CN116789672A - 一种氟马西尼的生产工艺 - Google Patents
一种氟马西尼的生产工艺 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116789672A CN116789672A CN202310720898.9A CN202310720898A CN116789672A CN 116789672 A CN116789672 A CN 116789672A CN 202310720898 A CN202310720898 A CN 202310720898A CN 116789672 A CN116789672 A CN 116789672A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- flumazenil
- solution
- reaction
- purity
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N flumazenil Chemical compound C1N(C)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 66
- 229960004381 flumazenil Drugs 0.000 title claims abstract description 66
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 68
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 52
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 claims abstract description 15
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 55
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims description 13
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- -1 dimethyl para-toluidine Chemical compound 0.000 claims description 9
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical group CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 4
- 238000007670 refining Methods 0.000 claims description 4
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 claims description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract description 3
- BKHGZIQXTHAVNJ-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-4-methyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-2,5-dione Chemical compound O=C1N(C)CC(=O)NC2=CC=C(F)C=C21 BKHGZIQXTHAVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 9
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 6
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZYKVRFMMRAPHAZ-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-3 Chemical compound C1S(=O)(=O)CC(C=2)=CC(F)=CC=2CS(=O)(=O)CC2=CC=C1C=C2 ZYKVRFMMRAPHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110385 Benzodiazepine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000749 benzodiazepine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- WVPKAWVFTPWPDB-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphinic acid Chemical compound OP(Cl)(Cl)=O WVPKAWVFTPWPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000012313 reversal agent Substances 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
一种氟马西尼的生产工艺，以化合物A即7‑氟‑3,4‑二氢‑4‑甲基‑1H‑[1,4]苯并二氮卓‑2,5‑二酮作为起始物料，与三氯氧磷进行氯化反应，浓缩后得到中间体B溶液，浓缩后的粗品无需淬灭，在特定有机碱溶液中与异氰乙酸乙酯反应，“一锅法”合成氟马西尼。两步反应总收率大于80％，氟马西尼纯度大于99.5％；获得的氟马西尼粗品在乙醇水溶液中进行一次精制，即得到高纯度的氟马西尼纯品，纯化收率大于90％，氟马西尼纯度大于99.9％，生产便捷，操作简单，大大缩短生产周期，提高生产效率。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种氟马西尼的生产工艺。
背景技术
氟马西尼是苯二氮卓类受体拮抗剂，通过竞争性抑制苯二氮卓类与其受体反应，从而特异性阻断其中枢神经镇静作用。主要用于终止苯二氮卓类药物的全身麻醉作用，其次也是苯二氮卓类药物过量使用的特效逆转剂，还能够用于鉴别苯二氮卓类药物，其它药物以及颅脑损伤所致的不明原因的昏迷。
氟马西尼原研美国专利US005670640A报道的氟马西尼合成工艺中，中间体B的合成结束后经过淬灭，萃取，洗涤，浓缩等一系列操作后得到中间体B的粗品，再与异氰乙酸乙酯缩合得到氟马西尼。由于中间体B的稳定性极差，在淬灭、萃取及洗涤等过程中均易水解成化合物A；且由于反应体系中产生的二氯磷酸及剩余的三氯氧磷在淬灭过程中容易产生热量积聚，更会加剧中间体B的水解，从而导致了氟马西尼的生产过程收率低，纯度差的情况，需要经过两次甚至以上的精制以除去化合物A的残留，反应式如下：
中国专利CN112457317B公开了以化合物A为原料，在三氯氧磷条件下合成氟马西尼，该路线的已报道工艺中均涉及到中间体B溶液的淬灭及一系列后处理操作，生产操作繁琐，效率低下且质量难以控制。因此，亟需开发绿色的适于生产的氟马西尼合成工艺。
发明内容
本发明的目的在于提供一种氟马西尼的生产工艺，“一锅法”合成氟马西尼，无需淬灭三氯氧磷，提高中间体B的稳定性，两步反应总收率大于80％，氟马西尼纯度大于99.5％，生产便捷，操作简单，大大缩短生产周期，提高生产效率。
为了达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种氟马西尼的生产工艺，包括以下步骤：
1)将化合物A及二甲基对甲苯胺混合于有机溶剂一中，加热至60-90℃，滴加三氯氧磷，滴加结束后于60-100℃反应4-8小时，反应结束后浓缩反应液，得到中间体B溶液；
2)将异氰乙酸乙酯及有机碱溶于有机溶剂二中得到碱溶液，所述有机碱选自1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯和/或1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯，将获得的中间体B溶液滴加到所述碱溶液中，于室温下反应1-4小时，经后处理得到氟马西尼粗品，反应式如下：
优选地，步骤1)中，浓缩反应液时控制浓缩量，使反应液浓缩至化合物A重量的3-5倍。
又，步骤2)中，中间体B溶液的滴加温度为0-30℃，所述有机碱与化合物A的摩尔比为2.0-5.5:1。
进一步，步骤1)中，所述有机溶剂一为甲苯、乙腈或氯仿，步骤2)中，所述有机溶剂二为N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮。
又，步骤1)中，所述有机溶剂一为甲苯，步骤2)中，所述有机溶剂二为N,N-二甲基乙酰胺，所述有机碱与化合物A的摩尔比为2.5-3.5:1。
