CN1142815A - E-1-[4'-(2-二甲氨基乙氧基)-苯基]-1-(3'羟苯基)-2-苯基-1-丁烯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备式(I)的E-1-[4′-(2-二甲氨基乙氧基)-苯基]-1-(3′-羟苯基)-2-苯基-1-丁烯的方法，包括在有机溶剂和HCl气体存在下，加热式(II)化合物(其中R为易水解的保护基)并冷却反应得到式(IIIa)化合物，接着在硫酸或盐酸存在下加热分离的式(IIIa)化合物得到式(I)化合物。

Description

E-1-[4′-(2-二甲氨基乙氧基)-苯 基]-1-(3′-羟苯基)-2-苯 基-1-丁烯的制备方法
本发明涉及以高产率和高纯度制备E-1-[4′-(2-二甲氨基乙氧基)-苯基]-1-(3′-羟苯基)-2-苯基-1-丁烯(Droloxifene/INN)的新方法。该化合物表现出显著的抗雌激素效应并可应用于治疗荷尔蒙依赖性乳房肿瘤，因此它具有有价值的医疗特性。
美国专利US 5,047,431公开了式(I)化合物。
Figure A9419496100041
同时也公开了E-1-[4′-(2-二甲氨基乙氧基)-苯基]-1-(3′-羟苯基)-2-苯基-1-丁烯的制备方法，该方法中，在稀盐酸的存在下，将其中R为易水解保护基团的式(II)化合物脱水得到游离碱形式的式(III)的E/Z立体异构体混合物。
在此方法中，式(III)的E/Z异构体混合物产率为90％。式(III)的E/Z异构体混合物接着进行分离，在浓盐酸中回流，以结晶法分离E-1-[4′-(2-二甲氨基乙氧基)-苯基]-1-(3′-羟苯基)-2-苯基-1-丁烯的盐酸盐，产率为48％。E-异构体的盐酸盐接着结晶转化为E-1-[4′-(2-二甲氨基乙氧基)-苯基]-1-(3′-羟苯基)-2-苯基-1-丁烯(产率96％)。从化合物(II)到化合物(I)的整个过程的理论产率为41％，并且涉及到两个合成步骤和三个结晶步骤。由于具有治疗活性的E-1-[4′-(2-二甲氨基乙氧基)-苯基]-1-(3′-羟苯基)-2-苯基-1-丁烯的低产率，前述方法并不令人满意。
在欧洲专利EP 0313799中，公开了式(I)的E-1-[4′-(2-二甲氨基乙氧基)-苯基]-1-(3′-羟苯基)-2-苯基-1-丁烯的制备方法，其中使下式(IV)的甲醇与硫酸或盐酸反应，并接着结晶得到E-1-[4′-(2-二甲氨基乙氧基)-苯基]-1-(3′-羟苯基)-2-苯基-1-丁烯，其产率为90-96％和纯度为99.4-99.7％。欧洲专利EP 0313799所述方法的缺陷在于，从前述US 5,047,431中的式(II)化合物只能以产率90％制得式(IV)的甲醇。因此，化合物(II)转化为E-1-[4′-(2-二甲基氨基乙氧基)-苯基]-1-(3′-羟苯基)-2-苯基-1-丁烯的总产率最好只在81-86％，并且整个过程包括了两个合成步骤和三个结晶步骤。而且，以上述方法获得的E-1-[4′-(2-二甲氨基乙氧基)-苯基]-1-(3′-羟苯基)-2-苯基-1-丁烯的纯度并不能足以使E-1-[4′-(2-二甲氨基乙氧基)-苯基]-1-(3′-羟苯基)-2-苯基-1-丁烯直接用于制备药剂。因此，需要额外的步骤来纯化E-1-[4′-(2-二甲氨基乙氧基)-苯基]-1-(3′-羟苯基)-2-苯基-1-丁烯使其纯度达到制药要求。本发明目的是提供-种方法，该方法可从式(II)化合物制备可直接用于药物制剂生产的E-1-[4′-(2-二甲氨基乙氧基)-苯基]-1-(3′-羟苯基)-2-苯基-1-丁烯，与前述各方法相比，本发明的方法含有较少步骤，并有极好的总产率和纯度。
令人意想不到的是，可将通式(II)的甲醇以相当高的产率转化为式(III)的E/Z-立体异构混合物，并可将分离的E/Z-立体异构混合物以高产率转化为特别纯的具有生物活性的E-1-[4′-(2-二甲氨基乙氧基)-苯基]-1-(3′-羟苯基)-2-苯基-1-丁烯。本发明方法的产物纯度允许其直接用于制药配方，因此，克服了先前需要再纯化用于制药的E-1-[4′-(2-二甲氨基乙氧基)-苯基]-1-(3′-羟苯基)-2-苯基-1-丁烯的缺陷。
