CN116253759A - 一种一锅法制备帕米膦酸二钠的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种一锅法制备帕米膦酸二钠的方法，以β‑氨基丙酸为起始原料，与亚磷酸和三氯化磷在无溶剂条件下进行梯度加热反应，再经稀盐酸水解制得帕米膦酸，反应液加水稀释后直接用氢氧化钠水溶液调pH成盐制得帕米膦酸二钠粗产品，粗品经水重结晶后可得到高纯度的帕米膦酸二钠，本发明所提供的发明，不使用有机溶剂，绿色环保，操作更加简便，总收率在80％以上，纯度达到99.96％以上，生产成本大大降低，更适合工业化放大生产。
Description
技术领域
本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种一锅法制备帕米膦酸二钠的方法。
背景技术
骨质疏松是一种世界性的常见病多发病，80年代开始国外医学界掀起了对骨质疏松研究的热潮，并成为一个迅速发展的研究领域。双磷酸盐类药物作为骨吸收抑制剂，对磷酸钙具有很强的亲和性，其抑制羟磷灰石结晶吸收比抑制形成和生长的需求量低很多，故小剂量即可抑制骨吸收而产生疗效。帕米膦酸二钠是有效抑制骨吸收的双磷酸盐类似物。其结构类似于有机体内二氢吡咯酸化合物，但不易被体内酶分解，体内和动物试验表明可强烈抑制羟基磷灰石(骨及齿主要成分)的溶解和破骨细胞的活性，对骨质吸收具有十分显著的抑制作用。
帕米膦酸二钠作为第二代双磷酸盐类药物，在碳链末端引入氨基，使生物活性大大增强，其抑制骨吸收作用比第一代依替膦酸钠强100倍，比氯屈膦酸二钠强10倍，用于治疗肿瘤高血钙、多发性骨髓病和恶性肿瘤骨转移，疗效显著。1987年在阿根廷上市后，英、美以及欧洲国家普遍相继上市使用。
帕米膦酸二钠(pammidronate disodium)，化学名为(3-氨基-1-羟基亚丙基)双膦酸二钠盐五水合物。白色粉末，易溶于水和2N氢氧化钠，微溶于0.1N盐酸和0.1N乙酸中，通常不溶于有机溶剂。其分子C3H9NO7P2Na2/5H2O，分子量为369.1，结构式如下：
在目前合成帕米膦酸二钠的工艺路线中，主要包括溶剂法和熔融法两种，工艺的区别多是制备酰氯或磷酸化的试剂不同，均经历先制备游离的帕米膦酸，后处理加入有机溶剂析晶过滤干燥，再与氢氧化钠成盐的过程：
磷酸化试剂使用最广泛的是亚磷酸，氯代试剂通常采用三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷等。该类反应均会在制备过程中生成稠状物，为改善反应液的溶解状态，Blum H等人发表的Progress for the production of3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonicacid中使用甲磺酸为溶剂，但反应需在低温下进行，反应速度慢，反应时间长，且后处理需要高温蒸除甲磺酸，不利于生产放大。
Jaeggi KA等人发表的Substituted alkanediphosphonic acids andpharmaceutical use中以氯苯为溶剂，但反应过程中也有粘稠物产生，溶剂氯苯与粘稠物基本是分层的状态，无法起到增加混合效果的实际作用。且氯苯为高毒性溶剂，其溶剂残留会影响产品的安全性。此外，现有工艺分离帕米膦酸通常会使用大量醇类溶剂或丙酮析晶，甲醇会与产品生成磷酸酯类基因毒性杂质，丙酮可能与结构中氨基反应生成新杂质，均会对产品质量造成影响。
李鹏等人发表的文章Preparation of Pamidronate Disodium，对现有工艺进行了优化：β-氨基丙酸在95-100℃条件下，与85％磷酸和三氯化磷反应，经9mol/L盐酸水解，加丙酮析晶后得到帕米膦酸，再经氢氧化钠水溶液成盐即得帕米膦酸二钠。通过调节β-氨基丙酸与磷酸的投料摩尔比，收率从22.0％提高到50.8％。但在制备帕米膦酸过程中使用了大量丙酮，易引入新杂质，导致产品纯度降低，且操作相对繁琐，不适合规模化生产。
朱崇泉等人也进行了合理改进：以β-氨基丙酸溶液直接与三氯化磷反应合成帕米膦酸二钠。合成路线如下：
该路线未使用无水亚磷酸，避免了反应对试剂及溶剂的无水要求，但该工艺依赖三氯化磷自身与β-氨基丙酸直接发生氯代以及磷酸化反应，易导致局部反应过快，发生冲温，工艺放大过程中危险性较高。同时该工艺也使用了氯苯作溶剂，毒性较大，且无法回收套用，也不利于工业化生产。
综上所述，现阶段文献报道的工艺多数是用氯苯(毒性较大)做溶剂，加有机溶剂(甲醇、丙酮)析晶，过滤后得游离的帕米膦酸，经干燥后再与氢氧化钠溶液成盐制得帕米膦酸二钠。现有工艺存在工艺复杂、成本较高、质量难控、环境污染严重、危害健康等缺陷。所以，发展一种绿色环保、操作简单、高收率低成本、适合工业化生产的路线是很有必要的。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺陷，提供一种绿色环保、操作简单、纯度可控、收率可观的适用于工业化的盐帕米膦酸二钠一锅法制备工艺。
为实现上述目的，本发明所采取的技术方案是：
本发明提供了一种一锅法制备帕米膦酸二钠的方法，具体包括如下步骤：
S1磷酸化：在无溶剂条件下，向β-氨基丙酸中加入亚磷酸和三氯化磷，搅拌下从室温梯度加热至75±2℃，固化后停止搅拌，保温，反应时间为3～8h；
S2水解：加入盐酸溶液，升温至95～100℃，反应2～3h，加纯化水稀释降温至室温，搅拌1.5～2.5h；
S3成盐：室温条件下加入氢氧化钠溶液，调pH至7.0～8.0，搅拌，析晶，过滤得到粗品；
S4重结晶：向粗品中加入纯化水，升温至65～75℃，加入活性炭，搅拌0.5±0.1h，热过滤，滤液经梯度降温析晶，过滤，干燥得到帕米膦酸二钠。
作为本发明进一步的改进，所述步骤S1中亚磷酸和三氯化磷与β-氨基丙酸的摩尔比是1.5～3∶1.5～3∶1。
作为本发明进一步的改进，所述步骤S1中亚磷酸和三氯化磷的比例为1∶1。
作为本发明进一步的改进，所述步骤S1中亚磷酸和三氯化磷与β-氨基丙酸的摩尔比是2.5∶2.5∶1。
作为本发明进一步的改进，所述步骤S1中从室温梯度加热至75±2℃的具体方法是从室温以0.5℃/min的速度升温至45±2℃，保温搅拌30min，再以0.25℃/min的速度升温至60～65℃，保温搅拌30min，最后以0.25℃/min的速度升温至75℃，固化后停止搅拌，保温5h。
作为本发明进一步的改进，所述步骤S2中稀盐酸的加入量为135～145g，浓度为3～9N，纯化水的加入量为1280～430mL。
作为本发明进一步的改进，所述步骤S3中氢氧化钠溶液浓度为30～50％，析晶时间为5～6h。
作为本发明进一步的改进，所述步骤S4中纯化水的加入量为所述β-氨基丙酸质量的2.5～5倍。
作为本发明进一步的改进，所述步骤S4中梯度降温析晶操作为：先以0.25℃/min的速度降温至25±2℃搅拌析晶2h，再以0.5℃/min的速度降温至5±2℃搅拌析晶2h。
作为本发明进一步的改进，所述步骤S4中活性炭的加入量为起始原料β-氨基丙酸质量的6％倍，干燥为45±2℃真空干燥。
采用上述技术方案所产生的有益效果在于：
1.本发明所提供的方法在磷酸化步骤中，不加入氯苯、甲磺酸等高毒性溶剂，为无溶剂法绿色合成工艺，通过控制反应物投料比、控制物料加入时间和温度，提高了产品的纯度和反应的收率。
2.本发明水解反应完毕直接降温加水稀释搅拌，之后直接加氢氧化钠溶液调pH成盐，过滤后即得帕米膦酸二钠粗品，中间体帕米膦酸无需分离干燥。
3.本发明全程无有机溶剂参与，可以避免现有工艺使用醇类溶剂与亚磷酸基团生成磷酸酯类基因毒性杂质以及丙酮与结构中氨基发生反应生成的杂质，产品纯度更高，质量更有保证，工艺绿色化程度高，对环境影响小。
4.本发明重结晶过程采用梯度析晶的方式，既可以避免因降温过快导致杂质包裹的现象，产品纯度更高，也能保证产品收率在较高水平。
5.本发明实现了一锅法制备帕米膦酸二钠，操作更加简便，总收率在81.5％以上，纯度达到99.96％以上，生产成本大大降低，更适合工业化放大生产。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。
图1是本发明实施例1得到的帕米膦酸二钠的核磁氢谱图；
图2是本发明实施例1得到的帕米膦酸二钠的核磁碳谱图；
图3是本发明实施例1得到的帕米膦酸二钠的核磁磷谱图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面结合具体实施例对发明进行清楚、完整的描述。
实施例1
S1：20L反应釜中加入β-氨基丙酸400.00g(4.50mol)、亚磷酸922.50g(11.25mol)和三氯化磷1.53kg(11.25mol)，室温搅拌下，以0.5℃/min的速度升温至45℃，保温搅拌30min，再以0.25℃/min的速度升温至60℃，保温搅拌30min，最后以0.25℃/min的速度升温至75℃，至无法搅动时停止搅拌,保温反应5h。
S2：缓慢加入640.00mL 6N盐酸，开启搅拌后升温至100℃，保温反应2.5h。滤液降温至75℃，缓慢加入6.00L纯化水，加毕保温25℃搅拌2h；
S3：用40％氢氧化钠溶液调pH至7.5，期间控温20℃，调毕搅拌析晶6h，过滤得帕米膦酸二钠粗产品。
S4：将所述粗产品加入1.50L纯化水中，升温至75℃，加入24.00g药用炭，搅拌脱色0.5h，趁热过滤，滤液先以0.25℃/min的速度降温至25℃搅拌析晶2h，再以0.5℃/min的速度降温至5℃搅拌析晶2h，过滤，滤饼45℃真空干燥，得目标物帕米膦酸二钠，收率为85.80％，纯度为99.98％。
实施例2
S1：20L反应釜中加入β-氨基丙酸800.00g(9.00mol)、亚磷酸1.10kg(13.50mol)和三氯化磷1.83kg(13.50mol)，室温搅拌下，以0.5℃/min的速度升温至45℃，保温搅拌30min，再以0.25℃/min的速度升温至60℃，保温搅拌30min，最后以0.25℃/min的速度升温至75℃，至无法搅动时停止搅拌,保温反应5h。
S2：缓慢加入850.00mL 9N盐酸，开启搅拌后升温至100℃，保温反应2.5h。滤液降温至75℃，缓慢加入12.00L纯化水，加毕保温25℃搅拌2h；
S3：用40％氢氧化钠溶液调pH至7.5，期间控温20℃，调毕搅拌析晶6h，过滤得帕米膦酸二钠粗产品。
S4：将所述粗产品加入3.00L纯化水中，升温至75℃，加入48.00g药用炭，搅拌脱色0.5h，趁热过滤，滤液先以0.25℃/min的速度降温至25℃搅拌析晶2h，再以0.5℃/min的速度降温至5℃搅拌析晶2h，过滤，滤饼45℃真空干燥，得目标物帕米膦酸二钠，收率为82.40％，纯度为99.97％。
实施例3
S1：20L反应釜中加入β-氨基丙酸200.00g(2.25mol)、亚磷酸461.55g(5.63mol)和三氯化磷0.77kg(5.63mol)，室温搅拌下，以0.5℃/min的速度升温至45℃，保温搅拌30min，再以0.25℃/min的速度升温至60℃，保温搅拌30min，最后以0.25℃/min的速度升温至75℃，至无法搅动时停止搅拌,保温反应8h。
S2：缓慢加入640.00mL 3N盐酸，开启搅拌后升温至100℃，保温反应2.5h。滤液降温至75℃，缓慢加入3.0L纯化水，加毕保温25℃搅拌2h；
S3：用40％氢氧化钠溶液调pH至8.0，期间控温20℃，调毕搅拌析晶6h，过滤得帕米膦酸二钠粗产品。
S4：将所述粗产品加入0.75L纯化水中，升温至75℃，加入12.00g药用炭，搅拌脱色0.5h，趁热过滤，滤液先以0.25℃/min的速度降温至25℃搅拌析晶2h，再以0.5℃/min的速度降温至5℃搅拌析晶2h，过滤，滤饼45℃真空干燥，得目标物帕米膦酸二钠，收率为81.72％，纯度为99.96％。
实施例4
S1：20L反应釜中加入β-氨基丙酸400.00g(4.50mol)、亚磷酸1.10kg(13.50mol)和三氯化磷1.83kg(13.50mol)，室温搅拌下，以0.5℃/min的速度升温至45℃，保温搅拌30min，再以0.25℃/min的速度升温至60℃，保温搅拌30min，最后以0.25℃/min的速度升温至75℃，至无法搅动时停止搅拌,保温反应5h。
S2：缓慢加入640.00mL 6N盐酸，开启搅拌后升温至100℃，保温反应2.5h。滤液降温至75℃，缓慢加入6.00L纯化水，加毕保温25℃搅拌2h；
S3：用40％氢氧化钠溶液调pH至7.5，期间控温20℃，调毕搅拌析晶6h，过滤得帕米膦酸二钠粗产品。
S4：将所述粗产品加入1.50L纯化水中，升温至75℃，加入24.00g药用炭，搅拌脱色0.5h，趁热过滤，滤液先以0.25℃/min的速度降温至25℃搅拌析晶2h，再以0.5℃/min的速度降温至5℃搅拌析晶2h，过滤，滤饼45℃真空干燥，得目标物帕米膦酸二钠，收率为82.95％，纯度为99.97％。
对比例1
S1：20L反应釜中加入β-氨基丙酸400.00g(4.50mol)和亚磷酸922.50g(11.25mol)，以0.5℃/min的速度升温至75℃，然后加入三氯化磷1.53kg(11.25mol)，至无法搅动时停止搅拌,保温反应5h。
S2：缓慢加入640.00mL 6N盐酸，开启搅拌后升温至100℃，保温反应2.5h。滤液降温至75℃，缓慢加入6.00L纯化水，加毕保温25℃搅拌2h；
S3：用40％氢氧化钠溶液调pH至7.5，期间控温20℃，调毕搅拌析晶6h，过滤得帕米膦酸二钠粗产品。
S4：将所述粗产品加入1.50L纯化水中，升温至75℃，加入24.00g药用炭，搅拌脱色0.5h，趁热过滤，滤液先以0.25℃/min的速度降温至25℃搅拌析晶2h，再以0.5℃/min的速度降温至5℃搅拌析晶2h，过滤，滤饼45℃真空干燥，得目标物帕米膦酸二钠，收率为75.60％，纯度为99.89％。
对比例2
S1：20L反应釜中加入β-氨基丙酸400.00g(4.50mol)、亚磷酸922.50g(11.25mol)和三氯化磷1.53kg(11.25mol)，室温搅拌下，以0.5℃/min的速度升温至55℃，保温搅拌30min，再以0.25℃/min的速度升温至75℃，至无法搅动时停止搅拌,保温反应5h。
S2：缓慢加入640.00mL 6N盐酸，开启搅拌后升温至100℃，保温反应2.5h。滤液降温至75℃，缓慢加入6.00L纯化水，加毕保温25℃搅拌2h；
S3：用40％氢氧化钠溶液调pH至7.5，期间控温20℃，调毕搅拌析晶6h，过滤得帕米膦酸二钠粗产品。
S4：将所述粗产品加入1.50L纯化水中，升温至75℃，加入24.00g药用炭，搅拌脱色0.5h，趁热过滤，滤液先以0.25℃/min的速度降温至25℃搅拌析晶2h，再以0.5℃/min的速度降温至5℃搅拌析晶2h，过滤，滤饼45℃真空干燥，得目标物帕米膦酸二钠，收率为77.53％，纯度为99.91％。
对比例3
S1：20L反应釜中加入β-氨基丙酸400.00g(4.50mol)、亚磷酸922.50g(11.25mol)和三氯化磷1.53kg(11.25mol)，室温搅拌下，以0.25℃/min的速度升温至45℃，保温搅拌30min，再以0.25℃/min的速度升温至60℃，保温搅拌30min，最后以0.25℃/min的速度升温至75℃，至无法搅动时停止搅拌，保温反应5h。
S2：缓慢加入640.00mL 6N盐酸，开启搅拌后升温至100℃，保温反应2.5h。滤液降温至75℃，缓慢加入6.00L纯化水，加毕保温25℃搅拌2h；
S3：用40％氢氧化钠溶液调pH至7.5，期间控温20℃，调毕搅拌析晶6h，过滤得帕米膦酸二钠粗产品。
S4：将所述粗产品加入1.50L纯化水中，升温至75℃，加入24.00g药用炭，搅拌脱色0.5h，趁热过滤，滤液先以0.25℃/min的速度降温至25℃搅拌析晶2h，再以0.5℃/min的速度降温至5℃搅拌析晶2h，过滤，滤饼45℃真空干燥，得目标物帕米膦酸二钠，收率为79.85％，纯度为99.93％。
对比例4
S1：20L反应釜中加入β-氨基丙酸400.00g(4.50mol)和亚磷酸922.50g(11.25mol)，以0.25℃/min的速度升温至75℃，然后加入三氯化磷1.53kg(11.25mol)，至无法搅动时停止搅拌,保温反应5h。
S2：缓慢加入640.00mL 6N盐酸，开启搅拌后升温至100℃，保温反应2.5h。滤液降温至75℃，缓慢加入6.00L纯化水，加毕保温25℃搅拌2h；
S3：用40％氢氧化钠溶液调pH至7.5，期间控温20℃，调毕搅拌析晶6h，过滤得帕米膦酸二钠粗产品。
S4：将所述粗产品加入1.50L纯化水中，升温至75℃，加入24.00g药用炭，搅拌脱色0.5h，趁热过滤，滤液先以0.25℃/min的速度降温至25℃搅拌析晶2h，再以0.5℃/min的速度降温至5℃搅拌析晶2h，过滤，滤饼45℃真空干燥，得目标物帕米膦酸二钠，收率为74.30％，纯度为99.91％。
对比例5
S1：20L反应釜中加入β-氨基丙酸400.00g(4.50mol)、亚磷酸922.50g(11.25mol)和三氯化磷0.37kg(2.70mol)，室温搅拌下，以0.5℃/min的速度升温至45℃，保温搅拌30min，再以0.25℃/min的速度升温至60℃，保温搅拌30min，最后以0.25℃/min的速度升温至75℃，至无法搅动时停止搅拌,保温反应5h。
S2：缓慢加入640.00mL 6N盐酸，开启搅拌后升温至100℃，保温反应2.5h。滤液降温至75℃，缓慢加入6.00L纯化水，加毕保温25℃搅拌2h；
S3：用40％氢氧化钠溶液调pH至7.5，期间控温20℃，调毕搅拌析晶6h，过滤得帕米膦酸二钠粗产品。
S4：将所述粗产品加入1.50L纯化水中，升温至75℃，加入24.00g药用炭，搅拌脱色0.5h，趁热过滤，滤液先以0.25℃/min的速度降温至25℃搅拌析晶2h，再以0.5℃/min的速度降温至5℃搅拌析晶2h，过滤，滤饼45℃真空干燥，得目标物帕米膦酸二钠，收率为75.45％，纯度为99.90％。
对比例6
S1：20L反应釜中加入β-氨基丙酸400.00g(4.50mol)、亚磷酸1.29kg(15.75mol)和三氯化磷2.14kg(15.75mol)，室温搅拌下，以0.5℃/min的速度升温至45℃，保温搅拌30min，再以0.25℃/min的速度升温至60℃，保温搅拌30min，最后以0.25℃/min的速度升温至75℃，至无法搅动时停止搅拌,保温反应5h。
S2：缓慢加入640.00mL 6N盐酸，开启搅拌后升温至100℃，保温反应2.5h。滤液降温至75℃，缓慢加入6.00L纯化水，加毕保温25℃搅拌2h；
S3：用40％氢氧化钠溶液调pH至7.5，期间控温20℃，调毕搅拌析晶6h，过滤得帕米膦酸二钠粗产品。
S4：将所述粗产品加入1.50L纯化水中，升温至75℃，加入24.00g药用炭，搅拌脱色0.5h，趁热过滤，滤液先以0.25℃/min的速度降温至25℃搅拌析晶2h，再以0.5℃/min的速度降温至5℃搅拌析晶2h，过滤，滤饼45℃真空干燥，得目标物帕米膦酸二钠，收率为75.62％，纯度为99.92％。
对比例7
S1：20L反应釜中加入β-氨基丙酸400.00g(4.50mol)、亚磷酸922.50g(11.25mol)和三氯化磷1.53kg(11.25mol)，室温搅拌下，以0.5℃/min的速度升温至45℃，保温搅拌30min，再以0.25℃/min的速度升温至60℃，保温搅拌30min，最后以0.25℃/min的速度升温至75℃，至无法搅动时停止搅拌,保温反应5h。
S2：缓慢加入640.00mL 6N盐酸，开启搅拌后升温至100℃，保温反应2.5h。滤液降温至75℃，缓慢加入6.00L纯化水，加毕保温25℃搅拌2h；
S3：用40％氢氧化钠溶液调pH至7.5，期间控温20℃，调毕搅拌析晶6h，过滤得帕米膦酸二钠粗产品。
S4：将所述粗产品加入1.50L纯化水中，升温至75℃，加入24.00g药用炭，搅拌脱色0.5h，趁热过滤，滤液以0.5℃/min的速度降温至5℃搅拌析晶4h，过滤，滤饼45℃真空干燥，得目标物帕米膦酸二钠，收率为72.10％，纯度为99.91％。
对比例8
S1：20L反应釜中加入β-氨基丙酸400.00g(4.50mol)、亚磷酸922.50g(11.25mol)和三氯化磷1.53kg(11.25mol)，室温搅拌下，以0.5℃/min的速度升温至45℃，保温搅拌30min，再以0.25℃/min的速度升温至60℃，保温搅拌30min，最后以0.25℃/min的速度升温至75℃，至无法搅动时停止搅拌,保温反应5h。
S2：缓慢加入640.00mL 6N盐酸，开启搅拌后升温至100℃，保温反应2.5h。滤液降温至75℃，缓慢加入6.00L纯化水，加毕保温25℃搅拌2h；
S3：用40％氢氧化钠溶液调pH至7.5，期间控温20℃，调毕搅拌析晶6h，过滤得帕米膦酸二钠粗产品。
S4：将所述粗产品加入1.50L纯化水中，升温至75℃，加入24.00g药用炭，搅拌脱色0.5h，趁热过滤，滤液先以0.5℃/min的速度降温至25℃搅拌析晶2h，再以0.5℃/min的速度降温至5℃搅拌析晶2h，过滤，滤饼45℃真空干燥，得目标物帕米膦酸二钠，收率为74.45％，纯度为99.91％。
对比例9
S1：20L反应釜中加入β-氨基丙酸400.00g(4.50mol)、亚磷酸922.50g(11.25mol)和三氯化磷1.53kg(11.25mol)，室温搅拌下，以0.5℃/min的速度升温至45℃，保温搅拌30min，再以0.25℃/min的速度升温至60℃，保温搅拌30min，最后以0.25℃/min的速度升温至75℃，至无法搅动时停止搅拌,保温反应5h。