再，步骤1)中，加热温度为80-90℃，三氯氧磷滴加结束后的反应温度为90-100℃，反应时间为4-8小时，步骤2)中，中间体B溶液的滴加温度为5-15℃。
进一步，步骤2)中，所述后处理步骤为：将反应液降温至20-30℃，向该反应液中加入水与甲基叔丁基醚的混合液，搅拌，过滤，干燥得到氟马西尼粗品，其中，所述水与化合物A重量比为5-6:1，水与甲基叔丁基醚的体积比为1:0.8-1.2。
又，所述生产工艺中，制备氟马西尼粗品的两步反应总收率≥80％，氟马西尼纯度>99.5％。
进一步，还包括步骤3)：将步骤2)获得的氟马西尼粗品在乙醇水溶液中进行一次精制，即得到高纯度的氟马西尼纯品，纯化收率≥90％，氟马西尼纯度>99.9％。
优选地，步骤3)中，所述乙醇水溶液中，乙醇的含量为40-50％，乙醇水溶液总重量为氟马西尼粗品重量的10-12倍。
本发明以化合物A即7-氟-3,4-二氢-4-甲基-1H-[1,4]苯并二氮卓-2,5-二酮作为起始物料，与三氯氧磷进行氯化反应，得到中间体B即(2-氯-7-氟-4-甲基-3,4-二氢-5H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-酮)的反应液，在反应结束后无需加水淬灭，在不引入水的情况下除去未反应的三氯氧磷，使中间体B免于水解、能够稳定存在，减少反应体系中的副产物及杂质，使其在所选择的有机碱的作用下，保持反应活性，促使中间体B最大限度地转化为氟马西尼，同时缩短了反应时间。
本发明在制备中间体B时，在反应结束后，将含有未反应完的三氯氧磷的中间体B反应液进行浓缩，合理控制其浓缩量，既能除去未反应完的三氯氧磷和有机溶剂，又能保持中间体B的含量及活性，若浓缩液量控制不当，则下一步的成环反应可能不彻底，使反应液中中间体B含量过低，进而影响氟马西尼的收率。
本发明中，选择DBU和/或DBN作为有机碱，其具有强碱性，浓缩后的中间体B在其存在下，在溶液中保持稳定不水解，无大量额外碱的消耗，反应活性得以保持，与异氰乙酸乙酯的反应能够顺利进行，缩短反应时间，在室温下与异氰乙酸乙酯反应1-4小时，中间体B能够持续转化为氟马西尼，避免了因采用其他碱而产生的特定杂质，提高了收率。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明中，在步骤1)的氯化反应结束后，对反应液中的三氯氧磷不进行淬灭直接浓缩，成功避免了由于淬灭三氯氧磷及其副产物而导致的剧烈放热放气，浓缩后的中间体B稳定性好、含量高，易于保存，避免了由淬灭导致的中间体B降解，氯化反应的收率提高，得到的中间体B用于“一锅法”合成氟马西尼粗品。
本发明中，步骤2)的反应体系中，将中间体B滴加入含有机碱DBU和/或DBN、异氰乙酸乙酯的溶液中，碱性强，反应快，副产物及杂质少，提高收率的同时，能大大提高目标产物的纯度，反应液无需重结晶、过柱或蒸馏，经简单处理后便可得到纯度在99.5％以上的氟马西尼粗品。
本发明中，由于中间体B降解问题的解决，氯化反应及成环反应的收率均有提高，使得反应的总收率大幅提高，两步反应总收率高达80％以上，纯度提高，一次精制后即可得到满足商业化需求的氟马西尼成品，纯度99.9％以上，操作简便，质量稳定。
本发明中无需淬灭三氯氧磷，后处理简单，氯化反应结束后无需酸化、碱化、萃取，节省了后处理步骤，减少了废水的产生，操作简单，条件温和，易于工业化生产。
附图说明
图1为本发明实施例1中得到的中间体B的HPLC谱图；
图2为本发明实施例1中纯化后得到的氟马西尼纯品的HPLC谱图；
图3为本发明实施例1中纯化后的氟马西尼产品H1NMR谱图；
图4为对比例3中得到的中间体B的HPLC谱图；
图5为对比例3中得到的氟马西尼粗品的HPLC谱图；
图6为对比例3中得到的氟马西尼纯品的HPLC谱图。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
反应式如下：
将化合物A(1kg，4.80mol)混合于甲苯(10L)中，室温下加入二甲基对甲苯胺(1.68kg，12.40mol)，加热至85℃，滴加三氯氧磷(0.88kg，5.75mol)，三氯氧磷滴加完毕后加热至95℃，并搅拌反应5小时，反应结束后浓缩反应液至4.5kg，得到中间体B溶液，纯度92.23％，HPLC谱图见图1。
向反应釜中加入异氰乙酸乙酯(1kg，8.84mol)和DMAc(3L)，搅拌并加入DBU(2.4kg，15.8mol)，得到碱溶液，降温至5-15℃，向碱溶液中滴加上述得到的中间体B溶液并搅拌反应2小时，反应结束后向反应液中加入水(5L)和甲基叔丁基醚(5L)混合液，搅拌30分钟后过滤，得到氟马西尼粗品(1.23kg，4.06mol)，两步收率84.5％，纯度>99.5％。