本发明提供式(I)的E-1-[4′-(2-二甲氨基乙氧基)-苯基]-1-(3′-羟苯基)-2-苯基-1-丁烯的制备方法。
Figure A9419496100061
该方法包括：
a)在优选为2-丙醇的有机溶剂和HCl气体存在下，使式(II)化合物在70-80℃间加热4-6小时，
Figure A9419496100062
其中R是易水解的保护基，优选四氢吡喃基。然后在4-6小时内，优选5.5小时内，将反应温度冷却至-5至5℃，优选0℃，得到式(IIIa)的E/Z-1-[4′-(2-二甲氨基乙氧基)-苯基]-1-(3′-羟苯基)-2-苯基-1-丁烯×盐酸盐。
和b)在不含有机溶剂和以体积计在40-50％，优选50％的硫酸存在下，或在32-37％，优选37％的盐酸存在下，使式(IIIa)的化合物在50-60℃范围内加热10-24小时。当在步骤b中使用硫酸时，则使步骤a的式(IIIa)的E/Z立体异构混合物优选在55-60℃的温度范围内加热14小时。当在步骤b中使用盐酸时，则使步骤a的式(IIIa)的E/Z立体异构混合物优选在50-55℃温度范围内加热16小时。当步骤a的式(IIIa)的Z-与E-立体异构体比例大于3∶7，优选大于5∶1时，式(IIIa)的E/Z立体异构体混合物优选在55-60℃的温度范围内加热22-24小时，接着，反应混合物优选用25％的氨在例如二氯甲烷的有机溶剂中的溶液碱化。
以下的实施例为本发明的有代表性和优选的实施方案，这些实施例不解释为对本发明范围的任何方式的限制。不言而喻，在不背离本发明的精神和范围下，可以进行变化和修改。实施例1
a)将在150份2-丙醇中的25份1-[4′-(2-二甲氨基乙氧基)-苯基]-2-苯基-1-[3′-(2-四氢吡喃氧基)-苯基]-正-丁-1-醇在70-80℃范围内搅拌和加热，并引入氯化氢气体。在约5.5小时之后，将悬浮液冷却至0℃，并在该温度下维持12小时。沉淀物真空过滤并用25份2-丙醇洗涤。经干燥得到21份(96％理论产率值)E/Z-1-(4′-2-二甲氨基乙氧基)-苯基]-1-(3′-羟苯基)-2-苯基-1-丁烯×HCl，其中E-立体异构体(1H-NMR)含量超过70％，熔点：215-217℃。
1H-NMR谱(CDCl3/DMSO-d6)(100MHz，化学位移以ppm表示。TMS(δ＝0.0)S＝单峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰)：
0.9(3H，t)CH2CH3
2.4(2H，q)CH2CH3
2.88 s N(CH3)2/E-异构体，2.95 s N(CH3)2/Z异构体
3.4(2H，t)CH2N
4.3 t OCH2/E-异构体，4.5 t OCH2/Z-异构体
6.2-7.1(13H，m)芳香质子
6.9和12.0(宽)OH，NH+
b)将3份E/Z-1-[4′-(2-二甲氨基乙氧基)-苯基]-1-(3′-羟苯基)-2-苯基-1-丁烯×HCl(异构体混合物)搅拌至25份的37％氢氯酸中，并在剧烈搅拌下50℃加热悬浮液16小时。接着冷却悬浮液，并加入15份冰及50份含25％氨的二氯甲烷进行碱化。有机相用水洗几次。在除去有机溶剂后残留26份(95％理论产率)E-1-[4′-(2-二甲氨基乙氧基)-苯基]-1-(3′-羟苯基)-2-苯基-1-丁烯，含有100％的E-立体异构体(HPLC)。由丙酮的晶体具有164℃的熔点。实施例2
a)将25份1-[4′-(2-二甲氨基乙氧基)-苯基]-2-苯基-1-[3′-(2-四氢吡喃氧基)-苯]-n-丁-1-醇在150份2-丙醇中以70-80℃的温度搅拌及加热，并引入氯化氢气体。在约5.5小时后，将悬浮液冷却至0℃，并在该温度下维持12小时。真空过滤沉淀，并以25份2-丙醇清洗。干燥后，得到21份(96％理论产率)的E/Z-1-(4′-(2-二甲氨基乙氧基)-苯基]-1-(3′-羟苯基)-2-苯基-1-丁烯×HCl，其中含有大于70％的E-立体异构体(1H-NMR)；熔点215-217℃。
1H-NMR谱(CDCl3/DMSO-d6)(100MHz，化学位移以ppm表示。TMS(δ＝0.0)S＝单峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰)：
