään yhden tunnin ajan palautus jäähdyttäen kiehumislämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaadetaan 175 ml:aan vesipitoista In HCl:a, jolloin oksiimi saostuu. Tällä tavalla melkein kvantitaviisella 14 71311 saannolla saatu raakatuote uudelleenkiteytetään alkoholista. Tällöin saadaan Z-l-(4-kloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yyli)-etanonioksiimia värittömien kiteiden muodossa, joiden sulamispiste on 194-195 °C.
C11H10CIN3O;n alkuaineanalyysi (Mol.p. 235,7) C (%) H (%) N (%) Cl (%) laskettu 56,06 4,28 17,83 15,04 todettu 56,22 4,31 17,45 15,12
Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla valmistetaan edelleen seuraava yhdiste: E-l-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yyli)-etanoni-oksiimi (sul.p. 205-206 °C).
Esimerkissä 6 kuvatulla tavalla valmistetaan sitäpaitsi seuraava yhdiste: Z-l-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yyli)-etanoni-oksiimi (sul.p. 218-220 °C).
Claims (9)
1. Menetelmä kemiallisten kaavojen (lit) ja (Hc) o u > i * 1, \ /i”. \c/1 ' I N Η0/^ (Ht > 3a 0H (IIc> trans-muoto cis-muoto mukaisten imidatsol-l-yylioksiimijohdannaisten ja kemiallisten kaavojen (It.) ja dc) tl o ^ A CH-. \/ ^ N N / (It> (Ic>
0. B B- O trans-muoto cis-muoto mukaisten imidatsol-l-yylioksiimieetterijohdannaisten ja mahdollisesti niiden kulloisenkin käyttötarkoituksen kannalta vaarattomien happojen kanssa muodostettujen oksiimieetteri- 16 71 31 1 adduktien stereoselektiiviseksi tai vast, streospesifiseksi valmistamiseksi, joissa kaavoissa A on fenyyli, joka on mahdollisesti mono- tai disubsti-tuoitu halogeenilla ja B on tyydyttynyt alifaattinen ryhmä, jossa on korkeintaan 8 hiiliatomia, ja joka voi olla sitoutunut A:n määritelmän mukaiseen fenyyliryhmään, saattamalla reagoimaan 1-substituoitu 2-halogeeni-etanoni, jonka kaava (IV) on A - CO - CH2 - Hal (IV) liuottimen läsnäollessa imidatsolin kanssa ja hydroksyyli-amiinin tai jonkin reaktio-olosuhteissa vapaata hydroksyyli-amiinia muodostavan hydroksyyliamiinijohdannaisen kanssa, kaavan (II) N-CHo-C = N-0H (II) N=/ 2 | A mukaisen imidatsol-l-yylioksiimin muodostamiseksi, ja mahdollisesti eetteröimällä vastaavasti kaavan (II) mukainen metallioksimaatti polaarisessa liuottimessa kaavan (III) Hal - B (III) mukaisen halogeeniyhdisteen kanssa, ja mahdollisesti seostamalla sitten tuote happoadduktinsa muodossa, joissa kaavoissa A ja B tarkoittavat samaa kuin yllä ja Hai on halogeeni, tunnettu siitä, että cis-oksiimin (IIC) valmistamiseksi kaavan (IV) mukainen etanoni saatetaan ensin reagoimaan imidatsolin kanssa, jolloin muodostuu vastaava 2-(imidatsol-1-yyli)-johdannainen ja sitten saattamalla saatu tuote reagoimaan lämpimässä alkoholipitoisessa liuoksessa hydroksyy-liamiinin tai reaktio-olosuhteissa vapaata hydroksyyliamii- 17 71311 nia muodostavan hydroksyyliamiini johdannaisen kanssa, kun taas trans-oksiimin (11^) valmistamiseksi kaavan (IV) mukainen etanoni saatetaan ensin reagoimaan alkoholipitoisessa liuoksessa, jonka lämpötila on vain hiukan huoneen lämpötilan yläpuolella, hydroksyyliamiinin tai vapaata hydroksyyli-amiinia luovuttavan hydroksyyliamiinijohdannaisen kanssa, jolloin muodostuu 2-haloqeeni-cis-oksiimi, jonka kaava (Vc) on Ijal Αχ /“2 <V c II N \ OH ja saattamalla saatu tuote reagoimaan