CN102775444A - 唑来膦酸制备新方法 - Google Patents

Abstract

一种唑来膦酸的制备方法是用咪唑与氯代乙酸乙酯在相转移催化剂作用下反应，用酸水解，得到咪唑乙酸盐酸盐。咪唑乙酸盐酸盐在85％磷酸和酸性催化剂存在下，与三氯化磷或三氯氧磷以均相状态反应，最后酸性条件下水解，蒸馏水重结晶而得唑来膦酸。本发明在现有技术基础上，避免了对人体和环境危害极大的氯苯的使用，简化了操作，反应条件温和，生产成本低、效率高。

Description

唑来膦酸制备新方法

技术领域

本发明涉及一种以咪唑为起始原料，制备唑来膦酸的新方法。

技术背景

唑来膦酸，化学名为[1-羟基-2-(1-咪唑基)乙叉]二磷酸单水合物，是异环型第三代双膦酸类治疗高钙血症药物，对所有实体瘤和多发性骨髓瘤骨转移有良好的疗效。临床试验显示本品为目前为止作用最强的双膦酸盐化合物。由瑞士诺华公司开发，2000年在加拿大以商品名Zometa首次获准上市。

关于唑来膦酸的合成，美国专利US4939130及Gerard R.Kieczykowski，Ronaid B.J.Org.Chem.1995，60，8310～8312.公开了其合成方法，系以咪唑乙酸盐酸盐作为起始原料，经与三氯化磷、磷酸在大量甲磺酸或氯苯存在下反应水解合成唑来膦酸。扬子江药业集团有限公司(申请号200510038871.3)发明了以咪唑为起始原料一步合成唑来膦酸的方法。采用在不含活泼氢的惰性溶剂中，碱催化下与α-卤代乙酸酯或α-卤代乙腈反应，在85％磷酸中水解，再与氯化磷或三氯氧磷反应，最后酸水解得到唑来膦酸。肖涛等.新型骨吸收抑制剂唑来膦酸的合成.合成化学，2002，1(5)：428～429。报道了以咪唑为起始原料，与溴代乙酸乙酯在氢氧化钠和相转移催化剂氢氧化四丁基胺作用下经N-烷基化反应、水解、成盐合成1-咪唑乙酸盐酸盐，再在氯苯中与三氯化磷、磷酸反应，水解得唑来膦酸。董华青等.异环型双膦酸类药物唑来膦酸合成新工艺研究.浙江工业大学学报，2008，36(2)：141～143.报道了以咪唑和氯乙酸乙酯为原料经相转移四丁基溴化铵催化N-烷基化反应、水解、成盐制得咪唑乙酸盐酸盐，再与三氯氧磷和亚磷酸反应后水解合成唑来膦酸。

董华青采用了过量的反应物亚磷酸为溶剂，使反应达到了均相状态，避免了有机溶剂的使用，值得借鉴。其他方法均使用了对人体及环境危害极大的氯苯为溶剂，合成方法不环保，有待改进。

发明内容

本发明采用一种以咪唑为起始原料合成唑来膦酸新工艺。

本发明一种唑来膦酸制备方法，以咪唑为原料，在相转移催化剂作用下与氯代乙酸乙酯N-烷基化、酸水解，然后在85％磷酸和酸性催化剂存在下，与三氯化磷或三氯氧磷以均相状态反应，最后酸性条件下水解，蒸馏水重结晶而得唑来膦酸。

其中，N-烷基化反应过程中，相转移催化剂为十二烷基二甲基苄基氯化铵、十二烷基二甲基苄基溴化铵。

其中，1-咪唑乙酸盐酸盐与三氯化磷反应的反应介质为85％磷酸和其它酸性物质的混合物。

酸性催化剂为无机酸、有机酸和Lewis酸。具体包括：硫酸、三氟乙酸、四氟硼酸、六氟磷酸、三氟甲磺酸、磷酸、硝酸、硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、三氯化铝等，更优选硫酸、四氟硼酸、六氟磷酸和三氯化铝。

在85％磷酸和酸性催化剂混合物中三氯化磷滴加温度为室温至100℃，尤以70～80℃为最佳温度，反应温度为室温至150℃，尤以90～110℃为最佳，反应时间为4～5h。

本发明在现有技术基础上，简化了操作，革除了对人体和环境有害的氯苯的使用，反应在均相状态下进行，降低了对反应设备的要求，具有安全性高，产品质量好，成本低等优势。

具体实施方式

实施例一：

在1000mL四口烧瓶中分别加入咪唑34g(0.5mol)，二氯乙烷500mL，无水碳酸78g(0.55mol)和十二烷基二甲基苄基氯化铵1g，冰浴下混合物强烈搅拌，混合后缓慢滴加氯乙酸乙酯67.4g(0.55mol)，继续搅拌缓慢升温至40～50℃，反应8h。冷却，过滤，滤饼用二氯乙烷(3×50mL)洗涤，合并滤液和洗液，用饱和氯化钠溶液(2×50mL)洗涤，分出二氯乙烷层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在667Pa下减压蒸馏除去二氯乙烷后收集135～140℃馏分，得黄色油状物69.4g，收率90.1％。