氟马西尼粗品(1.23kg，4.06mol)加入到反应釜(50L)中，加入乙醇水溶液(12kg，50vol％)，加热到80℃溶清，5小时内降温至20-30℃，搅拌30分钟，过滤得到氟马西尼成品(1.15kg，3.80mol)，纯度99.96％，HPLC谱图见图2，其1HNMR核磁谱图见图3，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.36(s，1H)，7.84-7.81(m，1H)，7.69-7.64(m，2H)，4.5-5.1(d，2H)，4.33-4.32(m，2H)，3.11(s，3H)，1.36-1.32(t，3H)。
实施例2
将化合物A(10g，48mmol)混合于的乙腈(100mL)中，室温下加入二甲基对甲苯胺(16.8g，124mmol)，加热至85℃，滴加三氯氧磷(8.8g，57.5mmol)；三氯氧磷滴加完毕，85℃并搅拌5小时，浓缩反应液至50g，得到的中间体B溶液，纯度91％。
向反应釜中加入异氰乙酸乙酯(10g，88.4mmol)和DMF(30mL)，搅拌并加入DBN(15.19g，120mmol)，20-25℃向该反应液中滴加上述得到的中间体B溶液并搅拌2小时，反应结束后向反应液中加入水(50mL)和甲基叔丁基醚(50mL)，搅拌30分钟后过滤，得到氟马西尼粗品(11.8g，38.9mmol)，两步收率81.1％，纯度>99.5％。
氟马西尼粗品(11.8g，38.9mmol)加入到反应瓶(200mL)中，加入乙醇水溶液(120g，50vol％)，加热到80℃溶清，5小时内降温至20-30℃，搅拌30分钟，过滤得到氟马西尼成品(11.0g，36.3mmol)，纯化收率91.7％，纯度99.95％。
实施例3
将化合物A(100g，480mmol)混合于的氯仿(1L)中，室温下加入二甲基对甲苯胺(168.0g，1.24mol)，加热至60℃，滴加三氯氧磷(88g，575mmol)，三氯氧磷滴加完毕，60℃搅拌5小时，反应液经两次浓缩，浓缩至400g，得到中间体B溶液，纯度90.5％，
向反应釜中加入异氰乙酸乙酯(100g，884mmol)和NMP(400mL)，搅拌并加入DBU(328.1g，2.16mol)，室温向该反应液中滴加上述得到的中间体B溶液并搅拌2小时，反应结束后向反应液中加入水(500mL)和甲基叔丁基醚(500mL)，搅拌30分钟后过滤，得到氟马西尼中间体(116.6g，385.0mmol)，两步收率80.2％，纯度>99.5％。
氟马西尼粗品(116.6g，385mmol)加入到反应瓶(20L)中，加入乙醇水溶液(10kg，50vol％)，加热到80℃溶清，5小时内降温至20-30℃，搅拌30分钟，过滤得到氟马西尼成品(92g，306mmol)，纯化收率92％，纯度99.95％。
对比例1
将化合物A(10g，48mmol)混合于甲苯(100mL)中，室温下加入二甲基对甲苯胺(16.8g，124mmol)，加热至85℃，滴加三氯氧磷(8.8g，57.5mol)；三氯氧磷滴加完毕，加热至95℃并搅拌5小时，浓缩反应液至60g，得到中间体B的粗品，纯度92％。
向反应釜中加入异氰乙酸乙酯(10g，88.4mol)和DMAc(30mL)，搅拌并加入DBU(24g，158mmol)，降温至5-15℃，向该反应液中滴加上述得到的中间体B的粗品并搅拌2小时。反应结束后向反应液中加入水(50mL)和甲基叔丁基醚(50mL)，搅拌30分钟后过滤得到氟马西尼中间体(9.1g，30mol)，两步收率62.5％，纯度95.7％。
氟马西尼粗品(9.1g，30mol)加入到反应瓶(500mL)中，加入乙醇水溶液(90g，50vol％)，加热到80℃溶清，5小时内降温至20-30℃，搅拌30分钟，过滤得到氟马西尼成品(8.5g，28mmol)，纯化收率93.33％，纯度97.5％。
对比例2
将化合物A(10g，48mmol)混合于甲苯(100mL)中，室温下加入二甲基对甲苯胺(16.8g，124mmol)，加热至85℃，滴加三氯氧磷(8.8g，57.5mol)；三氯氧磷滴加完毕，加热至95℃并搅拌5小时，浓缩反应液至40g，得到的中间体B的粗品，纯度93％，
向反应釜中加入异氰乙酸乙酯(10g，88.4mol)和DMAc(30mL)，搅拌并加入三乙胺(16.0g，158mmol)，室温向该反应液中滴加上述得到的中间体B的粗品并搅拌2小时。反应结束后向反应液中加入水(50mL)和甲基叔丁基醚(50mL)，搅拌30分钟后过滤得到氟马西尼中间体(7.59g，25.06mmol)，两步收率52.2％，纯度85％。
