KR20080031475A - 결정형의 졸레드로닉산, 이의 제조방법 및 이를 포함하는약학 조성물 - Google Patents
결정형의 졸레드로닉산, 이의 제조방법 및 이를 포함하는약학 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20080031475A KR20080031475A KR1020087004752A KR20087004752A KR20080031475A KR 20080031475 A KR20080031475 A KR 20080031475A KR 1020087004752 A KR1020087004752 A KR 1020087004752A KR 20087004752 A KR20087004752 A KR 20087004752A KR 20080031475 A KR20080031475 A KR 20080031475A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- zoledronic acid
- trihydrate
- acid
- crystalline
- crystalline trihydrate
- Prior art date
Links
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 53
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 150000004684 trihydrates Chemical group 0.000 claims description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 claims description 17
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 15
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 8
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 6
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims 3
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims 1
- 239000000498 cooling water Substances 0.000 claims 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 13
- 238000009826 distribution Methods 0.000 abstract description 4
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 abstract description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 9
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 2
- OPQQEYHAVUNQNA-UHFFFAOYSA-L disodium;hydroxy-[1-hydroxy-1-[hydroxy(oxido)phosphoryl]-2-imidazol-1-ylethyl]phosphinate Chemical compound [Na+].[Na+].OP(=O)([O-])C(P(O)([O-])=O)(O)CN1C=CN=C1 OPQQEYHAVUNQNA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- FUXFIVRTGHOMSO-UHFFFAOYSA-N (1-hydroxy-2-imidazol-1-yl-1-phosphonoethyl)phosphonic acid;hydrate Chemical compound O.OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 FUXFIVRTGHOMSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAWMENYCRQKKJY-UHFFFAOYSA-N [3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-ylmethyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-yl]-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]methanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CC1=NOC2(C1)CCN(CC2)C(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F JAWMENYCRQKKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFTKDSUXTLVWOX-UHFFFAOYSA-N [Na].[Na].[Na].O Chemical compound [Na].[Na].[Na].O RFTKDSUXTLVWOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 229960004343 alendronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000110 cooling liquid Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010309 melting process Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000003507 refrigerant Substances 0.000 description 1
- BWAUQTFFVCLSOS-UHFFFAOYSA-N sodiosodium hydrate Chemical compound O.[Na].[Na] BWAUQTFFVCLSOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229950011303 zoledronic acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 229940002005 zometa Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6503—Five-membered rings
- C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 신규한 결정형의 졸레드로닉산에 관한 것이며, 이는 결정 그물망 내에서의 공간적 원자 배열 및 열분석에 따른 곡선에 의할 뿐만 아니라, X-선 회절패턴에 의해서도 특성화된다.
또한, 본 발명은 이러한 결정형을 제조하는 방법을 포함하며, 이는 상기 졸레드로닉산과 이러한 결정형을 포함하는 약학적 조성물의 합성을 포함한다.
결정 3수화물 형태의 졸레드로닉산, 분말 X-선 회절패턴, 열중량 분석(TGA), 시차주사열량법(DSC)
Description
본 발명은 신규한 결정형의 졸레드로닉산에 관한 것이며, 이는 결정 그물망 내에서의 공간적 원자 배열 및 열분석에 따른 곡선에 의할 뿐만 아니라, X-선 회절패턴에 의해서도 특성화된다.
또한, 본 발명은 이러한 결정형을 제조하는 방법을 포함하며, 이는 상기 졸레드로닉산과 이러한 결정형을 포함하는 약학적 조성물의 합성을 포함한다.
졸레드로닉산(Ⅰ)은 파골세포에 의한 골 흡수의 억제자로서 기능하는 비스포스폰산(bisphosphonic acid)이다. 화학적으로 1-하이드록시-2-(이미다졸-1-일)에티딜렌 비스포스폰산(1-hydroxy-2-(imidazol-1-yl)ethydilene bisphosphonic acid)으로 명명되는 상기 화합물은 조메타(Zometa®(졸레드로닉 산 주사제)의 상표명으로 미국에서 판매되고 있다.
졸레드로닉산은 칼슘과 포스포러스의 신진대사의 기능 장애로 발생되는 질병의 치료시에 유용한 것으로 잘 알려져 있는 비스포스포네이트(bisphosphonates)과에 속한다 [K.R.Williams-J.Chem.Ed.81,1406(2004) 참조].
비스포스포네이트를 얻는 방법이 기술된 특허 문헌들이 몇 개 존재하고 있으며, 특히, 졸레드로닉산 및 이의 염을 얻는 방법이 DE 3626058(1998), US 4777163(1998), EP 258618(1988) 및 US 4939130(1990)에 기술되어 있다.
Chemical Abstracts에 자유 졸레드로닉산 및 이의 염에 대한 다양한 형태들이 기록되어 있다:
1.무수 졸레드로닉산 (RN: 118072-93-8)
2. 1수화물 졸레드로닉산 (RN: 165800-06-6)
3. 졸레드로닉산, 무수 디소듐염 (RN: 131654-46-1)
4. 졸레드로닉산, 1수화물 디소듐염 (RN: 165800-07-7)
5. 졸레드로닉산, 1수화물 트리소듐염 (RN: 165800-08-8)
6. 졸레드로닉산, 마그네슘염 (RN: 157432-59-2)
7. 졸레드로닉산, 아연염 (RN: 157432-58-1).
US 특허 4939130에서는 얻어진 졸레드로닉산이 239℃의 용융점을 가지는 것으로 기재되어 있다.
특히, US Serial No.2005/0054616에서는 자유 산 및 이의 소듐염에 대한 다양한 결정형이 기재되어 있다:
졸레드로닉산에 대한 이러한 문헌에 7개의 결정형들이 기재되어 있으며, 상 기 결정형들은 이의 X-선 회절패턴 및 TGA(열중량 분석)를 통하여 Ⅰ, Ⅱ, XII, XV, XVIII, XX 및 XXVI 형태로 확인되었다.
US 특허 4922007(1990) 및 EP 특허 462663(1991)에서는 알렌드로닉산(alendronic acid) 및 이의 염의 제조시 용매로 메탄술폰산(methansulphonic acid)을 사용하는 것이 기재되어 있다.
본 발명은 3수화물 형태로 존재하는 신규한 다형체의 졸레드로닉산 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.
신규의 안정된 결정형과 이를 제조하기 위한 단순하고 반복시행이 가능한 방법의 존재는 신규한 약학 제형의 설계에 대한 가능성을 광범위하게 넓혀준다.
졸레드로닉산을 제조하기 위해 용매로 메탄술폰산을 사용함으로써 균일계 반응이 이루어진다.
희석제가 사용되는 다른 제법[US 4777163(1998) 실시예 1, US 2005/0054616(2005) 실시예 1-8 참조]에서는 반응이 불균일계 단계에서 수행된다.
졸레드로닉산의 제조를 위해 상기 메탄술폰산을 사용하는 기술은 문헌[G.R.Kieczykowski et al. - J.Org.Chem.60,8310(1995)]에 기재되어 있으나, 그럼에도 불구하고 상기 문헌에서 제조되는 (31%의) 생성물은 산업적 규모로 메탄술폰산을 사용하는 것을 단념케 하여 특허로 보호되지 않았다.
본 발명에서는, 반응물로서의 물의 사용, 아인산을 첨가하지 않음 그리고 사용되는 반응물들과 용매의 몰 비율들은 묘사된 절차가 83%까지의 실질적인 증가를 가져다 줄 만큼 상당한 차이를 야기하며, 그것은 이 공정이 졸레드로닉산의 제조에 경제적으로 적합함을 판명하는 것이다.
X-선 회절분석과 열분석(TGA, DSC)은 Atomic Energy National Commission-Condensed Matter Group에서 수행되었다.
시료의 회절패턴을 얻기 위해 사용된 장비는 PW3710 unit을 가진 Philips model X'Pert이다.
K-알파 파장이 1.54060Å인 것이 사용되었다.
물 손실량은 40ml/min의 건조공기 흐름을 가진 Shimadzu DTG-50 장비와 함께 TGA(열중량 분석)를 통하여 측정되었다.
용융점은 30 ml/min 질소 흐름을 가진 10℃/min 에서의 Shimadzu DSC-60 장비에서 DSC(시차주사열량법)를 통하여 얻어진 곡선으로부터 얻어진다.
적외선 스펙트럼은 KBr을 포함한 알약 형태의 고체 물질을 이용하여 Shimadzu FTIR-8100 장비에서 측정되었다.
신규한 결정형은 3수화물에 해당하며, 결정의 X-선을 이용하여 연구한 결과, 결정의 그물망 내에서의 원자들의 분포가 a:6.874; b:9.450; c:10.825; α:65.14˚; β:76.83˚; γ:81.39˚ 같은 셀 인자들(Å)로 인해 특징지어지는 특정 그룹 P-1에 해당함을 보여준다.
도 1은 이러한 신규한 결정형에 대한 X-선 분말 회절패턴을 나타낸다.
도 2는 이러한 신규한 결정형에 대한 TGA 분석(열중량 분석) 및 DSC(시차주사열량법)를 통하여 얻어진 곡선을 나타낸다.
도 3은 이러한 신규한 결정형에 대한 적외선 스펙트럼을 나타낸다.
도 4는 이러한 신규한 결정형의 단위 셀 내에서의 원자들의 공간적 배열을 나타낸다.
졸레드로닉산 한 개당 세개의 물 분자가 존재하는 것을 상기 도 4에서 분명히 확인할 수 있다.
또한 비교를 위해, 3수화물 형태에 대한 이론적 X-선 회절패턴(도 1A), 형태 Ⅰ(1수화물)에 대한 X-선 회절패턴(도 1B) 및 상기 1수화물 형태의 결정 그물망의 단위 셀 내에서의 원자들의 공간적 분포(도 4A)를 나타내었다.
본 발명에 따른 3수화물 결정형은 24시간 동안 30~40℃에서의 75 내지 96%의 상대습도를 가진 환경에 노출될 때, 물을 흡수하지 않으며 X-선 분말 회절패턴이 유지되고 열적 프로필(TGA 및 DSC)이 변하지 않는다.
이러한 본 발명의 신규한 결정형은 2θ가 9.2; 10.4; 14.7; 16.4˚±0.2˚인 값에서 나타나는 X-선 분말 회절패턴의 피크들에 의해 특징지어진다.
또한 열분석(TGA 및 DSC)은 약 16~17%의 질량 손실과 관련된 68~128℃의 흡열을 보여주는 것에 의해 특성화되며, 그것은 3수화물에 해당하고 또 약 211~215℃에서의 분해가 뒤따르는 용융 흡열에 해당한다.
이러한 신규한 3수화물 형태는 실험실에서 어려움 없이 반복시행이 가능한 방법으로 항상 얻을 수 있다.
졸레드로닉산은 이러한 물질에 대해 기재된 바 없는 방법으로 제조되며, 제조된 생성물과 조(raw) 제품의 품질 때문에 유익하다.
졸레드로닉산은 메탄술폰산의 존재 하에 1-이미다졸-1-일 아세트산과 포스포러스 트리클로라이드 및 물과의 반응으로 구성된다.
이러한 현탁액을 10~15 시간, 바람직하게는 9~12 시간에 걸쳐 60~65℃에서 가열시키며, 그 결과 상기 현탁액은 점성 용액으로 변한다.
모든 반응이 진행되는 동안 염화수소는 충분히 방출된다.
상기 덩어리가 8~12℃에서 추가적인 물의 첨가로 용해되면, 환류장치에서 3~5 시간 동안 105~112℃에서 가열시킨다.
이후 20~40℃의 온도에서 pH가 0~0.9, 바람직하게는 0~0.4가 될 때까지 수산화나트륨 수용액으로 부분적으로 중화시키고, 이후 결정화가 시작된다.
이후, 0~5℃로 냉각시키고 여과시킨 다음 먼저 물 내의 재현탁으로 이후 메탄올 내의 재현탁으로 세척한다.
이를 50~80℃에서 건조시킴으로써, 80% 이상 그리고 결정 3수화물의 생성에 적합한 품질의 산출물로서 조(raw) 졸레드로닉산을 얻을 수 있다.
본 발명의 결정 3수화물 형태를 제조하기 위해, 1.5~10%(w/v), 바람직하게는 2~4%(w/v)로 다양한 농도를 가지는 졸레드로닉산의 뜨거운 수용액을 5~35℃, 바람직하게는 15~25℃의 온도에서 결정화시킨다.
많은 양의 희석물을 사용할 필요없이, 상기 뜨거운 용액을 적은 양의 물에 붓고 원하는 결정화 온도에서 유지시켜 수행하도록 한다.
이러한 방식으로 뜨거운 용액의 응집체 및 냉각 액체의 흐름의 부피를 조절하면서 상기 결정화 온도를 조절할 수 있다.
이러한 방식으로 신규한 결정 3수화물 형태를 제조할 수 있으며, 이는 분말 X-선 회절 스펙트럼에서 2θ가 9.2; 10.4; 14.7; 16.4˚±0.2˚인 값에서 피크를 나타내며, 이러한 회절패턴이 도 1에 나타나 있다.
이러한 물질은 다음과 같은 물리화학적 특징을 나타낸다.
* TGA(열중량 분석)에 따른 곡선은 도 2에 나타난 바와 같으며, 여기서 3수화물에 해당하는 16~17%의 물 손실에 따른 질량 손실을 확인할 수 있다.
* DSC(시차주사열량법)에 의한 분석에 따른 곡선은 도 3에 나타난 바와 같으며, 여기서 용융 과정에 따른 211~215℃ 에서의 흡열을 확인할 수 있다.
도 1은 본 발명의 신규한 결정형에 대한 X-선 분말 회절패턴을 나타낸다.
도 2는 본 발명의 신규한 결정형에 대한 TGA 분석(열중량 분석) 및 DSC(시차주사열량법)를 통하여 얻어진 곡선을 나타낸다.
도 3은 본 발명의 신규한 결정형에 대한 적외선 스펙트럼을 나타낸다.
도 4는 본 발명의 신규한 결정형의 단위 셀 내에서의 원자들의 공간적 배열을 나타낸다.
도 1A는 본 발명의 3수화물 형태에 대한 이론적 X-선 회절패턴을 나타낸다.
도 1B는 본 발명의 1수화물 형태에 대한 X-선 회절패턴을 나타낸다.
도 4A는 본 발명의 1수화물 형태의 결정 그물망의 단위 셀 내에서의 원자들의 공간적 분포를 나타낸다.
하기 예들은 단지 실례의 목적을 위한 것일 뿐 본 발명의 범위로 제한되는 것은 아니다. 제조 예들은 다음과 같다.
제조예
1 -
졸레드로닉산
메탄술폰산 98~99% (240ml)에 1-이미다졸-1-일 아세트산 (200g)의 현탁액을 서서히 첨가시키고, 포스포러스 트리클로라이드 (856ml)를 혼합한다.
온도를 55℃까지 증가시키고, 환류장치를 준비한다.
상기 포스포러스 트리클로라이드의 응집이 완결되면 물(171ml)이 응집되기 시작하고, 이로써 흡열이 증가하는 데, 이것은 큰 부피의 환류를 통하여 입증된다.
상기 반응이 진행되는 동안 염화수소는 방출된다.
상기 현탁액 속의 덩어리는 서서히 용해되고 용액은 점성액으로 변하며, 이로 인해 교반이 어려워진다.
55~70℃에서 반응이 12 시간 진행된 후, 8~25℃의 온도에서 2~3 시간의 주기로 유동액이 이루어지도록 물을 서서히 첨가한다(805ml).
이후 3 시간에 걸쳐 105~112℃에서 가열시키고 불순물을 제거하기 위해 용액을 여과시킨다.
상기 완성된 용액을 수산화나트륨 수용액 50%(s/v)을 이용하여 pH가 0.25±0.03이 될 때까지 30~40℃의 온도에서 부분적으로 중화시킨다.
이후, 0~5℃로 냉각시키고 적어도 2 시간에 걸쳐 상기 온도를 유지시키고, 침전물을 여과시킨다.
상기 침전물을 물(500ml)에서 한번 메탄올에서(500ml씩) 두번 재현탁으로 씻는다.
상기 침전물을 56~60℃에서 스토브에서 건조시키고, 이로써 98%와 같거나 그 이상의 전위차적정(potentiometric titre)으로 조(raw) 졸레드로닉산을 제조한다.
또한, 상기 조(raw) 졸레드로닉산을 3수화물 형태로 제조하기 위해 습한 상태로 사용할 수 있다.
상기 생성물은 83%이다.
제조예
2 -
졸레드로닉산
3수화물
상기 제조예 1에서 얻은 습한 상태의 조(raw) 졸레드로닉산(30g 건조 생성물과 상당)은 물(900ml)에 현탁된다.
상기 현탁액은 환류 장치에서 가열되어 용액이 된다.
이러한 뜨거운 용액을 냉각 컨테이너에 서서히 첨가하여 혼합시키고 물(50ml)을 첨가한다.
상기 냉각 컨테이너의 내부 온도가 15~25℃로 유지되도록 냉매 유체 흐름과 뜨거운 농축 용액의 응집체 부피로 조절한다.
상기 응집체는 약 31/2 시간을 필요로 한다.
졸레드로닉산 용액을 모두 첨가한 다음 0~5℃로 냉각시키고 2~3 시간에 걸쳐 이 온도를 유지하며, 여과시킨 다음, 얼음물(30ml)로 세척하고 50~60℃에서 공기 흐름으로 건조시킨다.
상기 제조된 생성물은 다음과 같은 물리화학적 특성을 나타낸다.
X-선 회절 (분말 방법)
2θ가 9.2; 10.4; 14.7; 16.4˚±0.2˚인 값에서 피크를 나타낸다.
회절패턴은 도 1에 나타난 바와 같다.
적정농도(전위차): 99%
습도 (분석에 의한 손실): 16.6%
TGA (열중량 분석): 얻어진 곡선은 도 2에 나타난 바와 같다.
DSC(시차주사열량법): 얻어진 곡선은 도 2에 나타난 바와 같다.
적외선 스펙트럼(KBr): 도 3에 나타난 바와 같이, 3578-3011; 1643.6; 1579.9; 1549.1; 1443.0; 1414.0; 1387.0; 1294.4; 1155.5; 966.5 cm- 1 에서의 흡수를 보여준다.
제조예
3 -
졸레드로닉산
1수화물
상기 제조예 1에 따라 얻은 습한 상태의 조(raw) 졸레드로닉산(90.3g의 조(raw) 생성물과 상당)은 물(3050ml)에 현탁된다. 상기 현탁액을 교반과 함께 환 류 장치에서 가열한다.
용해가 완전히 이루어짐으로써 총 부피가 3750ml가 될 때까지 물을 첨가한다.
이후 상기 가열을 중단시키고 대기 온도로 서서히 냉각되도록 교반시킨다.
상기 내부 온도가 약 70~80℃가 되면, 결정화가 시작된다.
상기 대기 온도에 이르면, 2~5℃로 냉각시키고 11/2 시간 동안 그 온도로 유지시키고 여과시킨 다음, 침전물을 얼음물로 세척한다.
상기 침전물을 5~60℃에서 공기 흐름과 함께 스토브에거 건조시킨다.
169.3g(89%)의 무색 결정이 얻어진다.
정밀 분석을 통한 손실(6.8%)은 상기 결정이 1수화물임을 확인시켜준다.
상기 물질은 X-선 회절의 분말 방법을 통해 2θ가 12.1; 12.8; 15.7; 18.9±0.2 인 값에서 피크를 나타냄을 알 수 있으며, 형태 Ⅰ에 대한 기재 내용과 일치한다(US 2005/0054616).
도 1A는 이의 분말 X-선 회절패턴을 나타내며, 도 4A는 1수화물 형태에 대한 결정 그물망의 단위 셀 내에서의 원자들의 배치를 나타낸다.
본 발명에 따른 신규의 안정된 결정형과 이를 제조하기 위한 단순하고 반복시행이 가능한 방법은 신규한 약학 제형의 설계에 대한 가능성을 광범위하게 넓혀 준다.
Claims (21)
- 결정 3수화물 형태의 졸레드로닉산.
- 제 1항에 있어서,상기 졸레드로닉산의 분말 X-선 회절패턴에서 2θ: 9.2; 10.4; 14.7; 16.4±0.2인 값에서 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 결정 3수화물 형태의 졸레드로닉산.
- 제 1항에 있어서,상기 졸레드로닉산의 분말 X-선 회절패턴이 도 1에 해당되는 것을 특징으로 하는 결정 3수화물 형태의 졸레드로닉산.
- 제 1항에 있어서,상기 졸레드로닉산의 결정 그물망의 단위 셀 내에서의 원자들의 공간적 배열이 도 4에 해당되는 것을 특징으로 하는 결정 3수화물 형태의 졸레드로닉산.
- 제 1항에 있어서,상기 졸레드로닉산의 열중량 분석(TGA)에 따른 곡선이 도 2에 해당되는 것을 특징으로 하는 결정 3수화물 형태의 졸레드로닉산.
- 제 1항에 있어서,상기 졸레드로닉산의 시차주사열량법(DSC)에 따른 곡선이 도 2에 해당되는 것을 특징으로 하는 결정 3수화물 형태의 졸레드로닉산.
- a. 용매로 메탄술폰산을 사용하여 1-이미다졸-1-일 아세트산과 포스포러스 트리클로라이드 및 물을 반응시키는 단계;b. 상기 반응에서 생성된 중간물질에 물을 첨가하고 가열하여 가수분해시키는 단계;c. 상기 생성물을 부분적으로 중화시키고 냉각시켜 조(raw) 졸레드로닉산을 침전시키는 단계;d. 상기 조(raw) 졸레드로닉산을 뜨거운 물에 용해시키는 단계;e. 소정의 온도 범위 내에서 상기 졸레드로닉산의 결정화가 일어나도록 상기 농축액을 냉각수에 첨가시키는 단계;f. 상기 결정화가 완성되면 냉각시키고 침전물을 여과시켜 물로 세척시키는 단계; 및g. 상기 최종 생성물을 건조시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 따른 결정 3수화물 형태의 졸레드로닉산의 제조 방법.
- 제 7항에 있어서,상기 a 단계의 포스포러스 트리클로라이드:1-이미다졸-1-일 아세트산의 몰비는 3:1 내지 8:1인 것을 특징으로 하는 결정 3수화물 형태의 졸레드로닉산의 제조 방법.
- 제 7항에 있어서,상기 a 단계의 포스포러스 트리클로라이드:물의 몰비는 0.8:1 내지 1.2:1인 것을 특징으로 하는 결정 3수화물 형태의 졸레드로닉산의 제조 방법.
- 제 7항에 있어서,상기 b 단계의 가수분해는 적어도 30분 동안 80~125℃의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 결정 3수화물 형태의 졸레드로닉산의 제조 방법.
- 제 7항에 있어서,상기 c 단계의 중화는 수산화물의 수용액 또는 알칼리금속의 탄산염에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 결정 3수화물 형태의 졸레드로닉산의 제조 방법.
- 제 11항에 있어서,상기 부분적 중화가 수행된 용액은 pH가 0~0.9로 조절되는 것을 특징으로 하는 결정 3수화물 형태의 졸레드로닉산의 제조 방법.
- 제 12항에 있어서,상기 부분적 중화가 수행된 용액은 pH가 0~0.4로 조절되는 것을 특징으로 하는 결정 3수화물 형태의 졸레드로닉산의 제조 방법.
- 제 7항에 있어서,상기 d 단계의 뜨거운 용액에 용해된 졸레드로닉산의 농도는 1~3.5%(w/v)인 것을 특징으로 하는 결정 3수화물 형태의 졸레드로닉산의 제조 방법.
- 제 7항에 있어서,상기 d 단계의 용해 온도는 50~105℃인 것을 특징으로 하는 결정 3수화물 형태의 졸레드로닉산의 제조 방법.
- 제 15항에 있어서,상기 용해 온도는 80~100℃인 것을 특징으로 하는 결정 3수화물 형태의 졸레드로닉산의 제조 방법.
- 제 7항에 있어서,상기 e 단계의 결정화 온도는 5~35℃인 것을 특징으로 하는 결정 3수화물 형태의 졸레드로닉산의 제조 방법.
- 제 17항에 있어서,상기 결정화 온도는 15~25℃인 것을 특징으로 하는 결정 3수화물 형태의 졸레드로닉산의 제조 방법.
- 제 7항에 있어서,상기 g 단계의 건조는 대기압 및 20~80℃의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 결정 3수화물 형태의 졸레드로닉산의 제조 방법.
- 제 19항에 있어서,상기 건조는 대기압 및 30~60℃의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 결정 3수화물 형태의 졸레드로닉산의 제조 방법.
- 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께, 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 따른 결정 3수화물 형태의 졸레드로닉산을 유효성분으로서 포함하는 약학 조성물.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ARP20050103131 | 2005-07-28 | ||
| ARP050103131A AR054673A1 (es) | 2005-07-28 | 2005-07-28 | Una forma cristalina del acido zoledronico, un proceso para su obtencion y la composicion farmaceutica que la comprende |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020137028232A Division KR20140023949A (ko) | 2005-07-28 | 2006-05-12 | 결정형의 졸레드로닉산, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20080031475A true KR20080031475A (ko) | 2008-04-08 |
Family
ID=36659934
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020137028232A KR20140023949A (ko) | 2005-07-28 | 2006-05-12 | 결정형의 졸레드로닉산, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
| KR1020087004752A KR20080031475A (ko) | 2005-07-28 | 2006-05-12 | 결정형의 졸레드로닉산, 이의 제조방법 및 이를 포함하는약학 조성물 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020137028232A KR20140023949A (ko) | 2005-07-28 | 2006-05-12 | 결정형의 졸레드로닉산, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20080090784A1 (ko) |
| EP (1) | EP1924587B1 (ko) |
| KR (2) | KR20140023949A (ko) |
| AR (1) | AR054673A1 (ko) |
| AU (1) | AU2006278951B2 (ko) |
| BR (1) | BRPI0613924A2 (ko) |
| CA (1) | CA2615418C (ko) |
| NZ (1) | NZ565356A (ko) |
| WO (1) | WO2007016982A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA200800729B (ko) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8071574B2 (en) | 2005-02-22 | 2011-12-06 | John Dennis Bobyn | Implant improving local bone formation |
| WO2007032808A1 (en) * | 2005-09-12 | 2007-03-22 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Crystalline trihydrate of zoledronic acid |
| WO2007125521A2 (en) * | 2006-05-02 | 2007-11-08 | Ranbaxy Laboratories Limited | Polymorphic form of zoledronic acid and processes for their preparation |
| EP1925621A1 (en) * | 2006-11-27 | 2008-05-28 | Novartis AG | Crystalline forms of zoledronic acid |
| US20160016982A1 (en) | 2009-07-31 | 2016-01-21 | Thar Pharmaceuticals, Inc. | Crystallization method and bioavailability |
| CA2769633C (en) | 2009-07-31 | 2017-06-06 | Thar Pharmaceuticals, Inc. | Crystallization method and bioavailability |
| US9169279B2 (en) | 2009-07-31 | 2015-10-27 | Thar Pharmaceuticals, Inc. | Crystallization method and bioavailability |
| EA201270328A1 (ru) * | 2009-08-28 | 2012-09-28 | Синтон Б. В. | Способ получения 1-гидроксиалкилиден-1,1-дифосфоновых кислот |
| US8882740B2 (en) | 2009-12-23 | 2014-11-11 | Stryker Trauma Gmbh | Method of delivering a biphosphonate and/or strontium ranelate below the surface of a bone |
| US9340565B2 (en) | 2010-11-24 | 2016-05-17 | Thar Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms |
| HU230718B1 (hu) | 2011-02-08 | 2017-11-28 | Richter Gedeon Nyrt. | Új eljárás dronsavak gyógyszeripari előállítására |
| CN102690288B (zh) * | 2012-06-07 | 2015-06-17 | 吉林大学 | 一种双膦酸类化合物的制备方法 |
| US10195218B2 (en) | 2016-05-31 | 2019-02-05 | Grunenthal Gmbh | Crystallization method and bioavailability |
| CN110551152A (zh) * | 2018-05-31 | 2019-12-10 | 四川科伦药物研究院有限公司 | 唑来膦酸一水合物及无水物晶型制备方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3626058A1 (de) | 1986-08-01 | 1988-02-11 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| IL84497A (en) | 1986-11-21 | 1994-10-21 | Ciba Geigy Ag | History 2-) Imidazol-1-yl (ethane-1,1-diphosphonic acid, their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| US4922007A (en) | 1989-06-09 | 1990-05-01 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof |
| US5019651A (en) | 1990-06-20 | 1991-05-28 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid (ABP) or salts thereof |
| PE20011061A1 (es) * | 2000-02-01 | 2001-11-20 | Procter & Gamble | Cristalizacion selectiva del acido 3-piridil-1-hidroxi-etiliden-1,1-bisfosfonico sodio como el hemipentahidrato o el monohidrato |
| ITMI20020908A1 (it) * | 2002-04-29 | 2003-10-29 | Chemi Spa | Processo di preparazione di sodio alendronato |
| EP1525207A2 (en) * | 2003-02-27 | 2005-04-27 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Process for purification of zoledronic acid |
| WO2005005447A2 (en) | 2003-07-03 | 2005-01-20 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Zoledronic acid crystal forms, zoledronate sodium salt crystal forms, amorphous zoledronate sodium salt, and processes for their preparation |
| WO2005066188A1 (en) * | 2003-10-17 | 2005-07-21 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | A process for the preparation of 2-(imidazol-1-yl)-1-hydroxyethane-1, 1-diphosphonic acid |
| ATE508134T1 (de) * | 2003-12-23 | 2011-05-15 | Alchymars S P A | Amorphe form das natriumsalzes der ibandronsäure |
| WO2005063717A1 (en) * | 2003-12-26 | 2005-07-14 | Natco Pharma Limited | An improved process for the preparation of zoledronic acid |
| US20060178439A1 (en) * | 2005-01-04 | 2006-08-10 | Mohakhud Pradeep K | Crystalline form of zoledronic acid |
-
2005
- 2005-07-28 AR ARP050103131A patent/AR054673A1/es unknown
-
2006
- 2006-05-12 NZ NZ565356A patent/NZ565356A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-05-12 KR KR1020137028232A patent/KR20140023949A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-05-12 ZA ZA200800729A patent/ZA200800729B/xx unknown
- 2006-05-12 EP EP06753582.3A patent/EP1924587B1/en active Active
- 2006-05-12 KR KR1020087004752A patent/KR20080031475A/ko active Search and Examination
- 2006-05-12 WO PCT/EP2006/004473 patent/WO2007016982A1/en active Application Filing
- 2006-05-12 AU AU2006278951A patent/AU2006278951B2/en not_active Ceased
- 2006-05-12 CA CA2615418A patent/CA2615418C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-05-12 BR BRPI0613924-8A patent/BRPI0613924A2/pt not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-08-10 US US11/837,277 patent/US20080090784A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-02-04 US US12/700,082 patent/US8952172B2/en active Active
- 2010-02-04 US US12/700,067 patent/US8338619B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20100197935A1 (en) | 2010-08-05 |
| EP1924587B1 (en) | 2014-03-05 |
| US8338619B2 (en) | 2012-12-25 |
| AR054673A1 (es) | 2007-07-11 |
| AU2006278951B2 (en) | 2012-01-12 |
| NZ565356A (en) | 2010-01-29 |
| EP1924587A1 (en) | 2008-05-28 |
| US20080090784A1 (en) | 2008-04-17 |
| WO2007016982A1 (en) | 2007-02-15 |
| CA2615418C (en) | 2011-04-26 |
| CA2615418A1 (en) | 2007-02-15 |
| AU2006278951A1 (en) | 2007-02-15 |
| US8952172B2 (en) | 2015-02-10 |
| ZA200800729B (en) | 2009-08-26 |
| BRPI0613924A2 (pt) | 2012-03-20 |
| US20100197931A1 (en) | 2010-08-05 |
| KR20140023949A (ko) | 2014-02-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20080031475A (ko) | 결정형의 졸레드로닉산, 이의 제조방법 및 이를 포함하는약학 조성물 | |
| FI93219B (fi) | Menetelmä 4-amino-1-hydroksibutylideeni-1,1-bisfosfonihapon tai sen suolojen valmistamiseksi | |
| EP1723157B2 (en) | Amorphous forms of risedronate monosodium | |
| WO2007074475A2 (en) | Novel polymorphic forms of ibandronate | |
| CA2503154C (en) | A new crystalline form of the sodium salt of 3-pyridyl-1-hydroxyethylidene-1,1-bisphosphonic acid | |
| SK283475B6 (sk) | Spôsob výroby lítnych, sodných, draselných, vápenatých a horečnatých solí fludarabín-fosfátu, spôsob čistenia pri výrobe fludarabín-fosfátu a fludarabín-fosfát s čistotou najmenej 99,5 % | |
| JPH01228996A (ja) | Ｎ―ホスホノ―メチル―イミノ―ジ酢酸の製造方法 | |
| KR100343232B1 (ko) | 결정성 파미드론산 이나트륨염 수화물과 그의 제조방법 | |
| EP1888606A2 (en) | Process and novel salt | |
| CA2623533A1 (en) | Pharmaceutically acceptable salts and hydrates of risedronic acid | |
| WO2007026379A2 (en) | Novel crystalline forms of risedronate monosodium | |
| WO2008065542A2 (en) | An improved process for the preparation of risedronate sodium | |
| WO2007010556A1 (en) | Process for the production of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof | |
| Xu et al. | A facile and direct synthesis of alendronate from pyrrolidone | |
| KR100537210B1 (ko) | 4-아미노-1-히드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산의 제조방법 | |
| WO2013109198A1 (en) | Processes for the preparation of sodium ibandronate monohydrate polymorphs a, b and mixture of polymorphs a with b | |
| CN116253759A (zh) | 一种一锅法制备帕米膦酸二钠的方法 | |
| WO2009034580A1 (en) | Improved process for the preparation of risedronate sodium hemipentahydrate | |
| EP2018392A1 (en) | Pharmaceutically acceptable salts and polymorphic forms | |
| CZ2004924A3 (cs) | Trisodná sul kyseliny 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonové | |
| CZ20041249A3 (cs) | Trisodná sul kyseliny 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonové | |
| KR20050080693A (ko) | 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산, 그 염및 그 수화물을 제조하는 개량된 제조방법 | |
| CZ298383B6 (cs) | Amorfní forma risedronátu monosodného | |
| CZ298328B6 (cs) | Semikrystalická forma risedronátu monosodného, zpusob jeho prípravy a léková forma ho obsahující |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AMND | Amendment | ||
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| AMND | Amendment | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| J201 | Request for trial against refusal decision | ||
| A107 | Divisional application of patent | ||
| AMND | Amendment | ||
| B601 | Maintenance of original decision after re-examination before a trial | ||
| J301 | Trial decision |
Free format text: TRIAL DECISION FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 20130927 Effective date: 20140620 |