0.9(3H，t)CH2CH3
2.4(2H，q)CH2CH3
2.88 s N(CH3)2/E-异构体，2.95 s N(CH3)2/Z-异构体
34(2H，t)CH2N
4.3 t OCH2/E-异构体，4.5 t OCH2/Z-异构体
6.2-7.1(13H，m)芳香质子
6.9和12.0(宽)OH，NH+
b)将6份E/Z-1-[4′-(2-二甲氨基乙氧基)-苯基]-1-(3′-羟苯基)-2-苯基-1-丁烯×HCl(异构体混合物)搅拌至33份以体积计50％的硫酸中，剧烈摇动下55℃加热4小时。加入10份水和80份甲苯之后，用25％的氨水碱化反应混合物。经水洗后，真空蒸馏以浓缩有机相，所产生的悬浮液由甲苯中结晶。真空过滤沉淀物并用6份甲苯洗涤。经干燥后，残留5.3份(97％理论产率)的E-1-[4′-(2-二甲氨基乙氧基)-苯基]-1-(3′-羟苯基)-2-苯基-1-丁烯，其中含100％的E-立体异构体(HPLC)。由乙酸乙酯结晶的晶体熔点为164℃。实施例3
将3份E-立体异构体含量超过90％的E/Z-1-[4′-(2-二甲氨基乙氧基)-苯基]-1-(3′-羟苯基)-2-苯基-1-丁烯×HCl搅拌至30份以体积计50％的硫酸中，并在剧烈摇动下55-60℃加热悬24小时。接着冷却反应混合物并加入8份水和有25％氨的二氯甲烷20份进行碱化。用水洗涤有机相，真空蒸馏除去有机溶剂后，残留2.3份(83％理论产率)的E-1-[4′-(2-二甲氨基乙氧基)-苯基]-1-(3′-羟苯基)-2-苯基-1-丁烯，其中含99.8％的E-立体异构体(HPLC)，由乙醇结晶的晶体熔点为164℃。实施例4
混和110g甘露糖醇，15g玉米淀粉，6g藻酸和20g细粉末状的E-1-[4′-(2-二甲氨基乙氧基)-苯基]-1-(3′-羟苯基)-2-苯基-1-丁烯，并将混合物粒化和干燥以制备含E-1-[4′-(2-二甲氨基乙氧基)-苯基]-1-(3′-羟苯基)-2-苯基-1-丁烯的药物制剂。在给颗粒物中小心混入0.75g甲基纤维素和1.5g硬脂酸镁后，混合物压成1000个药片，每片含20mg活性成份。

Claims (14)

1、一种制造式(I)的E-1-[4′-(2-二甲氨基乙氧基)-苯基]-1-(3′-羟苯基)-2-苯基-1-丁烯的方法。
Figure A9419496100021
其包含步骤：
a)在有机溶剂及HCl气体存在下，在70-80℃温度范围内加热式(II)化合物4-6小时，
其中R是易水解的保护基，然后使反应冷却至-5-5℃温度范围内10-14小时，得到式(IIIa)的E/Z-1-[4′-(2-二甲氨基乙氧基)-苯基]-1-(3′-羟苯基)-2-苯基-1-丁烯×HCl，和
Figure A9419496100031
b)在不含有机溶剂及在以体积计40-50％的硫酸或32-37％的盐酸存在下，在50-60℃温度范围内加热式(IIIa)化合物10-24小时，并碱化反应混合物以得到式(I)化合物。
2、根据权利要求1的方法，其特征在于步骤a的有机溶剂为2-丙醇。
3、根据权利要求1的方法，其特征在于步骤a的反应混合物0℃冷却。
4、根据权利要求1的方法，其特征在于步骤a的反应混合物冷却12小时。
5、根据权利要求1的方法，其特征在于式(II)的R保护基是四氢吡喃基。
6、根据权利要求1的方法，其特征在于步骤b反应混合物的加热时间范围为14-16小时。
7、根据权利要求1的方法，共特征在于步骤b反应混合物中硫酸以48-50％体积存在。
8、根据权利要求7的方法，其特征在于步骤b反应混合物在55-60℃温度范围内加热。
9、根据权利要求7的方法，其特征在于步骤b反应混合物加热的时间范围为22-24小时。
10、根据权利要求1的方法，其特征在于步骤b反应混合物中盐酸以35-37％存在。
11、根据权利要求10的方法，其特征在于步骤b反应混合物在温度范围50-60℃加热。
12、根据权利要求10的方法，其特征在于：当步骤a所制式(IIIa)化合物的Z-和E-立体异构体的比例大于3∶7时，步骤b反应混合物加热时间范围为14-24小时。
