CN111303040A - 一种一锅法制备咪唑-1-乙酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种一锅法制备咪唑‑1‑乙酸的方法。具体步骤为：1)将咪唑溶于溶剂中，然后与N‑烷基化试剂进行N‑烷基化反应，得到反应中间态咪唑‑1‑乙酸甲酯或咪唑‑1‑乙酸乙酯；2)将步骤1)得到的反应液中加入含水乙醇，继续加热进行水解反应，反应结束后降温析晶，过滤干燥即得咪唑‑1‑乙酸。该方法以起始原料咪唑自身做碱，避免了相转移催化剂的使用，通过一锅法制备得到咪唑‑1‑乙酸，步骤少操作简单，原料种类少，后处理简单，反应收率高，产品纯度高，反应条件温和，成本低，安全性好，符合绿色化工趋势，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药化学合成领域，具体涉及一种一锅法制备咪唑-1-乙酸的方法。
技术背景
唑来膦酸(zoledronicacid)是属于双膦酸类化合物的用于治疗由肿瘤引起的高血钙症和恶性骨转移瘤等疾病的药物，唑来膦酸具有药量小、体外作用强、疗效好、耐受性好等优点。唑来膦酸(zoledronicacid)的CAS号为118072-93-8，化学名称为1-羟基-2-(1-咪唑基)乙撑基-1，1-二磷酸，咪唑-1-乙酸是制备唑来膦酸的关键中间体，其中唑来膦酸和咪唑-1-乙酸的结构式如下：
咪唑-1-乙酸合成方法主要包括咪唑-1-乙酸卞酯水解法、咪唑-1-乙酸叔丁酯水解法、咪唑-1-乙酸甲酯水解法、咪唑-1-乙酸乙酯水解法等。以咪唑为起始原料，经N-烷基化反应，水解反应制备咪唑-1-乙酸。
Zaderenko等用BBDECl(bis-[2-(N-benzyl-N,N-diethylammonio)ethyl]ether,dichloride)作为相转移催化剂，催化溴乙酸卞酯与咪唑的亲电取代反应制备出咪唑-1-乙酸卞酯，进一步水解生成咪唑-1-乙酸，总收率51％。该方法综合收率较低，并且需要使用价格昂贵的BBDECl作为相转移催化剂，而且氮烷基化试剂为溴乙酸卞酯，该氮烷基化试剂价格昂贵，水解反应水需求量较大，产生的水污染较多。
PullaReddy等采用咪唑-1-乙酸甲酯水解法制备咪唑-1-乙酸，在选择价格低廉的氯乙酸甲酯作为亲电取代反应试剂，少量KI作为添加剂(10％咪唑，w/w)，K2CO3作为碱，DMF-Toluene混合溶剂的条件下，制备出咪唑-1-乙酸甲酯(5)，进一步水解成咪唑-1-乙酸，总收率达到81％。该方法使用KI作为添加剂，存在碘污染问题，并且使用DMF-Toluene混合溶剂不方便回收套用。
李家明等则选择TEBA(苄基三乙基氯化铵)为相转移催化剂，KOH-K2CO3作为缚酸剂，在CH2Cl2溶剂中，室温反应3h，就可制得咪唑-1-乙酸乙酯，进一步水解为咪唑-1-乙酸(总收率62％)。该方法使用TEBA(苄基三乙基氯化铵)为相转移催化剂，该相转移催化剂价格较贵，并且后处理较繁琐，使生产成本有所提高。
王洪勇等则选择PTC(四丁基碘化铵)代替TEBA作为相转移催化剂，总收率有所增加，总收率65％。虽然收率有所提高，仍然无法避免使用相转移催化剂的问题，并且后处理较繁琐，增加了生产难度。
朱驹等对上述两个工艺加以改进，避免使用相转移催化剂，使用KF/Al2O3起到缚酸剂和催化剂的复合作用，在室温3h很好地催化合成咪唑-1-乙酸乙酯，总收率77％，但是此工艺KF/Al2O3使用量过大，后处理步骤繁琐，且存在着氟污染的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种一锅法制备咪唑-1-乙酸的方法，以起始原料咪唑自身做碱，避免了相转移催化剂的使用，步骤少操作简单，原料种类少，后处理简单，反应收率高，产品纯度高，反应条件温和，成本低，安全性好，符合绿色化工趋势，适于工业化生产。
为了解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
提供一种一锅法制备咪唑-1-乙酸的方法，具体包括以下步骤：
1)将咪唑溶于溶剂中，然后与N-烷基化试剂进行N-烷基化反应，得到反应中间态咪唑-1-乙酸甲酯或咪唑-1-乙酸乙酯；
2)将步骤1)得到的反应液中加入含水乙醇，继续加热进行水解反应，反应结束后降温析晶，过滤干燥即得咪唑-1-乙酸。
按上述方案，步骤1)中溶剂为四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷或丙酮。
按上述方案，步骤1)中N-烷基化试剂为硫酸二甲酯、氯乙酸乙酯、溴乙酸乙酯、氯乙酸甲酯或溴乙酸甲酯。
按上述方案，步骤1)中，咪唑和N-烷基化试剂的摩尔比为1.5～2.5:1。
按上述方案，步骤1)中，咪唑和溶剂的质量体积为0.30～0.50g/mL。
按上述方案，步骤1)中咪唑和步骤2)中含水乙醇的质量体积比为0.08-0.14g/mL；含水乙醇中乙醇质量百分数为90-98％。
按上述方案，步骤1)中，N-烷基化反应条件为：在溶剂沸点温度回流反应1-8h。
按上述方案，步骤2)中，水解反应条件为：在乙醇沸点温度回流反应1-3h。
按上述方案，步骤2)中，析晶温度为-10-30℃，干燥温度为40-60℃，干燥时间为5-10h。
本发明的有益效果为：