对比例3
将化合物A(10g，48mmol)混合于甲苯(100mL)中，室温下加入二甲基对甲苯胺(16.8g，124mmol)，加热至85℃，滴加三氯氧磷(8.8g，57.5mol)，三氯氧磷滴加完毕后加热至95℃并搅拌5小时，将反应液滴加到甲苯和水的混合溶液中，搅拌淬灭，分液，浓缩有机相得到中间体B的粗品溶液，纯度61％，见图4，其中，保留时间为11.4min处出峰的化合物为水解杂质化合物A，可见，水解杂质化合物A的含量高达11.4％，中间体B(保留时间为15.48min)的纯度仅为61％，远低于本发明方案下的纯度。
向反应釜中加入异氰乙酸乙酯(10g，88.4mol)和DMAc(30mL)，搅拌并加入的DBU(24g，158mmol)，常温下向该反应液中滴加上述得到的中间体B的粗品溶液并搅拌2小时，反应结束后向反应液中加入水(50mL)和甲基叔丁基醚(50mL)，搅拌30分钟后过滤得到氟马西尼中间体(5.5g，18.2mmol)，两步收率37.8％，纯度88.9％，见图5，由图5可见，关键水解杂质化合物A(11.4min)含量仍高达8.9％。
氟马西尼粗品(5.5g，18mmol)加入到反应瓶(100mL)中，加入乙醇水溶液(55mL，50vol％)，加热到80℃溶清，5小时内降温至20-30℃，搅拌30分钟，过滤得到氟马西尼成品(4.5g，14.9mmol)，纯度95.5％,见图6，水解杂质化合物A(11.4min)很难在精致中完全去除，仍有4.5％残留。
Claims (10)
1.一种氟马西尼的生产工艺，其特征在于，包括以下步骤：
1)将化合物A及二甲基对甲苯胺混合于有机溶剂一中，加热至60-90℃，滴加三氯氧磷，滴加结束后于60-100℃反应，反应结束后浓缩反应液，得到中间体B溶液；
2)将异氰乙酸乙酯及有机碱溶于有机溶剂二中得到碱溶液，所述有机碱选自1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯和/或1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯，将获得的中间体B溶液滴加到所述碱溶液中，于室温下反应1-4小时，经后处理得到氟马西尼粗品，反应式如下：
2.根据权利要求1所述氟马西尼的生产工艺，其特征在于，步骤1)中，浓缩反应液时控制浓缩量，使反应液浓缩至化合物A重量的3-5倍。
3.根据权利要求1所述氟马西尼的生产工艺，其特征在于，步骤2)中，中间体B溶液的滴加温度为0-30℃，所述有机碱与化合物A的摩尔比为2.0-5.5:1。
4.根据权利要求1所述氟马西尼的生产工艺，其特征在于，步骤1)中，所述有机溶剂一为甲苯、乙腈或氯仿，步骤2)中，所述有机溶剂二为N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮。
5.根据权利要求1所述氟马西尼的生产工艺，其特征在于，步骤1)中，所述有机溶剂一为甲苯，步骤2)中，所述有机溶剂二为N,N-二甲基乙酰胺，所述有机碱与化合物A的摩尔比为2.5-3.5:1。
6.根据权利要求5所述氟马西尼的生产工艺，其特征在于，步骤1)中，加热温度为80-90℃，三氯氧磷滴加结束后反应4-8小时，反应温度为90-100℃，步骤2)中，中间体B溶液的滴加温度为5-15℃。
7.根据权利要求1所述氟马西尼的生产工艺，其特征在于，步骤2)中，所述后处理步骤为：将反应液降温至20-30℃，向该反应液中加入水与甲基叔丁基醚的混合液，搅拌，过滤，干燥得到氟马西尼粗品，其中，所述水与化合物A重量比为5-6:1，水与甲基叔丁基醚的体积比为1:0.8-1.2。
8.根据权利要求1-7任一项所述氟马西尼的生产工艺，其特征在于，所述生产工艺中，制备氟马西尼粗品的两步反应总收率≥80％，氟马西尼纯度>99.5％。
9.根据权利要求1-7任一项所述氟马西尼的生产工艺，其特征在于，还包括步骤3)：将步骤2)获得的氟马西尼粗品在乙醇水溶液中进行一次精制，即得到高纯度的氟马西尼纯品，纯化收率≥90％，得到的氟马西尼纯度>99.9％。
10.根据权利要求9所述氟马西尼的生产工艺，其特征在于，步骤3)中，所述乙醇水溶液中，乙醇的含量为40-50vol％，乙醇水溶液总重量为氟马西尼粗品重量的10-12倍。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310720898.9A CN116789672A (zh) | 2023-06-16 | 2023-06-16 | 一种氟马西尼的生产工艺 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310720898.9A CN116789672A (zh) | 2023-06-16 | 2023-06-16 | 一种氟马西尼的生产工艺 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116789672A true CN116789672A (zh) | 2023-09-22 |