imidatsolin kanssa ap-roottisessa liuottimessa lämpötilavälillä 0-5 °C, jolloin muodostuu kaavan (11^-) mukainen trans-oksiimi cis-trans-transformaation kautta, ja että kaavojen (Ic) ja (It) mukaisten cis- ja trans-oksiimieettereiden valmistamiseksi kaavojen (IIC) ja (IIt) mukaiset vastaavat stereoisomeeriset oksiimit muutetaan vastaaviksi metallioksimaateiksi huoneen lämmössä, ja että eetteröinti lopuksi suoritetaan korkeintaan 40 °C:n lämpötilassa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että kaavan (Ic) mukaisia cis-isomeereja valmistettaessa metallioksimaattia muodostavana metalliyhdisteenä käytetään KOH:a ja kaavan (It> mukaisia trans-isomeereja valmistettaessa NaH:ä, jolloin edellisessä tapauksessa KOH:a lisätään mieluimmin määrä, joka on 5-15 mooli-%:a pienempi kuin ekvimolaarinen määrä, kulloinkin suhteessa kaavan (IIC) mukaiseen oksiimijohdannaiseen.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, t u n- 18 71 31 1 n e t t u siitä, että eetteröinti suoritetaan käyttäen liuottimena asetonia tai dimetyyliformamidia (DMF), käyttäen mieluimmin asetonia kaavan (Ic) mukaisten cis-isomeerien valmistuksessa ja (DMF):a kaavan (It) mukaisten trans-isomeerien valmistuksessa.
4. Patenttivaatimusten 1, 2 ja 3 mukainen menetelmä kaavan -N t J ' N Cl _ CH- T S mukaisen (Z)-1-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yyli)- 0-(2,4-diklooribentsyyli)-etanonioksiimin (cis-isomeeri) ja sen nitraatin valmistamiseksi, jonka kaava on fi-N
11 J * HN03 C1 ^ CH- T jj X tunnettu siitä, että (Z)-l-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yyli)-etanonioksiimi suspendoidaan noin viisinkertaiseen määrään asetonia suhteessa oksiimin painoon, ja seokseen lisätään samalla voimakkaasti sekoittaen kiinteää, hienoksi jauhettua KOH:a, korkeintaan ekvimolaarinen 19 71311 määrä, mieluimmin enintään n. 15 mooli-%:a pienempi määrä, jolloin sekoitetaan niin kauan, että oksiimi on täysin liuennut, että liuokseen lisätään n. tunnin sekoittamisen jälkeen yhtenä annoksena n. ekvimolaarinen määrä 2,4-diklooribentsyy-likloridia ja tämän jälkeen sekoitetaan vielä 4 tuntia, jolloin tarpeen vaatiessa huolehditaan lisäjäähdytyksellä siitä, ettei reaktioseoksen lämpötila kohoa yli 40 °C:n, ja että reaktioseos kaadetaan sitten veteen ja työstetään tavalliseen tapaan oksiimieetteriksi, tai että vesipitoiseen reak-tioseokseen lisätään nitraatin saostamiseksi ja eristämiseksi typpihapon 2n vesiliuosta, ja että saostunut nitraatti erotetaan suodattamalla ja mahdollisesti kiteytetään uudelleen etanolista.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että oksimointireaktioissa käytetään hydroksyy-liamiinia luovuttavana reagenssina hydroksyyliammoniumklori-dia.
6. Patenttivaatimuksen 1 tai 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 2-imidatsol-l-yyli-johdannaisten ok-simointi kaavan (IIC) mukaiseksi cis-oksiimiksi suoritetaan 1-2 C-atomia sisältävässä alkanolissa, erityisesti metano-lissa, mieluimmin alkalimetallihydroksidin läsnäollessa palautus jäähdytyslämpötilassa .
7. Patenttivaatimuksen 1 tai 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (IV) mukaisen halogeenietano-nin oksimointi kaavan (Vc) mukaiseksi 2-halogeeni-cis-oksii-miksi tapahtuu huoneen lämmössä käyttäen liuottimena metano-lia.
