JPS5832866A - 光学活性２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 （但し　Ｒ１は低級アルキル基またはフェニル置換低級
アルキル基を表わす） で示される新規光学活性２−オキソイミダゾリジン−４
−カルボン酸誘導体の製法に関する。

上記一般式〔１〕で示される本発明の目的化合物は、す
ぐれたアンジオテンシン変換酵素（以下。

　５− ＡＣＢと称す］阻害作用を有し、血圧ＩＦＦ剤として有
用であると共に、血小板凝集抑制作用をも併有する有用
な医薬化合物である。

従来、化合物ＣＩ）の側鎖を形成する原料化合物、であ
る光学活性３−ベンゾイルチオ−２−メチルプロピオン
酸は、ＡＣＥ阻害作用に基く血圧降下剤（例えば（３８
）−２−（（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロ
ピオニル）　−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−３−カルボン酸など（特開昭５５−７２１６９号
）の原料化合物として有用な化合物であるが、鎖酸を光
学分割する良好な方法はあまり知られておらず、従って
光学活性な血圧降下剤を製造するにあたっては通常ラセ
ミ型鎖酸を使用して側鎖を導入後、生成するジアステレ
オマー等の異性体を適当な分離手段を用いて分離し、光
学活性な化合物を得でいた。

しかしながら、この方法ではジアステレオマー等の異性
体が生成するのでそれら異性体を分離する必要があり、
またそれら分離操作も煩雑であるため、光学活性な化合
物を得る工業的製造方法と　６− しては必ずしも渦足しうるものではなかった。

このような状況下９本発明者らは種々研究を重ねた結果
、光学活性フェニルアラニンアミドを分割剤として用い
れは、ラセミ型３−ベンゾイルチオ−２−メチルプロピ
オン酸を工業的有利に光学分割しうることを見出すと共
に、このようにして得た光学活性体を一般式 （但し　ｎｇはカルボキシル基の保護基を表わし、Ｒ１
は前記と同一意味を有する） で示される光学活性２−オキソイミダゾリジン誘導体Ｃ
■）と縮合反応させたのち、カルボキシル基の保護基を
脱離させることにより、異性体の分離操作を必要とする
ことなく光学活性な目的化合物〔１〕を製し得る工業的
に有利な製法を見出した。

本発明によれば、目的化合物〔［〕は、〕ラセミ型３−
ベンゾイルチオー２メチルプロピオン酸と−７− 塩相互間の溶解度差を利用して（２Ｓ）又は（２Ｒ）−
３−ベンゾイルチオ−２−メチルプロピオン酸・光学活
性フェニルアラニンアミド塩を採取し９次いで抜板を分
解して（２Ｓ）又は（２Ｒ〕−３−ベンゾイルチオ−２
−メチルプロピオン酸［ＩＤを得、この化合物を酸ハラ
イド化して得られる一般式 （但し、Ｘはハロゲン原子を表わす〕 で示される（２Ｓ）又は（２Ｒ）−プロピオン酸ハライ
ド誘導体Ｃｍ）と一般式 （但し　Ｒ１およびＲ３は前記と同一意味を有する）で
示される光学活性２−オキソイミ、、ダシリジン誘導体
とを縮合反応に付して一般式 ％式％（３） （但Ｌ　、　Ｒ１およびＲ１１は前記と同一意味を有す
る）で示されろ光学活性２−オキンイミダゾリジン誘導
体を１１．ついでこの化合物からカルボキシル基の保護
基を脱離させることにより製することができる。