Family
ID=88035736
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310720898.9A Pending CN116789672A (zh) | 2023-06-16 | 2023-06-16 | 一种氟马西尼的生产工艺 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116789672A (zh) |
-
2023
- 2023-06-16 CN CN202310720898.9A patent/CN116789672A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN107793418B (zh) | 一种枸橼酸托法替布的工业化生产方法 | |
| CN106866553B (zh) | 一种法匹拉韦的合成方法 | |
| CN111630049B (zh) | 用于制备2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1h-咪唑及其硫酸氢盐的方法 | |
| CN105294534B (zh) | 制备阿普司特及其中间体的产业化方法 | |
| CN112898220B (zh) | 一种n-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠及其中间体的制备方法 | |
| CN112020498A (zh) | 一种布瓦西坦中间体、其制备方法及布瓦西坦的制备方法 | |
| CN113292569A (zh) | 一种jak抑制剂的制备方法 | |
| CN112062767A (zh) | 一种卢美哌隆的制备方法及其中间体 | |
| CN116789672A (zh) | 一种氟马西尼的生产工艺 | |
| CN108997229B (zh) | 1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-羧酸甲酯及其制备方法 | |
| CN111454223B (zh) | 一种2,3-二羟基-6-氯喹喔啉的合成方法 | |
| CN108623602A (zh) | 一种制备和纯化依鲁替尼的方法 | |
| US20210380555A1 (en) | Process for preparing 6-(1-acryloylpiperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)nicotinamide | |
| KR101485418B1 (ko) | 고순도 미르타자핀의 제조방법 | |
| CN111303040A (zh) | 一种一锅法制备咪唑-1-乙酸的方法 | |
| CN113336761A (zh) | 一种jak抑制剂关键中间体的制备方法 | |
| CN106431885B (zh) | 顺丁烯二酸酐混合溶剂臭氧化合成乙醛酸的方法 | |
| CN114380871B (zh) | 一种5-脱氧-l-阿拉伯糖苯腙的制备方法 | |
| CN112624901B (zh) | 手性醇的精制方法 | |
| CN101245069A (zh) | 顺-1.3-二取代苄基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3.4-d]咪唑-2,4,6-三酮的制备方法 | |
| CN116003305A (zh) | 一种5-乙基-2-吡咯甲酸的制备方法 | |
| CN106478484A (zh) | 一种制备阿莫曲坦关键中间体的方法 | |
| KR100368896B1 (ko) | 6-아미노메틸-5Ｈ-디벤즈[ｂ,ｅ]아제핀의 제조방법 | |
| CN116283803A (zh) | 一种氟马西尼中间体的制备方法 | |
| CN114105903A (zh) | 一种高纯度去甲基氨噻肟酸乙酯的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |