CN101352692A

CN101352692A - 一种生产药品多西环素的氢化工艺铱催化剂及其应用

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Publication number: CN101352692A
Application number: CNA2007100441023A
Authority: CN
Inventors: 顾鸣海
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2007-07-23
Filing date: 2007-07-23
Publication date: 2009-01-28

Abstract

本发明涉及一种生产半合成抗生素的氢化工艺的铱催化剂及其应用。该催化剂具有如下化学示性结构：IrX_aL_b，其中Ir为铱，X是氢、卤素、乙酰丙酮基或羰基以及它们的组合物，L是配位体，a＝0～4之间的一个整数，b＝0～4之间的一个整数。在11α－氯－6－亚甲基土霉素对甲苯磺酸盐等中加入本发明的铱催化剂，溶于乙醇，置于反应器中通氢气反应。反应的压力为0.11～2Mpa，反应温度为30～90℃，反应时间为2～12小时。加磺基水杨酸成盐，冷却过滤，滤饼用乙醇与水混合溶液洗涤，干燥。得α－6－脱氧土霉素磺基水杨酸盐，收率93％。相应的β－6－脱氧土霉素磺基水杨酸盐异构体含量小于0.8％。

Description

一种生产药品多西环素的氢化工艺铱催化剂及其应用

技术领域

本发明涉及一种生产抗生素多西环素的中间体α-6-脱氧土霉素盐的手性不对称氢化生产工艺的催化剂及其应用。

背景技术

多西环素(即强力霉素)是广谱抗生素，广泛应用于人类和动物各种感染。由土霉素制备的11α-氯-6-亚甲基土霉素对甲苯磺酸盐经催化氢化可产生手性α-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐(简称α-6盐)及β-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐异构体(简称β-6盐)。α-6盐进一步反应生产多西环素，而β-6盐的产品临床上应限量并去除的异构体，英国药典就规定多西环素产品中β-6盐异构体不能超过2％。

多西环素的催化氢化最早由Blackwood等在1965年在美国专利3,200,149上发表。专利叙述了用土霉素衍生物作中间原料催化氢化制备多西环素，用钯炭为催化剂时α-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐收率为50％，内有等摩尔的副产品β-6盐异构体，为非手性氢化反应。

发明内容

本发明目的是提供一种铱催化剂及其手性合成工艺生产抗生素多西环素。不仅大幅度提高了收率，而且大幅减少副产的β-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐异构体，提高药效。

本发明的化学反应方程式如下：

本发明是这样实现的，这种生产抗生素多西环素的氢化工艺的铱催化剂具有如下化学示性结构：

IrX_aL_b

其中Ir为铱，

X是氢、卤素、乙酰丙酮基或羰基以及它们的组合物，

L是配位体，

a＝0～4之间的一个整数，

b＝0～4之间的一个整数，

L配位体包括：1，5-环辛二烯、降冰片二烯、三甲基膦、R-(+)-1.1′-联萘-2.2′-二苯膦、三苯膦、1，4-二(二苯膦)丁烷、二苯乙基膦、联萘二苯基膦、邻苯二甲酸二异辛酯-邻酞酸二异辛酯、乙酰丙酮基、或二醋酸(三苯膦)。

本发明催化剂化学示性结构中的X为氟、氯、溴、碘、氢、乙酰丙酮基、羰基或它们的组合。

本发明铱催化剂用于生产多西环素的手性氢化反应，压力为0.11～2Mpa，反应温度为30～90℃，反应时间为2～12小时。

本发明氢化工艺中氢化反应的溶剂为四氢呋喃、甲氧基乙醇、乙氧基乙醇、甲醇、乙醇、丙酮、或醋酸中任选一种或几种。

本发明氢化工艺中的反应原料为11α-氯-6-亚甲基土霉素，11α-氯-6、12-半缩酮土霉素，甲烯土霉素及其它们的盐，包括磺基水杨酸盐酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、或愈创木酚磺酸盐。

本发明中的铱催化剂用于生产多西环素的氢化工艺，铱催化剂用量占主反应物总量的0.01％～0.35％质量百分比。

与现有技术相比本发明具有如下优点：

(一)、本发明的铱催化剂有极高的手性催化活性和选择性，用于多西环素氢化生产工艺。

(二)、多西环素生产工艺如使用钯催化剂，氢化收率仅为56-60％，而且副产β-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐的差向异构体含量2％以上。

(三)、用铱及其化合物作催化剂，氢化的收率可达93％，也就是说用同量原料，产品收率提高很多。

(四)、用铱及其配体作手性氢化催化剂，反应条件温和，反应定向性好，副反应少，β-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐异构体含量仅为0.8-0.05％及更少，多西环素产品的质量显著提高。

具体实施方式

为更好地实施本发明，现举实施例对本发明作进一步说明，但实施例不是对本发明的限制。

实施例1：制备铱化合物1 [Ir(1，5-环辛二烯)Cl]₂

三口园底烧瓶中加5g三氯化铱水合物(11.6毫摩尔，含铱55.16％)，50ml氢醌(0.45摩尔)，5ml 1，5-环辛二烯(46毫摩尔)，180ml乙醇/水(2∶1重量比)，加热至70℃反应4小时毕。蒸出100ml溶剂，生成黄-桔色结晶。溶液冷却后过滤，结晶用3×10ml的甲醇溶液洗涤，真空干燥得3.05g(4.54毫摩尔)产品。

实施例2：制备铱催化剂2 [Ir(降冰片二烯)₃Cl]_x

园底烧瓶中加入15ml丙酮，1.00g(1.5毫摩尔)上述化合物1，3ml降冰片二烯(32毫摩尔)，80℃搅拌反应10分钟，产出黄色微晶固体。过滤，结晶用3×10ml的丙酮溶液洗涤，真空干燥得0.717g(收率95％)产品。

分析：熔点203℃(分解)，对Ir(C₇H₈)₃Cl而言

理论值：C，50.05％；H，4.77；Cl，7.06；Ir，38.02

实测值：C，49.88％；H，4.77；Cl，6.92；Ir，38.43

质谱分析：215℃，主峰为[m/e相对强度]：638(4.6)，[Ir(C7H8)₃Cl]₂ ⁺；184(42.2)，C₁₄H₁₆ ⁺；92(100)，C₇H₈ ⁺；66(99.2)C₅H₆ ⁺。

实施例3：由11α-氯-6-亚甲基土霉素对甲苯磺酸盐制备多西环素

取11α-氯-6-亚甲基土霉素对甲苯磺酸盐100g(0.154摩尔)，例2的催化剂0.015g(0.03毫摩尔)及配位体R-(+)-1.1′-联萘-2.2′-二苯膦0.54g(0.9毫摩尔)，溶于乙醇300ml，置于反应器中通氢气搅拌反应。反应温度40-85℃，压力0.4-1.5Mpa，时间3.0小时。

用高压液相色谱分析显示反应进展。加入固体磺基水杨酸成盐50.85g(0.2摩尔)，搅拌反应并冷却过滤，用1∶1(体积比)的乙醇∶水溶液洗涤，在55-60℃下干燥。得α-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐92.1g(0.139摩尔)，收率90.2％。β-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐异构体含量0.3％。

实施例4：制备催化剂3 Ir(降冰片二烯)₃(三甲基膦)Cl

50ml园底烧瓶中加入0.4ml(5毫摩尔)的三甲基膦，0.314g(0.623毫摩尔)催化剂2，及15ml氯仿，搅拌反应一小时再冷到室温。真空蒸发所有溶剂，残渣用氯仿萃取，不溶物用己烷除去三甲基膦。固体溶解在20ml的二氯甲烷和1ml乙醇中，缓缓蒸发产出少量白色结晶。然后过滤，用乙醇洗涤，真空干燥。

分析：熔点185℃，对Ir(降冰片二烯)3(三甲基膦)Cl而言

理论值：C，49.70％；H，5.70；Cl，6.12；P5.35，Ir33.13，

实测值：C，49.62％；H，5.59；Cl，6.53；P5.44，Ir32.82

质谱分析：200℃，主峰为[m/e相对强度]：638(2.8)，[Ir(C₇H₈)Cl]₂ ⁺；184(16.8)，C₁₄H₁₆ ⁺；76(66.3)，三甲基膦⁺；66(100)，C₅H₆ ⁺。

氢核磁共振(¹H NMR)：有下属峰τ3.62(1H)，3.98(1H)，4.09(2H)，不谐乙烯基；5.36(1H)，5.62(2H)，6.07(1H)，6.30(2H)，次甲基；6.70(1H)，7.05-7.65(5H)，共谐乙烯基，β-H-Ir；8.24(9H，d，J_P-H＝9Hz)，P-CH₃；8.00-9.40(8H，α-H-Ir)亚甲基。

实施例5：由11α-氯-6-亚甲基土霉素对甲苯磺酸盐制备多西环素

取11α-氯-6-亚甲基土霉素对甲苯磺酸盐100g(0.154摩尔)，例4的催化剂0.053g(0.091毫摩尔)，及R-(+)-1.1′-联萘-2.2′-二苯膦0.66g(1.1毫摩尔)，溶于乙醇250ml，置于反应器中通氢气。反应温度35-80℃，反应压力0.4-1.0Mpa，反应4小时。

用高压液相色谱分析显示反应进展。加入固体磺基水杨酸成盐63.56g(0.25摩尔)，搅拌反应并冷却过滤，用1∶1(体积比)的乙醇∶水溶液洗涤，在55-60℃下干燥。得α-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐95.1g(0.143摩尔)收率92.8％，β-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐异构体含量0.5％。

实施例6：制备催化剂4 Ir(降冰片二烯)₃(乙酰丙酮基)

在三口烧瓶中加入500mg(0.99毫摩尔)催化剂2，200mg碳酸钠，20ml丙酮，9.20ml乙酰基丙酮，80℃搅拌反应1小时，冷却2.5小时。过滤不溶物质(未反应的催化剂2)，滤液中加入10ml乙醇，蒸出溶剂产出桔色结晶，真空干燥得产品320mg，收率57％。

分析：熔点189℃，对Ir(降冰片二烯)₃(乙酰丙酮基)而言

质谱分析：200℃，主峰为[m/e相对强度]：568(48.2)，Ir(降冰片二烯)₃(乙酰丙酮基)⁺；502(55.2)，Ir(降冰片二烯)₂(C₂H₂)(乙酰丙酮基)⁺；436(89.6)，Ir(降冰片二烯)(C₂H₂)₂(乙酰丙酮基)⁺384(100)，Ir(降冰片二烯)(乙酰丙酮基)⁺；66(69.0)，C₅H₆ ⁺。

氢核磁共振(¹H NMR)：有下属峰τ3.68(1H)，3.98(1H)，4.11(2H)，不谐乙烯基；4.80(1H)，5.10(1H)，5.32(1H)，5.90(3H)，次甲基；4.81(1H)，乙酰基丙酮；7.34(2H)，7.50(1H)，7.72(1H)，共谐乙烯基；6.26(1H)，7.60(1H)β-H至Ir；7.98(3H)，8.24(3H)，乙酰丙酮基；8.3-9.4(8H)，α-CH₂-Ir

实施例7：由11α-氯-6-亚甲基土霉素对甲苯磺酸盐制备多西环素

取11α-氯-6-亚甲基土霉素对甲苯磺酸盐100g(0.154摩尔)，例6的催化剂0.0568g(0.1毫摩尔)，及配位体R-(+)-1.1′-联萘-2.2′-二苯膦0.54g(0.9毫摩尔)，溶于乙醇330ml，置于反应器中通氢气。反应温度30-80℃，反应压力0.3-1.0Mpa，反应5.5小时。

用高压液相色谱分析显示反应进展。加入固体磺基水杨酸成盐50.85g(0.2摩尔)，搅拌反应并冷却过滤，用1∶1(体积比)的乙醇∶水溶液洗涤，在55-60℃下干燥。得α-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐89.97g(0.135摩尔)收率87.7％，β-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐异构体含量0.55％。

实施例8：制备催化剂 Ir(降冰片二烯)₂(CO)₂(三苯膦)Cl

在三口烧瓶中加入450mg(0.89毫摩尔)催化剂2，及25ml二氯甲烷，通入一氧化碳。烧瓶放入热水浴防止反应液冷却。二小时后固体全溶得到无色溶液，停止通入一氧化碳，加入固体三苯膦235mg(0.897毫摩尔)，蒸发溶剂至干。

固体用二氯甲烷/乙醇重结晶，产出490mg(0.667毫摩尔)黄色结晶，收率75％。

此固体不熔化但在175℃碳化。分子量在氯仿中测量是704(理论量729.7)。

分析：对Ir(降冰片二烯)₂(CO)₂(三苯膦)Cl而言

理论值：C，56.00％；H，4.24；Cl，4.87；P4.25，Ir，30.64

实测值：C，56.22％；H，3.46；Cl，5.06；P4.31，Ir，30.95

氢核磁共振(¹H NMR)：有下属峰τ2.6(15H)，C₆H₅；3.90(4H)，不谐乙烯基；6.15-6.70(4H)，次甲基；7.1-7.3(3H)，β-H-Ir，α-H-CO7.9-8.7(5H)亚甲基.α-H-Ir。

实施例9：由11α-氯-6-亚甲基土霉素对甲苯磺酸盐制备多西环素

取11α-氯-6-亚甲基土霉素对甲苯磺酸盐100g(0.154摩尔)，例8的催化剂0.0730g(0.1毫摩尔)，及配位体R-(+)-1.1′-联萘-2.2′-二苯膦0.54g(0.9毫摩尔)，溶于乙醇330ml，置于反应器中通氢气。反应温度40-80℃，反应压力0.2-1.0Mpa，反应4.5小时。

用高压液相色谱分析显示反应进展。加入固体磺基水杨酸成盐50.85g(0.2摩尔)，搅拌反应并冷却过滤，用1∶1(体积比)的乙醇∶水溶液洗涤，在55-60℃下干燥。得α-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐89.55g(0.135摩尔)收率87.6％，β-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐异构体含量0.45％。

Claims

1、一种生产半合成药物多西环素的手性不对称氢化工艺的铱催化剂，其特征在于该催化剂具有如下化学示性结构：

IrX_aL_b

其中Ir为铱，

X是氢、卤素、乙酰丙酮基或羰基以及它们的组合物，

L是配位体，

a＝0～4之间的一个整数，

b＝0～4之间的一个整数，

2、根据权利要求1所述的铱催化剂，其特征在于卤素为氟、氯、溴、碘。

3、根据权利要求1所述的铱催化剂的应用，其特征在于用于生产多西环素的手性氢化工艺，铱催化剂用量占主反应物总量的0.01％～0.35％质量百分比。

4、根据权利要求4所述的铱催化剂的应用，其特征在于：氢化反应原料为11α-氯-6-亚甲基土霉素，11α-氯-6、12-半缩酮土霉素，甲烯土霉素及其它们的盐，包括磺基水杨酸盐酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐或愈创木酚磺酸盐。

5、根据权利要求4所述的铱及其配体组成的催化剂的应用，其特征在于用于生产多西环素的氢化工艺，氢化反应的压力为0.11～2Mpa，反应温度为30～90℃，反应时间为2～12小时。

6、根据权利要求5所述的铱催化剂的应用，其特征在于氢化反应的溶剂为：四氢呋喃、甲氧基乙醇、乙氧基乙醇、甲醇、乙醇、丙酮、或醋酸中任选一种或几种。