13、根据权利要求10的方法，其特征在于：当步骤a所制式(IIIa)化合物的Z-和E-立体异构体的比例大于5∶1时，步骤b反应混合物加热时间范围为22-24小时。
14、式(IIIa)化合物的E-和Z-立体异构体混合物。
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JP7518286A JPH09507240A (ja) 1994-01-03 1994-01-03 Ｅ−１−［４’−（２−ジメチルアミノエトキシ）−フェニル］−１−（３’−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル−１−ブテンの製造方法
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DE69409835T DE69409835T2 (de) 1994-01-03 1994-01-03 Verfahren zur herstellung von e-1-[4'-(2-dimethylaminoethoxy)-phenyl]-1-(3'hydroxyphenyl)-2-phenyl-1-buten
EE9400200A EE03191B1 (et) 1994-01-03 1994-11-16 E-1-[4´-(2-dimetüülaminoetoksü)fenüül]-1-(3´-hüdroksüfenüül)-2-fenüül-1-buteeni saamismeetod
CZ943309A CZ330994A3 (en) 1994-01-03 1994-12-27 Process for preparing e-1-/4-(2-dimethylaminoethoxy)-phenyl/ -1-(3-hydroxyphenyl)-2-phenyl-1-butene
IL11216694A IL112166A0 (en) 1994-01-03 1994-12-27 Methods for the production of e-1-[4'-(2-dimethylaminoethoxy)-phenyl]-1-(3'-hydroxyphenyl)-2-phenyl-1-butene
NO945077A NO301003B1 (no) 1994-01-03 1994-12-29 Fremgangsmåte for fremstilling av E-1-£4'-(2-dimetyl-aminoetoksy)-fenyl|-1-(3'-hydroksyfenyl)-2-fenyl-1-buten
FI950011A FI950011A (fi) 1994-01-03 1995-01-02 Menetelmä E-1-(4'-(2-dimetyyliaminoetoksi)fenyyli)-1-(3'-hydroksifenyyli)-2-fenyyli-1-buteenin valmistamiseksi
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GB9715479D0 (en) * 1997-07-23 1997-10-01 Univ Bradford Tamoxifen and analogues thereof
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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GB2196003A (en) * 1986-09-11 1988-04-20 Nat Res Dev Iodo-and bromo-tamoxifen derivatives
DE3736682A1 (de) * 1987-10-29 1989-05-11 Klinge Co Chem Pharm Fab Verfahren zur herstellung von trans-1,1,2-triphenyl-but-1-en-derivaten

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