CN102690288B

CN102690288B - 一种双膦酸类化合物的制备方法

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Publication number: CN102690288B
Application number: CN201210186236.XA
Authority: CN
Inventors: 孙凯; 贾妍; 成焕吉; 宗智慧; 冯亭亭; 王小禹; 李�杰
Original assignee: Jilin University
Current assignee: Jilin University
Priority date: 2012-06-07
Filing date: 2012-06-07
Publication date: 2015-06-17
Anticipated expiration: 2032-06-07
Also published as: CN102690288A

Abstract

本发明涉及一种双膦酸类化合物的制备方法，属于化合物的制备方法。该方法以羧酸类化合物为原料，应用单一含磷试剂PCl₃，在水存在下，于环境友好的市售廉价脂肪烃类溶剂中进行双膦酸化反应；之后经水解反应，并结合重结晶操作。优点在于：所获双膦酸类化合物产率高，纯度好；仅使用单一含磷试剂，且可在水存在下发生双膦酸化反应，反应条件简单、温和，易于操作，适于工业生产。

Description

一种双膦酸类化合物的制备方法

技术领域

本发明属于一种化合物的制备方法，具体是指一种方便、高效的双膦酸类化合物的制备方法。

背景技术

双膦酸类化合物是一类用于骨病和钙代谢机能障碍治疗的药用活性物质，适用于骨质疏松、佩吉特病和溶骨性转移等疾病的治疗。

内源性物质焦磷酸是天然的骨吸收抑制剂，然而其含有的P-O-P键在体内可快速地发生酶解反应，导致其体内半衰期过短，因而无法用作骨吸收的治疗药物。双膦酸类化合物（如式I所示）具有P-C-P键，可视为焦磷酸的合成类似物。其在体内具有较长的半衰期，足以影响骨代谢。因而双膦酸类化合物可作为治疗与骨吸收有关的一系列疾病（如：骨质疏松、佩吉特病和溶骨性转移等疾病）的有效药物。

双膦酸类化合物的通式如下：

其中R=烷基和芳基烷基。

双膦酸类化合物的传统合成方法，以羧酸类化合物或其盐为原料，在PX₃（或POX₃，其中X=Cl，Br）和H₃PO₃（或H₃PO₄）的存在下，于多种溶剂中发生双膦酸化反应，后经水解，最终得到如式I所示的双膦酸类化合物。在此方面，目前已开发出众多制备方法，其中较为典型的制备工艺参考文献如下：1）《化学试剂》，2009，31（5），383-385；2）《华西药学杂志》，2005，20（1）：29-30；3）《中国药物化学杂志》，2002，12（3）：164-165（转186）；4）CN 200780045169.7；5）CN 200810101634.0；6）WO 2008157050；7）WO 2006134603；8）WO 2005063717；9）US 20100130746；10）《Tetrahedron Letters（四面体快报）》,2011,52,2285-2287；11）WO 2005063779；12）EP 1243592；13）《Journal of Organic Chemistry（有机化学杂志）》，1995,60:8310-8312；14）《中国医药工业杂志》，2003，34（11）：543-544；15）《中国药师》，2010，13（7）：961-963；16）《ChemMedChem（化学与药物化学）》，2011，6：1258-1268；17）《Journal of Medicinal Chemistry(药物化学杂志)》，2002，45（17）：3721-3738；18）《Journal of American Chemical Society(美国化学会志)》，2008，130：1264-1273；19）WO 2003093282；20）WO 2003097655；21）WO 2005044831；22）WO 2005066188；23）WO2007069049；24）CN 02138852.0；25）CN 201110169320.6；26）《合成化学》，2002，10（5）：428-429；27）《合成化学》，2010，18（4）：517-519；28）《河南师范大学学报（自然科学版）》，2009，37（5）：160-161，转164；29）《中国新药杂志》，2003，12（1）：39-40；30）IN 2009MU00907；31）PL 20020355515；32）《Synthetic Communications (合成通讯)》，2007，37（24）：4359-4365。

尽管已经开发了上述诸多方法，但该合成方法目前存在如下主要问题：

1）绝大多数反应的收率都较低（不足80%），如：文献2,3,5-7,10-12，14-19，21，23，24，26，28-31；

2）某些方法双膦酸化步骤中，反应物会生成极为粘稠的油状物（或固化）。导致反应不能充分搅拌，有时甚至无法搅拌，如：文献2,3,12，14，15，17，24，26，28；