8. Patenttivaatimuksen 1, 5 tai 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että cis-trans-uudelleenryhmityksen aikana tapahtuvan kaavan (Vc) mukaisen 2-halogeeni-cis-oksii-min imidatsolointi suoritetaan kloroformissa.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä {z)—1—(2,4— dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yyli)-0-(2,4-diklooribent-syyli-etanonioksiimin ja sen kulloisenkin käyttötarkoituksen kannalta vaarattomien happojen kanssa muodostettujen happo- 20 71 31 1 adduktien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että lähtöaineina käytetään (Z)-1-(2,4-dikloorifenyyli) -2-(lH-imi-datsol-l-yyli)-etanonioksiimia ja 2,4-diklooribentsyyliklo-ridia, ja että näin saatu eetteri sitten mahdollisesti saos-tetaan happoadduktinsa muodossa. Patenkrav
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH565378 | 1978-05-24 | ||
| CH565378 | 1978-05-24 | ||
| CH16179 | 1979-01-09 | ||
| CH16179 | 1979-01-09 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI791493A FI791493A (fi) | 1979-11-25 |
| FI71311B FI71311B (fi) | 1986-09-09 |
| FI71311C true FI71311C (fi) | 1986-12-19 |
Family
ID=25683702
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI791493A FI71311C (fi) | 1978-05-24 | 1979-05-10 | Foerfarande foer stereospecifik framstaellning av imidazolyl-oximderivat och imidazolyl-oximeterderivat |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4443612A (fi) |
| EP (1) | EP0005794B1 (fi) |
| AR (1) | AR227629A1 (fi) |
| AU (1) | AU527171B2 (fi) |
| CA (1) | CA1120035A (fi) |
| DE (1) | DE2964445D1 (fi) |
| DK (2) | DK158308C (fi) |
| ES (1) | ES480826A1 (fi) |
| FI (1) | FI71311C (fi) |
| GR (1) | GR72261B (fi) |
| IE (1) | IE48786B1 (fi) |
| IL (1) | IL57364A (fi) |
| IT (1) | IT1120957B (fi) |
| MC (1) | MC1263A1 (fi) |
| NO (1) | NO152507C (fi) |
| NZ (1) | NZ190515A (fi) |
| PH (1) | PH19786A (fi) |
| PT (1) | PT69643A (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9113487D0 (en) * | 1991-06-21 | 1991-08-07 | Amersham Int Plc | Agents for hypoxic cells |
| AU3695797A (en) * | 1996-08-01 | 1998-02-25 | Basf Aktiengesellschaft | Substituted 3-phenyl pyrazoles |
| WO2024044232A1 (en) * | 2022-08-23 | 2024-02-29 | Emory University | Compositions and methods for selective labeling of n-alkylated imidazole containing compounds and peptides |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2880238A (en) * | 1958-04-23 | 1959-03-31 | Dow Chemical Co | 3, 3-dichloro-2-methylallyl oxime ethers |
| US3236889A (en) * | 1963-12-26 | 1966-02-22 | Dow Chemical Co | o-2-propynyloxy benzaldehyde o-2-propynyloxime |
| GB1053429A (fi) * | 1964-11-26 | |||
| SE371193B (fi) * | 1972-03-24 | 1974-11-11 | Kabi Ab | |
| DE2311177A1 (de) * | 1973-03-07 | 1974-09-19 | Hoechst Ag | O-(dialkylaminoalkyl)-1-alkyl-5nitroimidazol-(2)-aldoxime und verfahren zu ihrer herstellung |
| GB1474316A (en) * | 1975-02-12 | 1977-05-25 | Seperic | O-aminoalkyl oximes |
| CH617427A5 (fi) * | 1975-12-24 | 1980-05-30 | Siegfried Ag |
-
1979
- 1979-05-10 FI FI791493A patent/FI71311C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-05-14 IT IT68018/79A patent/IT1120957B/it active
- 1979-05-21 PT PT69643A patent/PT69643A/pt unknown
- 1979-05-22 NZ NZ190515A patent/NZ190515A/xx unknown
- 1979-05-22 IL IL57364A patent/IL57364A/xx unknown
- 1979-05-22 GR GR59148A patent/GR72261B/el unknown
- 1979-05-22 AR AR276617A patent/AR227629A1/es active
- 1979-05-22 DK DK209679A patent/DK158308C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-05-22 EP EP79101582A patent/EP0005794B1/de not_active Expired
- 1979-05-22 MC MC791382A patent/MC1263A1/xx unknown
- 1979-05-22 AU AU47267/79A patent/AU527171B2/en not_active Expired
- 1979-05-22 DE DE7979101582T patent/DE2964445D1/de not_active Expired
- 1979-05-23 ES ES480826A patent/ES480826A1/es not_active Expired