以下１本発明方法を詳細に説明する。

う＋ミ型３−ベンゾイルチオー２−メチルプロピオン酸
と光学活性フェニルアラニンアミドとの反応は適当な溶
媒中で両化合物を混合溶ソすることにより実施すること
ができる。この場合、光学活性フェニルアラニンアミド
の使用量はラセミ型３−ベンゾイルチオ−２−メチルプ
ロピオン酸１モルに対し０．５モル〜１モル用いるのが
好ましい。溶媒としては、塩の生成を妨げず適当な溶解
度を有するものであればいずれも用いることができ　９
　− る。かかる溶媒としては１例えば酢酸エチル、インプロ
パツール、アセトン、アセトニトリル又はこれら溶媒と
水との混合溶媒を用いることができる。とりわけ酢酸エ
チルを好適に使用することができる。溶媒の使用量は特
に制限はないが９例えば酢酸エチルを使用する場合Ｉ１
．は、ラセミ型３−ベンゾイルチオ−２−メチルプロピ
オン酸に対して１０〜２０倍量を使用するのが好ましい
。上記反応において１例えば、溶媒として酢酸エチルを
用い、光学活性フェニルアラニンアミドとしてＬ−フェ
ニルアラニンアミドを用いる場合には、（２Ｓ）−３−
１−ベンゾイルチオ−２−メチルプロピオン酸・Ｌ−７
エニルアラニンアミド塩と（２Ｒ）−３−ベンゾイルチ
オ−２−メチルプロピオン酸・Ｌ−フェニルアラニンア
ミド塩との混合物が生成するが、（２Ｓ）型光学活性体
の塩は（２Ｒ）型光学活性体の塩より溶媒に対して難溶
性であるので９反応液を冷却或いは適当に濃縮すること
により反応液から（２Ｓ）型光学活性体塩のみを結晶と
して析出させることができる。従って、析１０− 出した塩をろ過などにより単離することにより（２８）
−３−ベンゾイルチオ−２−メチルプロピオン酸・Ｌ−
フェニルアラニンアミド塩を採取することができる。

また、溶媒として酢酸エチルを用い、光学活性フェニル
アラニンアミドとしてＤ−７エニルアラニンアミドを用
いる場合には、（２Ｒ）−３−ヘ７ゾイルチオー２−メ
チルプロピオン酸・Ｄ−７エニルアラニンアミド塩と（
２Ｓ）−３−ベンゾイルチオ−２−メチルプロピオン酸
・Ｄ−フェニルアラニンアミド塩との混合物が生成する
が、（２Ｒ）型光学活性体の塩は（２Ｓ）型光学活性体
の塩より難溶性であるので、以下上記と同様に処理する
ことにより、（２Ｒ）−３−ベンゾイルチオ−２−メチ
ルプロピオン酸・Ｄ−７エニルアラニンアミド塩を結晶
として採取することができる。

さらに９例えば溶媒としてインプロパツールを用い、光
学活性フェニルアラニンアミドとしてＤ−フェニルアラ
ニンアミドを用いる場合には、生成する（２Ｓ）−３−
ベンゾイルチオ−２−メチ−１１− ルプロピオン酸・Ｄ−フェニルアラニンアミド塩が（２
Ｒ）−３−ベンゾイルチオ−２−メチルプロピオン酸・
Ｄ−フェニルアラ・ニンアミド塩よりインプロパツール
に対し難溶性であるので、この場合にＨｋ　（２Ｓ　）
型光学活性体塩を結晶として採つ（゛ 取することばできる。同様に、溶媒としてイソプロパツ
ールをまた光学活性フェニルアラニンアミドとしてＬ−
フェニルアラニンアミドを用いる場合には、（２Ｒ）型
光学活性体塩を結晶として採取することができる。

上記の如くして得られる光学活性体塩は充分に高い光学
純度を有しているが、必要に応じて適当な溶媒（例えば
、酢酸エチル）で再結晶することにより、更に光学純度
の高い光学活性体塩を得ることができる。

このようにして得られる（２Ｓ）又は（２Ｒ）−３−ベ
ンゾイルチオ−２−メチ１ルプロピオン酸・光学活性フ
ェニルアラニンアミド塩は所望により鉱酸で処理するこ
とにより容易に対応する遊離カルボン酸とすることがで
きる。鉱酸としては。