3）上述所有方法（文献1-32）均须应用两种含磷试剂，导致反应条件复杂；

4）某些反应所用溶剂有毒（如文献3,5,12,13，14-18，24，26，28，31，32中的氯苯、甲苯、氟苯、甲磺酸及对甲基苯酚）、有腐蚀性（如文献13和32中的甲磺酸及对甲基苯酚）或为管制性溶剂（如文献5，16，18，31中的甲苯），不利于安全生产；

5）某些反应所用溶剂并非市售，需特制，如文献1，19，27；

6）某些反应溶剂价格昂贵，如：文献4；

7）某些反应尚需特殊反应装置，如：文献10。

近年来，为了简化该反应条件，使之更利于工业生产，人们尝试发展一种基于单一含磷试剂（PCl₃）的新型双膦酸类化合物合成策略，主要文献如下：33）《中国医药工业杂志》，2004，35（4）：193-194；34）WO 2010050830；35）《Tetrahedron Letters（四面体快报）》，2011，52：2744-2746；36）CN 201010127274.9；37） WO 2007016982。

然而，目前这种新型双膦酸类化合物合成策略，依然存在如下两点主要不足：

1）目前所报道的此类方法大多产率明显偏低（如文献33-35），均不足60%；

2）所用溶剂具有高腐蚀性（如文献35-37中的甲磺酸），或为受管制溶剂（如文献33中的甲苯）。

上述不足，严重制约了该合成策略在工业生产上的进一步推广与应用，并且也不符合当今绿色化学的发展趋势。

因而，开发新的高产率合成双膦酸类化合物的合成方法，令该方法的反应条件更为简单易行，环境友好，更加适应工业生产的实际需要，已显得尤为重要。

发明内容

本发明提供一种双膦酸类化合物的制备方法，以解决双膦酸类化合物的传统合成策略和近年发展的新型合成策略目前存在的不足，该方法以如式Ⅱ所示的羧酸类化合物（或其盐类化合物）为原料，

其中R=烷基和芳基烷基；

应用单一含磷试剂PCl₃，在水存在下，于环境友好的市售廉价脂肪烃类溶剂中进行双膦酸化反应；之后经水解反应，并结合重结晶操作，即可高产率地获得双膦酸类化合物。

该方法适用于制备如式I所示的双膦酸类化合物。

本发明采取的技术方案是：

1）将为所用羧酸类化合物3.0-15.0摩尔当量的水与脂肪烃类置于双颈瓶内，所述脂肪烃是C₆-C₁₄脂肪烃、所用体积（升）为所用羧酸物质的量mol的10-100倍，于-20-50℃、搅拌下，滴入PCl₃、该PCl₃为所用羧酸类化合物1.0-5.0摩尔当量，搅拌0.5-24 h；

2）将双颈瓶置于-20-100℃，搅拌下，加入所需羧酸类化合物，直至完全溶解；

3）于-20-80℃，滴入PCl₃、该PCl₃为所用羧酸类化合物1.5-8.0摩尔当量，于50-80℃，反应8-24 h；

4）加入盐酸溶液，其用量折合成所含HCl物质的量为所用羧酸类化合物物质的量的1-10倍，于80-100℃，反应8-24 h；

5）停止加热，倾出有机层，水层减压浓缩后，搅拌下，于-20-50℃，滴入抗溶溶剂中，所述抗溶溶剂采用丙酮或C₁-C₄脂肪醇，所用体积（升）为所用羧酸类化合物质量（Kg）5-100倍，于-20-20℃，静置析晶， 1-24 h；

6）抽滤，滤饼于20-70℃，干燥，即得所要制备的双膦酸类化合物。

本发明的优点在于：

1）本发明所获双膦酸类化合物产率高，纯度好；

2）仅使用单一含磷试剂，且可在水存在下发生双膦酸化反应，反应条件简单、温和，易于操作，适于工业生产；

3）双膦酸化反应过程中，反应体系不发生固化，也无粘稠油状物生成，可自由搅拌，利于反应进行完全；

4）本发明所用溶剂环境友好，无腐蚀性，为非管制的市售廉价品，便于工业化，且符合当今绿色化学的发展趋势；

5）本方法无须任何特殊设备，令该方法进一步适应工业生产的实际需要。

具体实施方式

实施例 1

取正己烷（200 mL）和水（1.1mL），置于双颈瓶中，-20℃，搅拌下，滴入PCl₃（20.0 mmol），搅拌0.5 h。于-20℃，加入2-（1H-1-咪唑基）-乙酸（20.0 mmol）。待2-（1H-1-咪唑基）-乙酸完全溶解后，于-20℃，滴入PCl₃（30.0 mmol），升温至50℃，搅拌8 h。加入0.1mol/L盐酸（200 mL），于80℃，反应8 h。冷却至室温，倾出有机层。水层减压浓缩后，于-20℃，滴入12.6 mL丙酮中，于-20℃，静置析晶，1 h，抽滤。滤饼置20℃干燥5 h，得目标化合物——唑来膦酸一水合物（16.2 mmol，收率81%，HPLC归一法测得纯度99.5%）。

实施例 2

取正癸烷（50 mL）和水（3.0mL），置于双颈瓶中，0℃，搅拌下，滴入PCl₃（50.0 mmol），搅拌2 h。于25℃，加入2-（1H-1-咪唑基）-乙酸（20.0 mmol）。待2-（1H-1-咪唑基）-乙酸完全溶解后，于0℃，滴入PCl₃（80.0 mmol），升温至70℃，搅拌18 h。加入浓盐酸（10 mL），于95℃，反应18 h。冷却至室温，倾出有机层。水层减压浓缩后，于0℃，滴入60 mL甲醇中，于-10℃，静置析晶，8 h，抽滤。滤饼置60℃干燥5 h，得目标化合物——唑来膦酸一水合物（18.2 mmol，收率91%，HPLC归一法测得纯度99.8%）。

实施例 3

取正十四烷（2.0 L）和水（4.8 mL），置于双颈瓶中，50℃，搅拌下，滴入PCl₃（100.0 mmol），搅拌24 h。于100℃，加入2-（1H-1-咪唑基）-乙酸（20.0 mmol）。待2-（1H-1-咪唑基）-乙酸完全溶解后，于80℃，滴入PCl₃（160.0 mmol），于80℃，搅拌24 h。加入0.4mol/L盐酸（0.5 L），于100℃，反应24 h。冷却至室温，倾出有机层。水层减压浓缩后，于50℃，滴入250 mL正丁醇中，于20℃，静置析晶，24 h，抽滤。滤饼置70℃干燥5 h，得目标化合物——唑来膦酸一水合物（16.6 mmol，收率83%，HPLC归一法测得纯度99.7%）。

实施例 4

取正己烷（200 mL）和水（1.1mL），置于双颈瓶中，-20℃，搅拌下，滴入PCl₃（20.0 mmol），搅拌0.5 h。于-20℃，加入4-氨基正丁酸（20.0 mmol）。待4-氨基正丁酸完全溶解后，于-20℃，滴入PCl₃（30.0 mmol），升温至50℃，搅拌8 h。加入0.1mol/L盐酸（200 mL），于80℃，反应8 h。冷却至室温，倾出有机层。水层减压浓缩后，于-20℃，滴入12.6 mL丙酮中，于-20℃，静置析晶，1 h，抽滤。滤饼置20℃干燥5 h，得目标化合物——阿仑膦酸一水合物（16.4 mmol，收率82%，HPLC归一法测得纯度99.6%）。

实施例 5

取正癸烷（55 mL）和水（2.8mL），置于双颈瓶中，0℃，搅拌下，滴入PCl₃（45.0 mmol），搅拌2 h。于25℃，加入4-氨基正丁酸（20.0 mmol）。待4-氨基正丁酸完全溶解后，于0℃，滴入PCl₃（90.0 mmol），升温至70℃，搅拌18 h。加入浓盐酸（10 mL），于95℃，反应18 h。冷却至室温，倾出有机层。水层减压浓缩后，于0℃，滴入60 mL甲醇中，于-10℃，静置析晶，8 h，抽滤。滤饼置60℃干燥5 h，得目标化合物——阿伦膦酸一水合物（18.0 mmol，收率90%，HPLC归一法测得纯度99.7%）。

