HU184695B

HU184695B - Process for preparing imidazolyl-oxima and imidazoly-oxima-ether derivatives stereospecifically and stereo-selectively resp.

Info

Publication number: HU184695B
Authority: HU
Inventors: Georg Mixich; Kurt Thiele
Original assignee: Siegfried Ag
Priority date: 1978-05-24
Filing date: 1979-05-23
Publication date: 1985-10-28

Abstract

A találmány tárgya új eljárás a Π, és IL, illetve I, és Ic általános képletű imidazolil-oxim, illetve imidazoliloxim-éter-származékok sztereospecifikus előállítására, a képletekben A jelentése fenilcsoport, amely halogénatommal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehet és B jelentése olyan telített, legfeljebb 4 szénatomos alifás csoport, amelyhez az A szerint definiált fenilcsoport kapcsolódik. A találmány szerint a nc, illetve Π, általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a IIC általános képletű cisz-oximok előállítására a IV általános képletű etanont először imidazollal vagy egy megfelelő imidazolszármazékkal a megfelelő 2-(imidazol-l-il)-származékká, majd melegen alkoholos oldatban hidroxil-aminnal, vagy a reakciókörülmények között hidroxil-amint leadó hidroxil-amin-származékkal reagáltatunk, míg a II, általános képletű transz-oximok előállítására a TV általános képletű etanont először alkoholos oldatban, a szobahőmérsékletnél magasabb hőmérsékleten reagáltatjuk hidroxil-aminnal vagy hidroxil-amint leadó hidroxilamin-származékkal Vc általános képletű 2-halogén-ciszoximmá, majd imidazollal vagy valamilyen megfelelő imidazolszármazékkal, aprotíkus oldószerben, 0—5 °C hőmérsékleten, cisz-transz-átrendeződés közben Π, általános képletű transz-oximmá reagáltatjuk, és az Ic és I, általános képletű cisz- és transz-oxim-éterek előállítására a megfelelő üc, illetve Π, általános képletű sztereoizomer oximot szobahőmérsékleten fém-oximáttá alakítjuk át és az éterezést legfeljebb 40 °C hőmérsékleten végezzük. II A—CO—CH2—Hal Hal OH -1-The present invention relates to a novel process for the stereospecific preparation of the imidazolyl oxime and the imidazolyl oxime derivatives of the formulas és, IL, and I and Ic, wherein A is a phenyl group which may be mono- or polysubstituted by halogen and B is saturated an aliphatic group having up to 4 carbon atoms to which the phenyl group as defined in A is attached. According to the present invention, the compounds of the formulas nc and Π are prepared by preparing ethanone IV with an imidazole or an appropriate imidazole derivative as the corresponding 2- (imidazol-1-yl) derivative. reacted with a hydroxylamine in a hot alcoholic solution or a hydroxylamine derivative under the reaction conditions, while the ethanone of formula II is first reacted in an alcoholic solution at a temperature higher than room temperature to form the trans-oximes of formula II. or reacting the hydroxylamine hydroxylamine derivative with 2-halocoxoxime of formula Vc followed by imidazole or an appropriate imidazole derivative in a tertiary solvent at 0-5 ° C during transisation of cis-trans, and the To prepare the cis and trans-oxime ethers of formulas Ic and I, the corresponding stereoisomeric oxide of formula (I) or (I) is converted to metal oxime at room temperature and the etherification is carried out at a temperature of up to 40 ° C. II A-CO-CH2-Hal Hal OH -1-

Description

A találmány tárgya új eljárás a II_t és II_C általános képletű imidazol-l-il-oxim-származékok sztereoszelektív, illetve sztereospecifikus előállítására — a képletekben A jelentése fenilcsoport, amely halogénatommal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehet —,The present invention relates to a novel process for the stereoselective and stereospecific preparation of imidazol-1-yloxime derivatives of the formulas II _t and II _C , wherein A is a phenyl group which may be substituted singly or twice with a halogen atom,

TV általános képletű, 2-halogén-etanonoknak — a képletben A jelentése a fenti, és Hal halogénatomot jelent, valamilyen oldószer jelenlétében imidazollal vagy valamely megfelelő imidazolszármazékkal és hidroxilaminnal vagy a reakciókörülmények között hidroxilamint szolgáltató hidroxil-amin-származékkal Π általános képletű imidazol-l-il-oximmá — a képletben A jelentése a fenti — való reagáltatása útján.2-haloethanones of the formula TV in which A is as defined above and Hal is a halogen atom, in the presence of a solvent imidazole or a suitable imidazole derivative and hydroxylamine or under the reaction conditions imidazole-1-hydroxylamine derivative by reacting it with an oxyimide, wherein A is as defined above.

A találmány tárgya továbbá eljárás az I_t és I_c általános képletű imidazol-l-il-oxim-éter-származékok és ezek salétromsavval alkotott savaddíciós sójának sztereoszelektív, illetve sztereospecifikus előállítására — a képletekbenThe invention also provides a method consisting of the I _and I _c imidazol-l-yl-oxime ether derivatives and nitric acid addition salt of formula stereoselective or stereospecific preparation - in formulas

A jelentése fenilcsoport, amely halogénatommal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehet ésA is phenyl which may be mono- or di-substituted by halogen and

B jelentése olyan telített, legfeljebb 4 szénatomos alifás csoport, amelyhez az A jelentésénél definiált fenilcsoport kapcsolódik —, a Π általános képletű imidazol-l-il-oxim alkálifémszármazékának — a képletben A jelentése a fenti — poláros oldószerben ΠΙ általános képletű halogénszármazékkal — a képletben B jelentése a fenti és Hal halogénatomot jelent — végzett éterezése, valamint kívánt esetben ezt követő, szervetlen savakkal való lecsapása útján.B is a saturated aliphatic group having up to 4 carbon atoms to which the phenyl group as defined in A is attached, an alkali metal derivative of imidazol-1-yloxime Π in which A is a halogen derivative of formula ΠΙ in the above polar solvent; is as defined above and Hal is halogenated - and optionally subsequently precipitated with inorganic acids.

A leírásban és az igénypontokban szereplő „transz” és „cisz” fogalmakat az I, és I_c illetve H, és II_C általános képletek szerint difiniáljuk. Az E/Z rendszerben (C.A. Service, 1968, Blackwood és munkatársai; és IUPAC Tentative Rules fór the Nomenclature of Organic Chemistry) az I,, illetve Π, általános képlettel definiált „transz-forma” az E-izomemek felel meg, ha az A szubsztituens biszubsztituált vagy szubsztituálatlan fenilcsoport, míg az I_c illetve II_C általános képlettel definiált „cisz-forma” ilyen feltételek mellett a Z-izomemek felel meg.The terms "trans" and "cis" in the specification and claims are defined by formulas I, I _c and H and II _C , respectively. In the E / Z system (CA Service, 1968, Blackwood et al .; and IUPAC Tentative Rules for the Nomenclature of Organic Chemistry), the "transform" defined by the general formulas I, and Π, respectively, substituent biszubsztituált or unsubstituted phenyl group, while in formula I _c or II as defined in _C "cis-form" that condition corresponds to the Z-izomemek.

A II általános képletű imidazol-l-il-oxim-származékok és az ezekből előállított imidazol-l-il-oxim-éterszármazékok a 26 57 578 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratból ismertek. Ebben azt is leírják, hogy 2,4-diklór-fenacil-imidazol hidroxil-ammónium-kloriddal etanolban piridin jelenlétében történő oximálásakor a két lehetséges sztereoizomer egyike képződik, míg azonos körülmények között, de piridin nélkül a másik sztereoizomer oxim képződik. Ennek során viszonylag tiszta l-(2,4-diklór-fenil)-2-(lHimidazol-l-il)-etanon-oximokat kaptak. Az anyagok sztereokémiái azonosítása azonban nem történt meg.Imidazol-1-yl-oxime derivatives of formula II and imidazol-1-yl-oxime ether derivatives thereof are known from German Patent Publication No. 26 57 578. It is also described that upon oxidation of 2,4-dichlorophenacylimidazole with hydroxylammonium chloride in ethanol in the presence of pyridine, one of the two possible stereoisomers is formed while the other stereoisomer is formed under the same conditions but without pyridine. This gave relatively pure 1- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-yl) ethanone oximes. However, the stereochemistry of the substances has not been identified.

Ebben az irányban végzett további munkák azonban közben megmutatták, hogy ez a reakció ipari méretben kielégítően nem reprodukálható, és minden várakozás ellenére analóg reakciókra sem alkalmazható. Az analóg reakciókra való átvitelre és a sztereospecifikus szintézis üzemi vagy gyártási méretekben való kivitelezésére irányuló kísérletek során izomerelegyeket kaptak, nem pedig fizta izomereket.However, further work in this direction has shown that this reaction cannot be reproduced satisfactorily on an industrial scale and, despite all expectations, cannot be applied to analogous reactions. Attempts to transfer analogue reactions and to carry out stereospecific synthesis on a commercial or industrial scale yielded mixtures of isomers rather than paid isomers.

A 26 57 578 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban leírt l-(2,4-diklórfenil)-2-(IH-imidazol-l-il)-etanon-oximot utána az ott leírt módon dimetil-formamidban nátrium-hidrid jelenlétében szobahőmérséklettől 80 °C-ig fokozatosan emelkedő 2 reakcióhőmérsékleten 2,4-diklór-benzil-kloriddal éterezik. Ezen éterezésnél azután a sztereokémiailag szintén nem hozzárendelt sztereoizomer l-(2,4-diklór-fenil)-2(lH-imidazol-l-il)-etanon-oxim-(2,4-diklór-benzil)-étert kell kapni.No. 26,577,578. 1- (2,4-Dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-yl) ethanone oxime described in German Patent Publication No. 2, followed by gradient from room temperature to 80 ° C in dimethylformamide in the presence of sodium hydride. and is etherified with 2,4-dichlorobenzyl chloride at elevated reaction temperature. This etherification then yields the stereoisomer, which is also not chemically assigned, 1- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-yl) ethanone oxime (2,4-dichlorobenzyl) ether.

Ilyen irányban végzett további munkálkodások szintén azt mutatták, hogy az ismert éterezés semmiképp sem fut le sztereospecifikusan, amint nagy méretekben gyártási célokra elvégezték. A magmágneses rezonanciaspektrumok egyértelműen mutatják, hogy ilyen körülmények között a végtermékben már jelentős mennyiségű másik sztereoizomer is van, ha különben kisebb méretekben tisztítás után a sztérikusan tiszta izomerek hozzáférhetők is.Further work in this direction has also shown that the known etherification in no way occurs stereospecifically as it has been done on a large scale for production purposes. Nuclear Magnetic Resonance Spectra clearly show that under these conditions there is already a significant amount of other stereoisomers in the final product, otherwise the sterically pure isomers are available after purification on a smaller scale.

Műszakilag mindazonáltal kívánatos, hogy az általánosan erős gombaölő és baktericid hatással rendelkező értékes imidazolil-oxim-származékokat és -oxim-éterszármazékokat tiszta sztereoizomer formájában is nagy méretekben megbízhatóan elő tudjuk állítani. Ez ugyan laboratóriumi méretekben minden további nélkül — például kromatográfiás elválasztással is — lehetséges, azonban ilyen kromatográfiás elválasztás ezen hatóanyagok ipari méretben való termelésére gazdaságossági szempontból is kedvezőtlen eljárás.It is technically desirable, however, that valuable imidazolyl oxime derivatives and oxime ether derivatives having generally strong fungicidal and bactericidal activity can be produced reliably on a large scale in the form of pure stereoisomers. While this can be accomplished on a laboratory scale, for example by chromatographic separation, such a chromatographic separation is not economically viable for the production of these active compounds on an industrial scale.

A technika ilyen állására tekintettel a jelen találmány feladata az, hogy az I, és I_c, illetve Π, és II_C általános képletű imidazol-l-il-oxim-éter-származékok, illetve imidazol-l-il-oxim-származékok sztereospecifikus előállítására olyan eljárást biztosítson, amely az alkalmazott mennyiségtől függetlenül megbízhatóan és reprodukálhatóan a tiszta sztereoizomereket eredményezi, és azonos eredménnyel alkalmazható' az imidazolil-oxim-éterszármazékok körében számításba vehető minden egyes anyagra.Examples of such prior existence view object of the present invention is that the I and I _c and Π, and II _{C-imidazol-l-yl-oxime} ether derivatives of the formula, or imidazol-l-yl-oxime derivatives stereospecific to produce a pure stereoisomer which is reliably and reproducibly, irrespective of the amount employed, and can be used with the same results for each of the imidazolyl oxime ether derivatives.

A találmány szerint ezt a feladatot úgy oldottuk meg, hogy a II_C általános képletű cisz-imidazol-l-il-oximszármazékok előállítására a IV általános képletű 2-halogén-etanont először imidazollal vagy egy megfelelő imidazolszármazékkal a megfelelő 2-(imidazol-l-il)származékká, majd szobahőmérsékletnél magasabb hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forráshőmérsék'etén, alkoholos oldatban hidroxil-aminnal, vagy a reakciókörülmények között hidroxil-amint szolgáltató hidroxil-amin-származékkal reagáltatjuk, míg a II, általános képletű transz-imidazol-l-il-oximszármazékok előállítására a IV általános képletű 2-halögén-etanont először alkoholos oldatban, legfeljebb 30 °C hőmérsékleten reagáltatjuk hidroxil-aminnal vagy hidroxil-amint szolgáltató hidroxil-amin-származékkal V_c általános képletű 2-halogén-cisz-oximmá, majd imidazollal vagy valamilyen megfelelő imidazolszármazékkal, aprotikus oldószerben, — például kloroformban —, 0—5 °C hőmérsékleten reagáltatjuk cisz-transzátrendeződés közben II, általános képletű transzimidazol-l-il-oxim-származékká; az I_c és I, általános képletű cisz- és transz-imidazol-l-il-oxim-éterek előállítására a megfelelő ü_c, illetve Π, általános képletű sztere□izomer imidazol-l-il-oximot szobahőmérsékleten poláros szerves oldószerben szuszpendáljuk, vagy oldjuk, majd szobahőmérsékleten alkálifémoximáttá alakítjuk át és legfeljebb 40 °C hőmérsékleten éterezzük a ΠΙ általános képletű halogénszármazékkal.According to the present invention, this object is solved by first preparing the cis-imidazol-1-yloxime derivative of formula II _C with 2-haloethanone IV with an appropriate 2- (imidazol-1-yl) imidazole or a suitable imidazole derivative. il) is reacted with a hydroxylamine or a hydroxylamine derivative providing a hydroxylamine under reaction conditions at a temperature above room temperature, preferably at the reflux temperature of the reaction mixture, while the trans-imidazol-1-yl of formula II is -oximszármazékok the preparation of formula IV 2-halo-ethanone first alcoholic solution at temperatures above 30 ° C is reacted with hydroxylamine or hydroxylamine provider hydroxylamine derivative V _c 2-halo-cis-oxime of formula and imidazole or with an appropriate imidazole derivative in an aprotic solvent n, for example in chloroform, is reacted at a temperature of 0-5 ° C with cis-trans rearrangement to give the transimidazol-1-yloxime derivative II; I _c and I, cis- and trans-imidazol-l-yl-oxime ethers of the formula to produce respective U _C and Π, stearic formula □ isomer imidazol-l-yl-oxime are suspended at room temperature in a polar organic solvent, or at room temperature and is etherified at a temperature not exceeding 40 ° C with the halogen derivative ΠΙ.

Az I, és ζ általános képletű sztereoizomer imidazol-l-il-oxim-éter-származékok többé-kevésbé szte-2184 695 reoszelektív előállítása eddig az egyetlen ismert és bevezetésként tárgyalt esetben is csak kis mennyiségben, lényegében sztereospecifikus éterezéssel, nem kielégítően reprodukálhatóan és nem analóg módon átvihetően sikerült. Ezzel szemben a találmány egy biztos és az oximéterek számításba vehető csoportjában minden anyag esetében reprodukálható, és üzemi méretben is kivitelezhető eljárást szolgáltat a cisz-transz izomer vagy E/Z-izomer imidazolil-oxim-éter-származékok sztereoszelektív és sztereospecifikus előállítására.The reoselective preparation of the stereoisomeric imidazol-1-yloxime ether derivatives of the formulas I and az in the only known and discussed case so far with only a small amount, essentially stereospecific etherification, insufficiently reproducible and inadequate it was transposed in an analogous way. In contrast, the present invention provides a process for the stereoselective and stereospecific preparation of cis-trans isomer or E / Z isomer imidazolyl oxime ether derivatives for all materials in a safe and feasible class of oximeters.

Ugyanez érvényes az I_t és I_c általános képletű vegyületek előállítására alkalmazott, de önmagukban is értékes hatóanyagokat jelentő Π, és II_C általános képletű sztereoizomer imidazol-l-oxim-származékokra is. Az előbb tárgyalt esetben eddig a II, és ü_c általános képletű oximok sztereoszelektív előállítása csak nem kielégítően reprodukálhatóan és nem analóg módon átvihetően sikerül. Ezzel szemben a találmány a továbbiakban ezen sztereoizomer oximok sztereoszelektív előállítására egy biztos és az oximok ezen csoportjához tartozó gyakorlatilag bármely kívánt anyagra reprodukálható és ipari méretben kivitelezhető eljárást bocsát rendelkezésre. A találmány szerinti megoldás keretében a ü_c általános képletű ciszoxim előállítása céljából a megfelelő 2-halogén-etanont először imidazolilezzük, és csak utána oximáljuk, míg ezzel szemben a II, általános képletű transz-oxim előállítása céljából a 2-halogén-etanont először oximáljuk, mégpedig V_c általános képletű 2-halogén-cisz-oximmá, amely azután az ezt követő imidazolilezés során a transzformába alakul át. (Lásd: J. Am. Chem. Soc. 94, 9274-77).The same applies to active substances used in the preparation of I _t and I _c Compounds of formula, but in themselves valuable Π, and II _C stereoisomeric imidazol-oxime derivatives of general formula. The first case discussed before II and U _C oximes stereoselective preparation not only did not sufficiently reproducible and transferable analogy fails. In contrast, the present invention further provides a process for the stereoselective preparation of these stereoisomeric oximes, which is reliable and reproducible on virtually any desired material of this group of oximes and is commercially feasible. The context of the present invention to form the U _C ciszoxim formula to the corresponding 2-halo-ethanone first imidazolilezzük and only then oximáljuk, unlike the 2-halo-ethanone first oximáljuk purpose II, trans-oxime produced, namely V _c 2-halo-cis-oxime of formula which is then in the subsequent imidazolilezés converted to the trans form. (See J. Am. Chem. Soc. 94, 9274-77).

A Π, és II_C általános képletű sztereoizomer oximok eltérő kromatográfiás viselkedést mutatnak, különösen vékonyrétegkromatogrammon jelentős eltérő Rf-értékűek, és magmágneses rezonanciaspektrum adataik alapján mindig kétségtelenül hozzájuk rendelhető a két sztereoizomer forma egyike.The stereoisomeric oximes of the formulas Π and II _C exhibit different chromatographic behavior, especially in the RMS, and are always undoubtedly assigned to one of the two stereoisomeric forms on the basis of their nuclear magnetic resonance spectra.

Az I, és I_c általános képletű sztereoizomer imidazolil1-oxim-éter-származékok is jelentősen eltérő kromatográfiás viselkedést mutatnak, szintén főleg vékonyrétegkromatogrammon jelentősen különböző R_rértékeket. A termékeknek a cisz-formához vagy transz-formához, illetve (E)-formához vagy (Z)-formához való hozzárendelse a magmágneses rezonanciaspektrumokból egyértelműen eldönthető. Ez a hozzárendelés különösen a CHj-protonok eltolódásából (ő_ciK > ó,_lanM) lehetséges.The I and I _c stereoisomer of formula imidazolil1 oxime ether derivatives also exhibit significantly different behavior in chromatography, thin layer chromatography is also particularly significantly different _Rf values. The assignment of the products to the cis or trans form or to the (E) form or (Z) form can be clearly decided from the nuclear magnetic resonance spectra. This assignment is possible, in particular, due to the displacement of the CH3 protons ( _ciK > _lanM ).

A találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítási módjánál az I_c általános képletű cisz-izomerek előállítása céljából a sztereospecifikus éterezést előnyösen acetonban kálium-hidroxid alkalmazásával végezzük, különösen az ekvimoláris mennyiségnél kissé kevesebb, előnyösen 5—15% mól %-kal kevesebb kálium-hidroxidot használva, míg az I, általános képletű transz-izomer előállítása céljából előnyösen dimetil-formamidban nátrium-hidriddel dolgozunk. Az így előállított sztereoizomer imidazolil-oxim-éter-származékokat mindkét esetben előnyösen vizes salétromsavval nitrátként lecsapva különítjük el a reakcióelegyből.In a preferred embodiment of the method according to the invention for the production of I _c cis isomers of formula stereospecific etherification is preferably carried out using potassium hydroxide in acetone, especially at the equimolar amount slightly less, preferably 5-15% mol% less of potassium hydroxide , while the trans isomer of formula I is preferably treated with sodium hydride in dimethylformamide. In both cases, the stereoisomeric imidazolyl oxime ether derivatives thus obtained are preferably isolated from the reaction mixture by precipitation as nitric acid with aqueous nitric acid.

A Π, és II_C általános képletű sztereoizomer tiszta imidazol-l-il-etanon-oxim-származékok az előbbiekben leírt módon állíthatók elő, de oszlopkromatográfiásan, vagy izomerek egyéb szétválasztásával is előállíthatok.The Π, and stereoisomers of formula II _C pure imidazol-yl-ethanone-oxime derivatives may be prepared as described above, but by column chromatography or other separation of isomers can be synthesized.

A találmány szerinti eljárás mindenekelőtt az I, illetve Π általános képletekkel jellemzett összes anyagra való alkalmazhatóságával és megbízhatóságával tűnik ki. Az I és Π általános képletekkel ábrázolt vegyületcsoportokból különösen fontosak azok a vegyületek, ahol az I és Π, illetve I—V általános képletekbenIn particular, the process according to the invention is characterized by its applicability and reliability to all materials represented by the formulas I and Π. Of particular interest to groups of compounds represented by the formulas I and különösen are those compounds of formulas I and Π and I to V respectively.

A jelentése szubsztituálatlan vagy halogénatommal, előnyösen klóratommal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenilcsoport;A is phenyl which is unsubstituted or mono- or di-substituted by halogen, preferably chlorine;

B jelentése szubsztituálatlan vagy a benzolgyűrűn halogénatommal, előnyösen klóratommal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenil-alkil-csoport, amely 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmaz az alkil-részben, előnyösen a benzilcsoport.B is a phenylalkyl group which is unsubstituted or mono- or di-substituted on the benzene ring by a halogen atom, preferably a chlorine atom, containing from 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, preferably benzyl.

A találmány szerinti eljárás legnagyobb jelentősége mai ismereteink szerint az, hogy minden egyes olyan anyagot ipari gyártási méretben is sztereokémiailag tiszta formában hozzáférhetővé tesz, amelyeknél az I és Π általános képletekbenTo the best of our knowledge, the process of the present invention is of the greatest importance in that it renders each substance commercially available in stereochemically pure form for which the compounds of formulas I and Π

A jelentése 4-klór-fenil- vagy 2,4-diklór-fenil-csoport, ésA is 4-chlorophenyl or 2,4-dichlorophenyl, and

B jelentése 4-klór-benzil- vagy 2,4-diklór-benzilcsoport.B is 4-chlorobenzyl or 2,4-dichlorobenzyl.

A találmányt a következőkben kiviteli példákkal részletesebben szemléltetjük.The invention is further illustrated by the following exemplary embodiments.

1. példa.Example 1.

la) (Z)-l-(2,4-DikIór-fenil)-2-(lH-imidazol-l-il)-0(2,4-diklór-benzil)-etanon-oxim-nitrát.1a) (Z) -1- (2,4-Dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-yl) -O- (2,4-dichlorobenzyl) ethanone oxime nitrate.

2064 g (7,64 mól) 216—218 °C olvadáspontú (Z)-l-(2,4-dikíór-fenil)-2-(lH-imidazol-l-il)-elanonoximot ötszörös mennyiségű (10,3 liter) acetonban szuszpendálunk, erősen keverjük, és hozzáadunk 450 g finomra elporított 90%-os kálium-hidroxidot. A szuszpendált etanon-oxim fokozatosan feloldódik. Körülbelül 1 óra múlva az oldathoz egy adagban hozzáadunk 1554 g (7,9 mól) 2,4-diklór-benzil-kloridot. Az ekkor beinduló reakció gyengén exoterm, és a reakcióelegy legfeljebb 35—40 °C melegszik fel. A reakció befejeződéséig még 4 órán át keverjük az elegyet, közben enyhe hűtéssel gondoskodunk arról, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjen 40 °C fölé. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet 15 liter vízbe öntjük. Ezután a reakcióterméket 6 liter vizes 2 n salétromsavoldattal nitrátként kicsapjuk. A nitrátot a kicsapás után néhány órával kiszűrjük, és vízzel alaposan kimossuk. Az így nyert nyers nitrátot utána 11,3 liter 94%-os etanolból átkristályosítjuk. Háromszoros mennyiségű etanolból végzett második átkristályosítással színtelen kristályok formájában 99,95% tisztaságú végterméket kapunk. Az így kapott termék tisztaságát termoanalízissel vizsgáljuk. A kapott kristályok olvadáspontja 139,5—140,5 °C. Kitermelés 62,5%.2064 g (7.64 mol) of (Z) -1- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-yl) -elanone oxime, m.p. slurry in acetone, stir vigorously and add 450 g of finely powdered 90% potassium hydroxide. The suspended ethanone oxime is gradually dissolved. After about 1 hour, 1,554 g (7.9 mol) of 2,4-dichlorobenzyl chloride was added in one portion. The reaction is mildly exothermic and the reaction mixture is heated to a maximum of 35-40 ° C. Stir the mixture for a further 4 hours until the reaction is complete with gentle cooling to ensure the temperature does not rise above 40 ° C. After completion of the reaction, the reaction mixture was poured into 15 liters of water. The reaction product is then precipitated as a nitrate in 6 L of aqueous 2N nitric acid. A few hours after precipitation, the nitrate is filtered off and washed thoroughly with water. The crude nitrate thus obtained was recrystallized from 11.3 liters of 94% ethanol. A second recrystallization from three volumes of ethanol provided the final product with a purity of 99.95% as colorless crystals. The purity of the product thus obtained is examined by thermal analysis. The crystals obtained have a melting point of 139.5-140.5 ° C. Yield 62.5%.

Az elemanalizis eredményei a C,₈H₁₃C1₄N₃O ·Elemental analysis results for C, ₈ H ₁₃ C1 ₄ N ₃ O ·

HNO₃ összegképlet alapján: (molekulasúly . 492,17) számított: C: 43,93, H: 2,87, N: 11,38, Cl: 28,82%; talált: C: 43,61, H: 2,88, N: 11,03, Cl: 28,90%.HNO ₃ : (molecular weight 492.17) calculated C, 43.93; H, 2.87; N, 11.38; Cl, 28.82; Found: C, 43.61; H, 2.88; N, 11.03; Cl, 28.90.

A magmágneses rezonanciaspektrum a CH₂-protoneltolódásra 5,34 és 5,64 ppm δ-értéket mutat, a másik izomerre kapott 5,08 és 5,35 ppm-értékkel szemben. Ez az észlelés a kapott terméknek a (Z)-formához való hozzárendelését teszi lehetővé, mivel erre várhatók a nagyobb protoneltolódás-értékek.The nuclear magnetic resonance spectrum showed a δ of 5.34 and 5.64 ppm for the CH ₂ proton shift, as opposed to 5.08 and 5.35 ppm for the other isomer. This detection allows the resulting product to be assigned to the (Z) form, since higher proton displacement values are expected.

lb) (Z)-l-(2,4-Diklór-fenil)-2-(lH-imidazol-l-il)-0-(2,4-diklór-benzil)-etanon-hidroklorid1b) (Z) -1- (2,4-Dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-yl) -O- (2,4-dichlorobenzyl) ethanone hydrochloride

A hidroklorid-só előállításához az la) példa szerint kapott reakcióelegyet 6 liter 2n hidrogén-klorid-oídattal elegyítjük. Néhány óra múlva a kivált hidroklorid-sót leszűrjük és kimossuk. A nyers hidroklorid-sót 94%-osTo prepare the hydrochloride salt, the reaction mixture obtained in Example 1a) is mixed with 6 L of 2N hydrochloric acid. After a few hours, the precipitated hydrochloride salt is filtered off and washed. The crude hydrochloride salt was 94%

184 695 etanolból átkristályositjuk, az így kapott hidroklorid-só 183-185 °C-on olvad.Recrystallization from 184,695 ethanol gave the hydrochloride salt, m.p. 183-185 ° C.

2. példa (E)-l((2,4-diklór-fenil)-2-(lH-imidazol-l-il)-0-(2,4diklór-benzil)-etanon-oxim-hitrát g (0,1 mól) (E)-l-(2,4-diklór-fenil)-2-(lH-imidazoll-il)-etanon-oximot feloldunk 100 ml dimetilformamidban. Az oldatot 2,4 g (0,1 mól) nátriumhidriddel elegyítjük, és 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Végül keverés közben hozzácsepegtetünk 20 g (> 0,1 mól) 2,4-diklór-benzil-kloridot 100 ml dimetilformamidban. Az oldószert 1 óra elteltével rotációs bepárlón eltávolítjuk. A maradékot vízzel elkeverjük, és vizes 2 n salétromsavoldattal megindítjuk a kristályosodást. Az így kapott nyers nitrátot a szűrés és szárítás után alkoholból átkristályositjuk. így 10,5 g tiszta végterméket kapunk 164—165 °C olvadáspontú színtelen kristályos anyagként.Example 2 (E) -1 ((2,4-Dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-yl) -O- (2,4-dichlorobenzyl) ethanone oxime hydrate g (0, (E) -1- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazolyl) ethanone oxime (1 mol) was dissolved in dimethylformamide (100 ml) and treated with sodium hydride (2.4 g, 0.1 mol). After stirring for 1 hour at room temperature, 20 g (> 0.1 mol) of 2,4-dichlorobenzyl chloride in 100 ml of dimethylformamide are added dropwise with stirring, and the solvent is removed on a rotary evaporator after 1 hour. The crude nitrate was recrystallized from alcohol after filtration and drying to give 10.5 g of pure product as a colorless crystalline solid, m.p. 164-165 ° C.

Az elemanalízis eredményei a C₁₈H,4C1₄N₃O · HN0₃összegképlet alapján: (molekulasúly: 492,17)Elemental Analysis for C ₁₈ H ₄ N ₃ O · 4C1 Hn0 ₃ Calc'd: (molecular weight 492.17)

C % Η % N % Cl % számított 43,93 2,87 11,38 28,82 talált 43,82 2,79 10,99 28,90.C% Η% N% Cl% Calculated 43.93 2.87 11.38 28.82 Found 43.82 2.79 10.99 28.90.

A magmágneses rezonanciaspektrumban a CH₂-protonokra 5,08 és 5,35 ppm ő-értékeket észleltünk. Ezek az értékek kisebbek, mint a másik izomernél talált eltolódási értékek, és ezért a 2. példa szerint előállított izomernek az (E)-formához való hozzárendelést valószínűsítik.The nuclear magnetic resonance spectrum was observed 5.08 and 5.35 ppm-values of his _CH2 -protonokra. These values are smaller than the displacement values found for the other isomer and therefore they are likely to be assigned to the (E) form of the isomer prepared in Example 2.

3. példa (E)-l-(4-Klór-fenil)-2-(lH-imidazol-l-il)-0-(4-klórbenzil)-etanon-oxim-nitrát.Example 3 (E) -1- (4-Chlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-yl) -O- (4-chlorobenzyl) ethanone oxime nitrate.

A 2. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal a változtatással, hogy a 2,4-diklór-benzil-klorid helyett ekvivalens mennyiségű p-klór-benzil-kloridot használunk.The procedure of Example 2 is repeated, except that an equivalent amount of p-chlorobenzyl chloride is used in place of 2,4-dichlorobenzyl chloride.

A színtelen kristályos nyerstermék olvadáspontja az etanolból végzett átkristályosítás után 172 °C.The colorless crystalline crude product, after recrystallization from ethanol, has a melting point of 172 ° C.

4. példa (Z)-l-(4-Klór-fenil)-2-(lH-imidazol-l-il)-0-(4-klórbenzil)-etanon-oxim-nitrát.Example 4 (Z) -1- (4-Chlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-yl) -O- (4-chlorobenzyl) ethanone oxime nitrate.

Az 1. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal a változtatással, hogy a 2,4-diklór-benzil-klorid helyett ekvivalens mennyiségű p-klór-benzil-kloridot használunk.The procedure of Example 1 is repeated, except that an equivalent amount of p-chlorobenzyl chloride is used in place of 2,4-dichlorobenzyl chloride.

Vizes salétromsavoldattal történő lecsapás és etanolból végzett átkristályosítás után 161 °C olvadáspontú színtelen kristályok formájában kapjuk a tiszta végterméket.After precipitation with aqueous nitric acid solution and recrystallization from ethanol, the pure final product is obtained in the form of colorless crystals, m.p. 161 ° C.

5. példa.Example 5.

(E)-l-(4-Klór-fenil)-2-(lH-imidazol-l-il)-etanon-oxim.(E) -l- (4-chlorophenyl) -2- (lH-imidazol-l-yl) ethanone oxime.

23,4 g (0,1 mól) hidroxil-ammónium-kloriddal elegyítjük. Ezt követően rövid ideig keverjük, és körülbelül 14—16 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Utána vízzel hígítjuk, mire a reakciótermék kiválik. A csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és megszárítjuk. így 20 g már eléggé tiszta nyers terméket kapunk, amelyet végül benzinből átkristályosítunk. A kapott (Z)-l-(4-klórfenil)-2-bróm-etanon-oxim 106 °C olvadáspontú színtelen kristályokat képez.23.4 g (0.1 mol) of hydroxylammonium chloride are added. It is then stirred briefly and allowed to stand at room temperature for about 14-16 hours. It is then diluted with water until the reaction product precipitates. The precipitate was filtered off, washed with water and dried. This gives 20 g of crude product which is sufficiently pure and which is finally recrystallized from petrol. The resulting (Z) -1- (4-chlorophenyl) -2-bromoethanone oxime forms colorless crystals, m.p. 106 ° C.

A kapott halogén-(Z)-oximból 5 g-ot (0,02 mól) kis adagokban beleszórunk 4 g (0,06 mól) imidazol 40 ml kloroformmal készített oldatába. A reakcióelegy hőmérsékletét közben jeges fürdővel 0 és 5 °C között tartjuk. A halogén-oximnak az imidazol-oldatba történő beadagolása állandó keverés közben történik. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet további 3 órán át kevertetjük. A csapadékot utána leszűrjük, és vízzel kimossuk. így 3 g nyersterméket kapunk, amelyet alkoholból átkristályosítjuk. Az így előállított sztereokémiailag tiszta (E)-l-(4-klór-fenil)-2-(lH-imidazol-l-il)-etanon-oxim 185—186 °C olvadáspontú színtelen kristályokat képez.5 g (0.02 mol) of the resultant halo (Z) -oxime are added in small portions to a solution of imidazole (4 g, 0.06 mol) in chloroform (40 ml). The temperature of the reaction mixture was maintained between 0 and 5 ° C with an ice bath. The halogen oxime is added to the imidazole solution under constant stirring. After the addition was complete, the reaction mixture was stirred for an additional 3 hours. The precipitate is then filtered off and washed with water. This gave 3 g of crude product which was recrystallized from alcohol. The thus obtained stereochemically pure (E) -1- (4-chlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-yl) ethanone oxime forms colorless crystals, m.p. 185-186 ° C.

Az elemanalízis eredményei a CnH₁₀ClN₃O összeg10Elemental analysis results for CnH ₁₀ ClN ₃ O 10

képlet alapján: (molekulasúly: 235,7) formula: (molecular weight: 235.7) Cl % Cl% C % C% H % H% N % N% szánútott szánútott 56,06 56.06 4,28 4.28 17,83 17.83 15,04 15.04 talált found 56,21 56.21 4,30 4.30 17,22 17.22 15,18. 15.18.

példa (Z)-l-(4-Klór-fenil)-2-(lH-imidazol-l-il)-etanon-oxim.Example 2 (Z) -1- (4-Chloro-phenyl) -2- (1H-imidazol-1-yl) -ethanone oxime.

89,2 g 4-klór-fenacil-bromidot feloldunk 170 ml kloroformban (vagy diklór-metánban), és hozzácsepegtetjük 0—5 °C-on 156 g imidazol 600 ml kloroformmal (vagy diklór-metánnal) készített oldatához. Utána további'4 órán át keverjük ezen a hőmérsékleten, majd az oldószert rotációs bepárlón eldesztilláljuk, és a maradékot vízzel kezeljük. Szűrés és szárítás után toluolból kristályosítva 65 g p-klór-fenacil-imidazolt vagy l-(4-klór-fenil)-2-(lHimidazol-l-il)-l-etanont kapunk 158—160 °C olvadáspontü színtelen kristályos anyagként.89.2 g of 4-chlorophenacyl bromide are dissolved in 170 ml of chloroform (or dichloromethane) and added dropwise at 0-5 ° C to a solution of 156 g of imidazole in 600 ml of chloroform (or dichloromethane). After stirring at this temperature for a further 4 hours, the solvent was distilled off on a rotary evaporator and the residue treated with water. After filtration and drying, crystallization from toluene gave 65 g of p-chlorophenacylimidazole or 1- (4-chlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-yl) -1-ethanone as colorless crystals, m.p. 158-160 ° C.

1 g (0,05 mól) így kapott p-klór-fenacil-származékot 5,2 g (0,075 mól) hidroxil-ammónium-kloriddal együtt feloldunk 110 ml etanolban. Az oldathoz keverés közben hozzáadunk 10 g (0,25 mól) szilárd nátrium-hidroxidot. Végül 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyet 175 ml vizes 1 n sósavoldatba öntjük, mire az oxim kiválik. Az ilyen módon csaknem kvantitatív kitermeléssel kapott nyersterméket alkoholból átkristályositjuk. így a (Z)-l-(4-klór-fenil)-2-(lHimidazol-l-il)-etanon-oximot 194—195 °C olvadáspontú színtelen kristályos anyagként kapjuk.1 g (0.05 mol) of the thus obtained p-chlorophenacyl derivative together with 5.2 g (0.075 mol) of hydroxylammonium chloride are dissolved in 110 ml of ethanol. To the solution was added 10 g (0.25 mol) of solid sodium hydroxide with stirring. Finally, reflux for 1 hour. After cooling, the reaction mixture was poured into 175 ml of aqueous 1N hydrochloric acid, whereupon the oxime precipitated. The crude product obtained in this way in almost quantitative yield is recrystallized from alcohol. Thus, (Z) -1- (4-chlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-yl) ethanone oxime is obtained as a colorless crystalline solid, m.p. 194-195 ° C.

Az elemanalízis eredményei a CuHmClN^O összegképlet alapján: (molekulasúly: 235,7)Results of elemental analysis based on CuHmClN ^ O: (molecular weight: 235.7)

Η % N % Cl %Η% N% Cl%

4,28 17,83 15,044.28 17.83 15.04

4,31 17,45 15,12.4.31 17.45 15.12.

C % számított 56,06 talált 56,22C% Calculated 56.06 Found 56.22

Az 5. példában leírt módon még a következő vegyületet íillítottuk elő:In the same manner as in Example 5, the following compound was prepared:

(E)-l-(2,4-diklór-fenil)-2-(lH-imidazol-l-il)-etanonoxim (olvadáspont: 205—206 °C).(E) -1- (2,4-Dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-yl) ethanone oxime (m.p. 205-206 ° C).

A 6. példában leírt módon még a következő vegyületet állítottuk elő:In the same manner as in Example 6, the following compound was prepared:

(Z)-l-(2,4-diklór-fenil)-2-(lH-imidazol-l-il)-etanonoxitn (olvadáspont: 218—220 °C).(Z) -1- (2,4-Dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-yl) ethanone oxytn (m.p. 218-220 ° C).

Claims

PATENT CLAIMS

1. A method of Π and _IIC imidazol-yloxy derivatives of formula stereoselective or sztereospecifikt s preparation - in formulas

A is phenyl, which may be mono- or di-substituted by halogen -

2-haloethanones of formula IV, wherein A is as defined above, and Hal is halogen, in the presence of a solvent, imidazole or a suitable imidazole derivative and hydroxylamine or, under reaction conditions, a hydroxylamine derivative of the formula Π by reaction with, characterized in that the second _C cis-imidazol-l-yl-oxime derivatives of general formula - - -oxinuná - wherein A is a as defined above wherein A is as defined above - for the preparation of IV 2-halo-ethanone formula - in the formula A has the meaning given above and Hal represents a halogen atom -

-4,184 695 first imidazole or a corresponding imidazole of the corresponding 2- (imidazol-l-yl) derivative, and then reacted with hydroxylamine in an alcoholic solution with hydroxylamine or under the reaction conditions at a temperature higher than room temperature, service hydroxylamine derivative ₅ while Π, trans-imidazol-l-yl-oxime derivatives of the formula: - wherein A is as defined above - for the preparation of IV 2-halo-ethanone of the formula: - wherein A is as defined above and Hal represents a halogen atom - ₁ θ first alcohol solution at a temperature below 30 ° C, hydroxylamine or hydroxylamine provider hydroxylamine derivative V _c 2-halo-cis-oxime of the formula: - wherein A is as defined above and Hal represents a halogen atom - and imidazole · With 5 l or any suitable imidazole derivative in an aprotic solvent at 0-5 ° C agáltatjuk. (Priority: May 24, 1978)

2. A process according to claim 1 wherein the hydroxylamine delivery reagent is hydroxyl ammonium chloride. (Priority: May 24, 1978)

Process according to claim 1 or 2, characterized in that the oxidation of the 2- (imidazol-1-yl) derivative in a C 1 -C 2 alkanol, especially in methanol, preferably in the presence of an alkali metal hydroxide, at reflux temperature carried out. (Priority: May 24, 1978)

Process according to claim 1 or 2, characterized in that the 2-haloethanone of formula IV, wherein A is as defined in claim 1, is oxidized at room temperature using methanol as solvent. (Priority:

May 24, 1978)

The process of claim 1, wherein the aprotic solvent is chloroform. (Priority: May 24, 1978)

6. A method consisting of the I and I _c imidazol-yloxy ether derivatives and a nitric acid addition salt of formula stereoselective or sztereospeci- 40-specific preparation - in formulas

A is phenyl which may be mono- or di-substituted by halogen and

B is a saturated aliphatic group having up to 4 carbon atoms to which the phenyl group as defined in A is attached - an alkali metal derivative of imidazol-1-yloxime Π in which A is a halogen derivative of formula ΠΙ in the above polar solvent - wherein B is as defined above and Hal is 50 by etherification and, if desired, subsequent precipitation with nitric acid, wherein the corresponding stereoisomer of formula II _C and n _t is imidazol-1-yloxime at room temperature to an alkali metal oxime, etherification at 55 to 40 ° C. (Priority:

January 9, 1979)

7. The process according to claim 6, wherein the cis isomers of formula I _c are prepared by the use of potassium hydroxide and the trans isomers of formula I are formed by treatment with the corresponding alkali metal oxime with sodium hydride. case, the potassium hydroxide is preferably used in an amount that is based on the oxime derivative of formula II _C. with an equimolar amount of 5 to 15 mol% less of the formulas A and B have the same meanings as in claim 6. (Priority: January 9, 1979)

8. The method of claim 6 or 7, characterized in that the etherification is carried out in acetone or dimethylformamide solvent, while the solvent is preferably acetone, and the I-trans isomers, Formula preferably I _c cis isomers, Formula dimethylformamide is used wherein A and B are as defined in claim 6. (Priority: January 9, 1979)

The process according to any one of claims 6, 7 and 8, wherein (Z) -1- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-yl) -O (2,4-dichloro) benzyl) ethanone oxime (cis isomer) or nitrate thereof, characterized in that (Z) -1- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-yl) ethanone oxime suspended in about 5 times the weight of the oxime in acetone, and finely powdered solid potassium hydroxide is added, with vigorous stirring, to a maximum of equimolar amounts, preferably up to 15 mol%, and stirred until the oxime is completely dissolved, after about 1 hour, the solution is preferably mixed in one portion with an equimolar amount of 2,4-dichlorobenzyl chloride, followed by stirring, preferably for a further 4 hours, with cooling if necessary to keep the reaction temperature below 40 ° C, then the reaction mixture was poured into water and customized or by mixing the aqueous reaction mixture with 2N aqueous saline to precipitate and isolate the nitrate, filter the precipitated nitrate and optionally recrystallize it from ethanol. (Priority: January 9, 1979)

10. A method for the I, and I _c imidazol-yloxy ether derivatives and their acid addition salts of formula stereoselective or stereospecific preparation - wherein

A is phenyl which may be mono- or di-substituted by halogen and

B is a saturated aliphatic group having up to 4 carbon atoms to which the phenyl group as defined in A is attached - by etherification of an alkali metal derivative of imidazol-1-yloxime II in a polar solvent with a halogen derivative of formula II; means, in addition to the formulas A and B are as defined above and Hal represents halogen, characterized in that the relevant II _C and II _t stereoisomeric imidazol-yloxy derivative RT converted alkálifémoximáttá and the etherification at temperatures up to 40 ° C carried out. (Priority: October 27, 1983) (1 drawing)