１へ開開５８−３２８Ｇ６（４） 例えば希塩酸、希硫酸などを好適に用いることができる
。反応液からの（２Ｓ〕又は（２Ｒ）−３−ベンゾイル
チオ−２−メチルプロピオンｉｔ　（ＩＦ）の単離は９
例えば反応液を適当な有機溶媒（例えば、エーテル、酢
酸エチル、クロロホルム、ベンゼン等）で抽出すること
により容易に行なうことができる。尚、光学活性フェニ
ルアラニンアミドは鉱酸塩として水層に移行するため、
濃縮５ヴり回収して再利用することができる。

上記の如り１．で得られる（２Ｓ〕又は（２Ｒ）−３−
ベンゾイルチオ−２−メチルプロピオン酸〔■〕（υ酸
ハライド化は、適当な溶媒中化合物〔■〕にハロゲン化
剤を反応させることにより実施することができる。ハロ
ゲン化剤としては９例えばチケ オニルクロリド、＋オニルプロミド等を好適に使用でき
、溶媒としてはダンゼン、エーテル等の不活性溶媒があ
げられるが、ハロゲン化剤を試薬兼溶媒として使用する
のが便利である。反応は冷時１３− 乃至加熱下に、より好ましくは２０〜６０℃においてス
ムースに進行する。

ここに得られる酸ハライド（Ｎ）と光学活性２−オキソ
イミダゾリジン誘導体ＣＩＶ）との縮合反応は、適当な
溶媒中で塩基の存在下に実施することができる。化合物
ＩＪ）において記号Ｒ１で示される低級アルキル基とし
ては例えばメチル基、エチル基、ｎ・プロピル基、イソ
プロピル基、ｎ・ブチル基＊　ｓｅａ・ブチル基、イソ
ブチル基、ｎ・ヘンチル基、ｎ・ヘキシル基等を、また
、フェニル置換低級アルキル基としては例えばベンジル
基等をあげることができる。−さらに記号Ｒ１で示され
るカルホキシル基の保護基の例としては９例えばｔ・ブ
チル基等が好ましい。塩基としては例えばｔ・ブトキシ
カリウム、ナトリウム水素等を、また溶媒の例としては
たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシ
エタン等のエーテル系溶媒を好適に使用することができ
る。反応は冷時乃至加熱（−３０夕、〜（８−，０３℃
−）〜下１’ｌ　、　＋好（ましくは室温（約２０〜３
０℃）下にスムースに進行する。

１４− このようにして製した化合物ＥＶ）のカルボキシル基の
保護基の脱離は、Ｉ：Ａえば保護基（Ｒ”）がｔ・ブチ
ル基である場合には、適当な溶媒中で化合物（Ｖ）を酸
と接触させることにより実施するのが好ましい。酸とし
て＋１例えばトリフルオロ酢酸。

フッ化水素、臭化水素、塩化水素等をいずれも用いるこ
とができるが、かかる試薬のうち、トリフルオロ酢酸は
試薬兼溶媒として使用しつるのでとりわけ便利である。

当該保護基の脱離反応は冷却乃至加温（０〜５０℃）下
、好ましくは鐵（２０〜３０℃）下にスムースに進行す
る〇なお、上記各反応はいずれもセラミ化することな（
実施できるもので、原料化合物としてそれぞれ光学活性
体を使用すれば、化合物ＣＩ）はいずれも対応する光学
活性体として得ることができる。

上記の如くして製した本発明の目的化合物［、Ｉ）は、
持続性かつ強力なＡＣＢ阻害作用を示し、血圧降下剤と
して有用であるとともに、血小板凝集抑制剤としでも有
用である。また、これら化合物のうち、血圧降下剤とし
℃とりわけ好ましい化合−１５− 物は例えば記号Ｒがメチル基、エチル基もしくはベンジ
ル基である化合物などで、かかる化合物は特に良好なＡ
ＣＥ阻害作用を示す、ざら憂こ、これら化合物の分子内
には２個の不斉炭素原子が存在・するが、とりわけそれ
ら不斉炭素原子の絶対配位がＳである化合物が医薬とし
て好ましいものである。医薬として使用するに際しては
遊離酸または薬理的に許容し得る塩のいずれの形ででも
使用することができる。当該化合物〔１〕の薬理的に許
容し得る塩の例としては１例えばナトリウム塩、カリウ
ム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の金属塩、リジ
ン塩、オＩＬｃ−チン塩等の有機塩基との塩などをあげ
ることができる。更に、化合物ＣＩ）およびその薬理的
に許容し得る塩は、医薬として使用する場合には経口的
もしくは非経口的に投与することができる。経口的に投
与する場合には１例えば錠剤、散剤、丸剤、カプセル、
顆粒剤、けん濁剤等とすることができ、また、非経口的
に投与する場合にはたとえば注射用製剤、坐剤等として
使用することができる。