- 1979-05-23 NO NO791708A patent/NO152507C/no unknown
- 1979-05-23 CA CA000328168A patent/CA1120035A/en not_active Expired
- 1979-05-24 PH PH22559A patent/PH19786A/en unknown
- 1979-08-08 IE IE1481/79A patent/IE48786B1/en not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-08-30 US US06/412,943 patent/US4443612A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-03-15 US US06/589,938 patent/US4550175A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-10-03 DK DK550888A patent/DK158309C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0005794B1 (de) | 1983-01-05 |
| IT1120957B (it) | 1986-03-26 |
| US4443612A (en) | 1984-04-17 |
| IT7968018A0 (it) | 1979-05-14 |
| IL57364A (en) | 1984-05-31 |
| DK550888A (da) | 1988-10-03 |
| FI791493A (fi) | 1979-11-25 |
| DK158308B (da) | 1990-04-30 |
| CA1120035A (en) | 1982-03-16 |
| AU527171B2 (en) | 1983-02-17 |
| ES480826A1 (es) | 1980-08-16 |
| IE48786B1 (en) | 1985-05-15 |
| PH19786A (en) | 1986-07-02 |
| EP0005794A1 (de) | 1979-12-12 |
| DK158308C (da) | 1990-10-08 |
| AU4726779A (en) | 1979-11-29 |
| MC1263A1 (fr) | 1980-03-28 |
| FI71311B (fi) | 1986-09-09 |
| AR227629A1 (es) | 1982-11-30 |
| DK550888D0 (da) | 1988-10-03 |
| IL57364A0 (en) | 1979-09-30 |
| DK158309B (da) | 1990-04-30 |
| DK158309C (da) | 1990-10-08 |
| IE791481L (en) | 1979-11-24 |
| PT69643A (de) | 1979-06-01 |
| DE2964445D1 (en) | 1983-02-10 |
| NZ190515A (en) | 1981-05-15 |
| NO791708L (no) | 1979-11-27 |
| US4550175A (en) | 1985-10-29 |
| DK209679A (da) | 1979-11-25 |
| NO152507C (no) | 1985-10-09 |
| GR72261B (fi) | 1983-10-10 |
| NO152507B (no) | 1985-07-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3310748B1 (en) | Process for the preparation of substituted phenyl ketones | |
| US4898954A (en) | Process for the preparation of oxiranes | |
| CA1128053A (en) | Imidazolyl vinyl ethers | |
| US4929735A (en) | Process for the preparation of oxiranes | |
| HU202873B (en) | Process for producing asymmetrically modified boron hydride type compounds | |
| US4960911A (en) | Process for the preparation of oxiranes | |
| FI71311C (fi) | Foerfarande foer stereospecifik framstaellning av imidazolyl-oximderivat och imidazolyl-oximeterderivat | |
| US4992565A (en) | Preparation of oxiranes | |
| SU645566A3 (ru) | Способ получени пиразолов | |
| EP0124013B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Oxiranen | |
| CA1310325C (fr) | Procede de preparation d'alkyl-1 nitro-5 imidazoles | |
| EP0017080A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Hydroxyethyl-azolen; Zwischenprodukte | |
| US4339612A (en) | Preparation of 3,3-dimethyl-1-phenoxy-butan-2-ols as fungicide intermediates | |
| JPS6281362A (ja) | ヒドロキシベンズアルドキシム ｏ−エ−テル類の製造方法 | |
| EP1308432B1 (en) | Process for the preparation of 5- (4-chlorophenyl)-methyl|-2,2-dimethylcyclopentanone | |
| JP4529201B2 (ja) | イミダゾール類の製造方法 | |
| CA1154025A (en) | Basic styrene compounds and process for preparation thereof | |
| KR960004883B1 (ko) | 호스트로서 테트라키스페놀류를 포함하는 신규 포접 화합물 | |
| HU184695B (en) | Process for preparing imidazolyl-oxima and imidazoly-oxima-ether derivatives stereospecifically and stereo-selectively resp. | |
| CN101372485A (zh) | 三氮唑类化合物的制备方法 | |
| EP0087596B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 5-substituierten 1-Chlor-3,3-dimethylpentan-2-onen | |
| FI57946B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antimykotiskt aktiva 1-(dimetylfenyl-fenyl-2(eller 4)-pyridyl-metylimidazoler | |
| CA1119179A (en) | Process for preparing n-tritylimidazole compounds | |
| JPS6047258B2 (ja) | イミダゾリル−オキシム誘導体の立体選択的な製造法 | |
| SK287354B6 (sk) | Spôsob prípravy monohydrátu a kryštalických modifikácií flukonazolu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired | ||
| MA | Patent expired |
Owner name: SIEGFRIED AG |