CN102864203A - 一种抗高血压药物中间体的制备方法 - Google Patents

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周付潮
王兵
殷学治
金晓峰
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Abstract

本发明公开了一种制备抗高血压药物重要中间体D-3-乙酰巯基-2-甲基-丙酸的方法。该方法以2-甲基丙烯酸甲酯和硫代乙酸为起始原料，经缩合反应制得外消旋的3-乙酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯，再经酶拆分得D-3-乙酰巯基-2-甲基-丙酸。另外，本发明还公开了一种将L-3-乙酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯消旋的方法。本发明的酶拆分和化学消旋具有操作简单、适合工业化生产、产品光学纯度高等优点。

Description

一种抗高血压药物中间体的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成的技术领域，具体涉及一种抗高血压药物卡托普利中间体3-乙酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯的酶拆分和L-3-乙酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯的消旋。
背景技术
卡托普利于1981年由百时美施贵宝公司首先开发上市，适用于治疗各种类型高血压。它属于人工合成的非肽类血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，主要作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统，抑制血管紧张素转换酶(ACE)，阻止血管紧张素I转换成血管紧张素II，并能抑制醛固酮分泌，减少水钠潴留。对多种类型高血压均有明显降压作用，并能改善充血性心力衰竭患者的心脏功能。
目前，国内卡托普利的生产路线主要是硫代乙酸法，即由甲基丙烯酸经与硫代乙酸缩合，生成的侧链酸经酰氯化、缩合、拆分、脱乙酰基等反应制得卡托普利。专利CN102351768直接采用D-3-乙酰巯基-2-甲基丙酸为起始原料经氯化、缩合等反应制得卡托普利。专利US4585595中采用D-2-氨基丁醇为拆分剂，其过程繁琐复杂。
发明内容
本发明的目的：本发明要解决的技术问题是提供一种高收率的D-3-乙酰巯基-2-甲基-丙酸的制备方法以及对L-3-乙酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯进行消旋后再利用，具有绿色合成、工艺简单、收率高以及环境友好等优点。
本发明采用如下技术方案：
(1)D-3乙酰巯基-2-甲基-丙酸的制备
以甲基丙烯酸甲酯、硫代乙酸为起始原料，经缩合反应制得3-乙酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯，经酶拆分、水解、酸化，有机溶剂萃取，干燥，浓缩得到D-3乙酰巯基-2-甲基-丙酸。
(2)L-3乙酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯的消旋化
以L-3乙酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯为原料，加入碱性催化剂，经消旋化，制备得3-乙酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯，可以重复利用。
实施例1：
在装有机械搅拌、温度计以及冷凝管的10L四口瓶中，加入甲基丙烯酸甲酯3840g(38.4mol)和硫代乙酸2920g(44.2mol)，搅拌加热至60～65℃，反应6h，冷却至室温，减压蒸馏除去过量的硫代乙酸，然后继续减压蒸馏得到淡黄色液体3-乙酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯6420g，收率95％。
实施例2：
在装有机械搅拌、温度计以及冷凝管的10L四口瓶中，加入甲基丙烯酸甲酯3840g(38.4mol)和硫代乙酸3295g(49.9mol)，搅拌加热至65～75℃，反应5h，冷却至室温，减压蒸馏除去过量的硫代乙酸，然后继续减压蒸馏得到淡黄色液体3-乙酰硫基-2-甲基-丙酸甲酯6353g，收率94％。
实施例3：
在装有机械搅拌、温度计以及冷凝管的10L四口瓶中，加入甲基丙烯酸甲酯3840g(38.4mol)和硫代乙酸2920g(44.2mol)，搅拌加热至75～85℃，反应4h，冷却至室温，减压蒸馏除去过量的硫代乙酸，然后继续减压蒸馏得到淡黄色液体3-乙酰硫基-2-甲基-丙酸甲酯6270g，收率92.8％。
实施例4：
在装有机械搅拌和温度计的10L四口瓶中，加入3-乙酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯1600g(9mol)，蒸馏水2400mL，搅拌下加热至60～65℃，加入拆分酶600mg，搅拌下不断滴加NaOH水溶液，控制pH在9～10左右，反应6～8h后停止反应，用NaOH水溶液调节pH为12，乙酸乙酯萃取，静置，分层，水相用稀盐酸调节pH为1～2，乙酸乙酯萃取，静置，分层，干燥，浓缩，得到淡黄色液体D-3-乙酰巯基-2-甲基-丙酸692g，收率94％。
实施例5：
在装有机械搅拌和温度计的10L四口瓶中，加入3-乙酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯1600g(9mol)，蒸馏水2400mL，搅拌下加热至60～65℃，加入拆分酶480mg，搅拌下不断滴加NaOH水溶液，控制pH在9～10左右，反应6～8h后停止反应，用NaOH水溶液调节pH为12，二氯甲烷萃取，静置，分层，水相用稀盐酸调节pH为1～2，二氯甲烷萃取，静置，分层，干燥，浓缩，得到淡黄色液体D-3-乙酰巯基-2-甲基-丙酸677g，收率92％。