S2：缓慢加入640.00mL 6N盐酸，开启搅拌后升温至100℃，保温反应2.5h。滤液降温至75℃，缓慢加入6.00L纯化水，加毕保温25℃搅拌2h；
S3：用40％氢氧化钠溶液调pH至7.5，期间控温20℃，调毕搅拌析晶6h，过滤得帕米膦酸二钠粗产品。
S4：将所述粗产品加入1.50L纯化水中，升温至75℃，加入24.00g药用炭，搅拌脱色0.5h，趁热过滤，滤液先以0.25℃/min的速度降温至25℃搅拌析晶2h，再以0.25℃/min的速度降温至5℃搅拌析晶2h，过滤，滤饼45℃真空干燥，得目标物帕米膦酸二钠，收率为77.83％，纯度为99.92％。
对实施例1-4，对比例1-9的产品收率和纯度进行记录统计，结果如下：
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明实施例技术方案的精神和范围。
Claims (10)
1.一种一锅法制备帕米膦酸二钠的方法，其特征在于，具体包括如下步骤：
S1磷酸化：在无溶剂条件下，向β-氨基丙酸中加入亚磷酸和三氯化磷，搅拌下从室温梯度加热至75±2℃，固化后停止搅拌，保温，反应时间为3～8h；
S2水解：加入盐酸溶液，升温至95～100℃，反应2～3h，加纯化水稀释降温至室温，搅拌1.5～2.5h；
S3成盐：室温条件下加入氢氧化钠溶液，调pH至7.0～8.0，搅拌，析晶，过滤得到粗品；
S4重结晶：向粗品中加入纯化水，升温至65～75℃，加入活性炭，搅拌0.5±0.1h，热过滤，滤液经梯度降温析晶，过滤，干燥得到帕米膦酸二钠。
2.根据权利要求1所述的一种一锅法制备帕米膦酸二钠的方法，其特征在于，所述步骤S1中亚磷酸和三氯化磷与β-氨基丙酸的摩尔比是1.5～3∶1.5～3∶1。
3.根据权利要求1所述的一种一锅法制备帕米膦酸二钠的方法，其特征在于，所述步骤S1中亚磷酸和三氯化磷的比例为1∶1。
4.根据权利要求1所述的一种一锅法制备帕米膦酸二钠的方法，其特征在于，所述步骤S1中亚磷酸和三氯化磷与β-氨基丙酸的摩尔比是2.5∶2.5∶1。
5.根据权利要求1所述的一种一锅法制备帕米膦酸二钠的方法，其特征在于，所述步骤S1中从室温梯度加热至75±2℃的具体方法是从室温以0.5℃/min的速度升温至45±2℃，保温搅拌30min，再以0.25℃/min的速度升温至60～65℃，保温搅拌30min，最后以0.25℃/min的速度升温至75℃，固化后停止搅拌，保温5h。
6.根据权利要求1所述的一种一锅法制备帕米膦酸二钠的方法，其特征在于，所述步骤S2中稀盐酸的加入量为135～145g，浓度为3-9N，纯化水的加入量为1280～430mL。
7.根据权利要求1所述的一种一锅法制备帕米膦酸二钠的方法，其特征在于，所述步骤S3中氢氧化钠溶液浓度为30～50％，析晶时间为5～6h。
8.根据权利要求1所述的一种一锅法制备帕米膦酸二钠的方法，其特征在于，所述步骤S4中纯化水的加入量为所述β-氨基丙酸质量的2.5～5倍。
9.根据权利要求1所述的一种一锅法制备帕米膦酸二钠的方法，其特征在于，所述步骤S4中梯度降温析晶操作为：先以0.25℃/min的速度降温至25±2℃搅拌析晶2h，再以0.5℃/min的速度降温至5±2℃搅拌析晶2h。
10.根据权利要求1所述的一种一锅法制备帕米膦酸二钠的方法，其特征在于，所述步骤S4中活性炭的加入量为起始原料β-氨基丙酸质量的6％倍，干燥为45±2℃真空干燥。
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Legal Events
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