实施例 6

取正十四烷（2.0 L）和水（4.8 mL），置于双颈瓶中，50℃，搅拌下，滴入PCl₃（100.0 mmol），搅拌24 h。于100℃，加入4-氨基正丁酸（20.0 mmol）。待4-氨基正丁酸完全溶解后，于80℃，滴入PCl₃（160.0 mmol），于80℃，搅拌24 h。加入0.4mol/L盐酸（0.5 L），于100℃，反应24 h。冷却至室温，倾出有机层。水层减压浓缩后，于50℃，滴入250 mL正丁醇中，于20℃，静置析晶，24 h，抽滤。滤饼置70℃干燥5 h，得目标化合物——阿伦膦酸一水合物（17.0 mmol，收率85%，HPLC归一法测得纯度99.7%）。

实施例 7

取正己烷（200 mL）和水（1.1mL），置于双颈瓶中，-20℃，搅拌下，滴入PCl₃（20.0 mmol），搅拌0.5 h。于-20℃，加入咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸（20.0 mmol）。待咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸完全溶解后，于-20℃，滴入PCl₃（30.0 mmol），升温至50℃，搅拌8 h。加入0.1mol/L盐酸（200 mL），于80℃，反应8 h。冷却至室温，倾出有机层。水层减压浓缩后，于-20℃，滴入12.6 mL丙酮中，于-20℃，静置析晶，1 h，抽滤。滤饼置20℃干燥5 h，得目标化合物——米诺膦酸一水合物（16.8 mmol，收率84%，HPLC归一法测得纯度99.6%）。

实施例 8

取正癸烷（60 mL）和水（3.1mL），置于双颈瓶中，0℃，搅拌下，滴入PCl₃（60.0 mmol），搅拌2 h。于25℃，加入咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸（20.0 mmol）。待咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸完全溶解后，于0℃，滴入PCl₃（80.0 mmol），升温至70℃，搅拌18 h。加入浓盐酸（10 mL），于95℃，反应18 h。冷却至室温，倾出有机层。水层减压浓缩后，于0℃，滴入60 mL甲醇中，于-10℃，静置析晶，8 h，抽滤。滤饼置60℃干燥5 h，得目标化合物——米诺膦酸一水合物（18.2 mmol，收率91%，HPLC归一法测得纯度99.7%）。

实施例 9

取正十四烷（2.0 L）和水（4.8 mL），置于双颈瓶中，50℃，搅拌下，滴入PCl₃（100.0 mmol），搅拌24 h。于100℃，加入咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸（20.0 mmol）。待咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸完全溶解后，于80℃，滴入PCl₃（160.0 mmol），于80℃，搅拌24 h。加入0.4mol/L盐酸（0.5 L），于100℃，反应24 h。冷却至室温，倾出有机层。水层减压浓缩后，于50℃，滴入250 mL正丁醇中，于20℃，静置析晶，24 h，抽滤。滤饼置70℃干燥5 h，得目标化合物——米诺膦酸一水合物（16.4 mmol，收率82%，HPLC归一法测得纯度99.5%）。

Claims

1.一种双膦酸类化合物的制备方法，该双膦酸类化合物的通式如式I所述：

其中R＝烷基和芳基烷基；其特征在于包括下列步骤：

1)将为所用羧酸类化合物3.0-15.0摩尔当量的水与脂肪烃类置于双颈瓶内，所述脂肪烃是C₆-C₁₄脂肪烃、所用体积为所用羧酸物质的量mol的10-100倍，于-20-50℃、搅拌下，滴入PCl₃、该PCl₃为所用羧酸类化合物1.0-5.0摩尔当量，搅拌0.5-24h，所述脂肪烃的体积的单位为升，所述羧酸类化合物如式II所述：

其中R＝烷基和芳基烷基；

2)将双颈瓶置于-20-100℃，搅拌下，加入所需羧酸类化合物，直至完全溶解；

3)于-20-80℃，滴入PCl₃、该PCl₃为所用羧酸类化合物1.5-8.0摩尔当量，于50-80℃，反应8-24h；

4)加入盐酸溶液，其用量折合成所含HCl物质的量为所用羧酸类化合物物质的量的1-10倍，于80-100℃，反应8-24h；

5)停止加热，倾出有机层，水层减压浓缩后，搅拌下，于-20-50℃，滴入抗溶溶剂中，所述抗溶溶剂采用丙酮或C₁-C₄脂肪醇，所用体积为所用羧酸类化合物质量5-100倍，于-20-20℃，静置析晶，1-24h，所述抗溶溶剂的体积的单位为升，所述的羧酸类化合物质量的单位为Kg；

6)抽滤，滤饼于20-70℃，干燥，即得。