1.本发明以原料咪唑自身做碱进行N-烷基化反应得到反应中间态咪唑-1-乙酸甲酯或乙酯，避免引入新的杂质，且无需使用相转移催化剂，更有利于纯化；N-烷基化反应结束后无需分离，直接加入含水乙醇水解然后析晶即得咪唑-1-乙酸，含水乙醇既可以用于中间态咪唑-1-乙酸甲酯或乙酯的水解，又可直接作为析晶溶剂用于析出产品咪唑-1-乙酸，省去水解后的分离步骤，进一步简化了操作；本发明通过一锅法即制备得到咪唑-1-乙酸，省去了多步中间分离步骤，大大简化了操作流程，原料种类少，后处理简单，且反应原料价格低廉，反应条件温和，反应时间短，安全性高，放大生产可行，收率高，产品纯度高，成本低，适合工业化生产。
2.本发明可以选择活性较低的氯乙酸乙酯作为N-烷基化试剂，反应转化率高，氯乙酸乙酯价廉易得，可进一步降低成本。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步详细介绍：
实施例1
提供一种一锅法制备咪唑-1-乙酸的方法，具体步骤如下：
在三口瓶中加入咪唑(18.00g，0.26mol，1.8eq)，加入乙腈(50mL)，开始搅拌，加热升温至80℃，使咪唑完全溶解，然后加入氯乙酸乙酯(18.01g，0.14mol，1.0eq)，继续加热回流反应3小时。反应结束后加入95％的乙醇(180mL)，继续加热至乙醇沸点附近回流反应1小时，降至25℃，搅拌析晶，抽滤后，滤饼在50℃下干燥8小时，得产品咪唑-1-乙酸(12.78g，99％纯度，69％收率)。
实施例2
提供一种一锅法制备咪唑-1-乙酸的方法，具体步骤如下：
在三口瓶中加入咪唑(18.00g，0.26mol，1.8eq)，加入二氯甲烷(50mL)，开始搅拌，加热升温至39℃，加入氯乙酸乙酯(18.01g，0.14mol，1.0eq)，继续加热回流反应3小时。反应结束后加入95％的乙醇(180mL)，继续加热至乙醇沸点附近回流反应1小时，降至25℃，搅拌析晶，抽滤后，滤饼在50℃下干燥8小时，得产品咪唑-1-乙酸(6.85g，98％纯度，37％收率)。
实施例3
提供一种一锅法制备咪唑-1-乙酸的方法，具体步骤如下：
在三口瓶中加入咪唑(15.00g，0.22mol，1.5eq)，加入乙腈(50mL)，搅拌条件下加热升温至80℃，使咪唑完全溶解，然后加入氯乙酸乙酯(18.01g，0.14mol，1.0eq)，继续加热回流反应3小时。反应结束后加入95％的乙醇(180mL)，继续加热至乙醇沸点附近回流反应1小时，降至25℃，搅拌析晶，抽滤后，滤饼在50℃下干燥8小时，得产品咪唑-1-乙酸(9.26g，98％纯度，50％收率)。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的实例，而并非对实施方式的限制。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而因此所引申的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种一锅法制备咪唑-1-乙酸的方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
1)将咪唑溶于溶剂中，然后与N-烷基化试剂进行N-烷基化反应，得到反应中间态咪唑-1-乙酸甲酯或咪唑-1-乙酸乙酯；
2)将步骤1)得到的反应液中加入含水乙醇，继续加热进行水解反应，反应结束后降温析晶，过滤干燥即得咪唑-1-乙酸。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中溶剂为四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷或丙酮。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中N-烷基化试剂为硫酸二甲酯、氯乙酸乙酯、溴乙酸乙酯、氯乙酸甲酯或溴乙酸甲酯。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中，咪唑和N-烷基化试剂的摩尔比为1.5～2.5:1。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中，咪唑和溶剂的质量体积为0.30～0.50g/mL。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中咪唑和所述步骤2)中含水乙醇的质量体积比为0.08～0.14g/mL；含水乙醇中乙醇质量百分数为90～98％。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中，N-烷基化反应条件为：在溶剂沸点温度回流反应1-8h。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2)中，水解反应条件为：在乙醇沸点温度回流反应1-3h。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2)中，析晶温度为-10-30℃，干燥温度为40-60℃，干燥时间为5-10h。
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