实施例6：
在装有机械搅拌和温度计的10L四口瓶中，加入3-乙酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯1600g(9mol)，蒸馏水2400mL，搅拌下加热至65～75℃，加入拆分酶800mg，搅拌下不断滴加NaOH水溶液，控制pH在9～10左右，反应6～8h后停止反应，用NaOH水溶液调节pH为12，乙酸乙酯萃取，静置，分层，水相用稀盐酸调节pH为1～2，乙酸乙酯萃取，静置，分层，干燥，浓缩，得到淡黄色液体D-3-乙酰巯基-2-甲基-丙酸699g，收率95％。
实施例7：
在装有机械搅拌和温度计的10L四口瓶中，加入3-乙酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯1600g(9mol)，蒸馏水2400mL，搅拌下加热至75～85℃，加入拆分酶480mg，搅拌下不断滴加NaOH水溶液，控制pH在9～10左右，反应6～8h后停止反应，用NaOH水溶液调节pH为12，二氯甲烷萃取，静置，分层，水相用稀盐酸调节pH为1～2，二氯甲烷萃取，静置，分层，干燥，浓缩，得到淡黄色液体D-3-乙酰巯基-2-甲基-丙酸663g，收率90％。
实施例8：
在装有机械搅拌和温度计的10L四口瓶中，加入3-乙酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯1600g(9mol)，蒸馏水2400mL，搅拌下加热至60～65℃，加入拆分酶480mg，搅拌下不断滴加K2CO3水溶液，控制pH在9～10左右，反应6～8h后停止反应，用K2CO3水溶液调节pH为12，乙酸乙酯萃取，静置，分层，水相用稀盐酸调节pH为1～2，乙酸乙酯萃取，静置，分层，干燥，浓缩，得到淡黄色液体D-3-乙酰巯基-2-甲基-丙酸685g，收率93％。
实例例9：
在装有机械搅拌和温度计的10L四口瓶中，加入3-乙酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯1600g(9mol)，蒸馏水2400mL，搅拌下加热至60～65℃，加入拆分酶480mg，搅拌下不断滴加NaOH水溶液，控制pH在9～10左右，反应6～8h后停止反应，用NaOH水溶液调节pH为12，二氯甲烷萃取，静置，分层，水相滴加稀硫酸调节pH为1～2，二氯甲烷萃取，静置，分层，干燥，浓缩，得到淡黄色液体D-3-乙酰巯基-2-甲基-丙酸677g，收率92％。
实施例10：
在装有机械搅拌、温度计和冷凝管的250mL四口瓶中，依次加入L-3乙酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯80g(0.45mol)、1.8-二氮杂二环[5.4.0]-十一碳-7-烯8g(0.05mol)和四氢呋喃100mL，加热回流6h后，冷却至室温，浓缩，减压蒸馏得到3-乙酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯64g，收率80％。
实施例11：
在装有机械搅拌、温度计和冷凝管的250mL四口瓶中，依次加入L-3乙酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯80g(0.45mol)、1.8-二氮杂二环[5.4.0]-十一碳-7-烯8g(0.05mol)和乙酸乙酯100mL，加热回流6h后，冷却至室温，浓缩，减压蒸馏得到3-乙酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯63.5g，收率79％。
实施例12：
在装有机械搅拌、温度计和冷凝管的250mL四口瓶中，依次加入L-3乙酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯80g(0.45mol)、1.8-二氮杂二环[5.4.0]-十一碳-7-烯24g(0.16mol)和乙酸乙酯100mL，加热回流6h后，冷却至室温，浓缩，减压蒸馏得到3-乙酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯68g，收率85％。
实施例13：
在装有机械搅拌、温度计和冷凝管的250mL四口瓶中，依次加入L-3乙酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯80g(0.45mol)、氨基钠2.0g(0.05mol)和硫代乙酸100mL，加热回流6h后，冷却至室温，浓缩，减压蒸馏得到3-乙酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯65.6g，收率82％。
实施例14：
在装有机械搅拌、温度计和冷凝管的250mL四口瓶中，依次加入L-3乙酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯80g(0.45mol)、四甲基胍6g(0.05mol)、乙腈50mL和甲醇50mL，加热回流6h后，冷却至室温，浓缩，减压蒸馏得到3-乙酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯62.4g，收率78％。
实施例15：
在装有机械搅拌、温度计和冷凝管的250mL四口瓶中，依次加入L-3乙酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯80g(0.45mol)、氢化钠1.2g(0.05mol)、甲基丙烯酸甲酯100mL，加热回流6h后，冷却室温，浓缩，减压蒸馏得到3-乙酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯65.6g，收率82％。

Claims (13)

1.一种抗高血压药物卡托普利中间体D-3-乙酰巯基-2-甲基-丙酸的制备方法，其特征在于所述的合成方法包含如下步骤：
1)3-乙酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯的制备：以2-甲基丙烯酸甲酯和硫代乙酸为起始原料，在40～130℃条件下反应2～8h，反应结束后冷却至室温，减压蒸馏回收过量的硫代乙酸，然后继续减压蒸馏得浅黄色液体3-乙酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯(如式I所示)；
2)D-3-乙酰巯基-2-甲基-丙酸的制备：将3-乙酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯溶于水，搅拌下加热至30～100℃，加入拆分酶，搅拌下滴加碱溶液，控制溶液的pH值在7～12，反应6～8h后，用碱溶液调pH至11～12，然后加入有机溶剂萃取，分层，水相用酸调节pH至1～2，萃取、干燥、浓缩，得浅黄色油状物D-3-乙酰巯基-2-甲基-丙酸(如式II所示)。
Figure FSA00000686951700011
2.一种3-乙酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯的制备方法，其特征在于所述的合成方法如下：将L-3-乙酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯、碱性催化剂和有机溶剂混合，加热回流反应4～20h，停止反应后冷却至室温，回收溶剂，减压蒸馏得浅黄色油状物3-乙酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤(1)中2-甲基丙烯酸甲酯与硫代乙酸的物质的量比为1∶1.0～1∶2.0。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤(1)中反应温度优选60～90℃，反应时间优选3～7h。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤(2)中3-乙酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯与蒸馏水的比例为1g∶1.0mL～1g∶1.5mL。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤(2)中反应温度优选60～90℃。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤(2)中底物与拆分酶的比为1g∶0.3mg～1g∶0.5mg。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤(2)中调节pH值的碱包括氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸钾等无机碱。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤(2)中萃取溶剂包括乙酸乙酯、二氯甲烷和甲苯中得一种或几种组合。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤(2)中调节pH值的酸包括硫酸、盐酸和磷酸等无机酸。
11.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述的碱性催化剂包括1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、1，5，7-三氮杂双环[4，4，0]葵-5-烯、四甲基胍、氢化钠和氨基钠。
12.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述的有机溶剂包括四氢呋喃、硫代乙酸、乙酸乙酯、乙酸、甲基丙烯酸甲酯、乙腈和二氯甲烷中的一种或几种组合。
13.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述的消旋反应时间优选6～10h。
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