将所得的咪唑乙酸乙酯黄色油状物69.4g，水300mL加入到1000mL四口烧瓶中，搅拌下缓慢滴加浓盐酸300mL。滴毕，缓慢升温至回流反应8h。冷却至40～50℃后加10g活性炭，再加热至回流30min。趁热过滤，除去活性炭，滤液减压浓缩至原体积的1/10。加入200mL无水乙醇后0∽5℃下放置2h，析出白色固体，过滤，白色固体再用100mL乙醇洗涤，70～80℃干燥，得78.6g白色咪唑乙酸盐酸盐。收率91.8％。mp 193～194℃。

将2-[咪唑-1-基]乙酸盐酸盐78.56g(0.48mol)、三氟乙酸7.8g及浓磷酸72mL(1.28mol)置四口瓶中，加热至100℃，待2-(咪唑-1-基)乙酸盐酸盐溶解后，降温至80℃，缓慢滴加三氯化磷79.75g(0.58mol)，保持80℃的滴加温度，搅拌，反应物变黏稠，膨胀、固化。逐渐升温至100℃，油浴保温4h。加蒸馏水100mL，趁热过滤，滤液加热回流至少3h。浓缩至一定体积，倾入2400mL无水乙醇中，一边倾入一边剧烈振摇，析出白色固体，置冰箱中冷冻，待充分结晶后抽滤，滤饼加水重结晶，得唑来膦酸76.8g，收率58.8％。mp238.3℃～239.3℃。

实施例二：

在1000mL四口烧瓶中分别加入咪唑34g(0.5mol)，二氯甲烷500mL，无水碳酸钾78g(0.55mol)和十二烷基二甲基苄基溴化铵1g，冰浴下混合物强烈搅拌，混合后缓慢滴加氯乙酸乙酯67.4g(0.55mol)，继续搅拌缓慢升温至回流反应8h。冷却，过滤，滤饼用二氯甲烷(3×50mL)洗涤，合并滤液和洗液，用饱和氯化钠溶液(2×50mL)洗涤，分出二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液667Pa下减压蒸馏除去二氯甲烷后收集135～140℃馏分，得黄色油状物70.86g，收率92％。

将所得的咪唑乙酸乙酯黄色油状物69.4g，水300mL加入到1000mL四口烧瓶中，搅拌下缓慢滴加浓盐300mL。滴毕，缓慢升温至回流反应8h。冷却至40～50℃后加10g活性炭，再加热至回流30min。趁热过滤，除去活性炭，滤液减压浓缩至原体积的1/10。加入200mL无水乙醇后0∽5℃下放置2h，析出白色固体，过滤，白色固体再用100mL乙醇洗涤，70～80℃干燥，得78.6g白色咪唑乙酸盐酸盐。收率91.8％。mp193～194℃。

将2-[咪唑-1-基]乙酸盐酸盐78.56g(0.48mol)、硫酸7.8g及浓磷酸72mL(1.28mol)置四口瓶中。加热至100℃，2-(咪唑-1-基)乙酸盐酸盐溶解后，降温至80℃，缓慢滴加三氯化磷79.75g(0.58mol)，保持80℃的滴加温度，搅拌，反应物变黏稠，膨胀、固化。逐渐升温至100℃，油浴保温5h。加蒸馏水100mL，趁热过滤，滤液加热回流至少3h。浓缩至一定体积，倾入无水乙醇2400mL中，一边倾入一边剧烈振摇，析出白色固体，置冰箱中冷冻，待充分结晶后抽滤，滤饼加水重结晶，得唑来膦酸67.6g，收率57％。mp238.3℃～239.3℃。

Claims (5)

1.唑来膦酸的制备方法，以咪唑为原料，在相转移催化剂作用下与氯代乙酸乙酯N-烷基化、酸水解，然后在85％磷酸和酸性催化剂存在下，与三氯化磷或三氯氧磷以均相状态反应，最后酸性条件下水解，蒸馏水重结晶而得唑来膦酸。

2.根据权利要求1中所述唑来膦酸制备方法，其特征在于N-烷基化反应过程中相转移催化剂为十二烷基二甲基苄基氯化铵、十二烷基二甲基苄基溴化铵。

3.根据权利要求1中所述唑来膦酸制备方法，其特征在于反应介质为85％磷酸和酸性催化剂混合物。

4.根据权利要求1，3中所述唑来膦酸制备方法，其特征在于可选择的酸性催化剂为无机酸、有机酸和Lewis酸。具体包括：硫酸、三氟乙酸、四氟硼酸、六氟磷酸、三氟甲磺酸、磷酸、硝酸、硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、三氯化铝等，更优选硫酸、四氟硼酸、六氟磷酸和三氯化铝。

5.根据权利要求1中所述唑来膦酸制备方法，其特征在于在85％磷酸和酸性催化剂混合物中三氯化磷滴加温度为室温至100℃，尤以70～80℃为最佳温度；反应温度为室温至150℃，尤以90～110℃为最佳，反应时间为4～5h。