１）−開−５８−３２８６Ｇ（５） 尚１本発明方法の原料化合物〔■〕も新規化合物であり
０例えば下記反応式で示される方法により製造すること
ができる。

（ＩＸ） （但し　ｎｌ　、　Ｒ１１およびＸは前記と同一意味を
有する） 以下、実験例において本発明方法の代表的化合物につい
てのＡＣＢ阻害作用および血圧降下作用ＡＣＥ阻害作用
（ｉｎ　ｖｉｖｏ　） 実験方法 ウレタン（１，５９／に９　、５−ＣＯ）　麻酔５　ッ
）ノ大腿静脈に７５〜３００　ｎｇ、／Ｋｇのアンジオ
テンシン−１７− ■を投与して一定の昇圧反応を確認したのち、検体化合
物１．０壓〜を経口投与し、続いて経時的にアンジオテ
ンシン−■を投与し、その昇圧反応を検体投与前と比較
した。ラットの昇圧反応の測定・は顆動脈血圧をポリグ
ラフに記録して行い、また検体化合物のＡＣＦｉ阻害作
用は検体投与口酸の昇圧反応を比較して行った。結果は
第１表に示す通りである。

第１表 第１表より９本発明の目的化合物が強力かつ持続性のＡ
Ｃ！阻害作用を有することがわかる。

１８− 実験例２ 自然発症高血圧ラッ）（ＳＨＲ）による血圧降下作用実
験 実験方法 １昼夜絶食させたＳ　　ＨＲに、ＣＭＣにけん濁した検
体化合物を経口投与（０，５ｍｇ／ｌ　ｏｏ　ｆ体重）
し、以後経時的に血圧を測定し、検体化合物投与前の血
圧と比較することにより検体化合物の血圧降下作用を検
討した。

血圧の測定はＳＨＲをあらかじめ４５〜５０℃で約５分
間加温した後、自動血圧記録計を用いてｔａｉｌ　ｐｌ
ｅｔｈｙｓｍｏｇｒａｐｈ法（ザ・ジャーナル・オブ・
ラボラトリ−・アンド・クリニカル・メデイシン：７８
巻、９５７頁（１９７１））により尾動脈の収縮期圧を
非観血的に測定した。結果は第２表に示す通りである。

〜１９− 第　　２　　表 第２表より９本発明の目的化合物が強力かつ持続性の血
圧降下作用を有することがわかる。

実施例　１ ＋１１（Ｒ８）−３−ベンゾイルチオ−２−メチルプロ
ピオン酸６１．！Ｍ’及びＬ−フェニルアラニンアミド
４５．ＯＦを酢酸エチル１．２／に加温溶解する。放冷
静置後析出品をろ取し乾燥することにより、（２Ｓ）−
３−ベンゾイルチオ−２−メチルプロピオン酸・Ｌ−フ
ェニルアラニンアミド塩４５．０９を無色結晶として得
る。：：収率４２．２％ｆｆ１Ｐ、　　　１１４〜１１
７　℃ 〔α）Ｄ−４５，４°　（Ｃ−０，５，クロロホルム〕
１’＋ｌｉｉ”１１５８−３２８［；Ｇ（６）氷晶４４
．ＯＦを酢酸エチル６６０−から再結晶することにより
、無色結晶２９．０９を得る。収率６５．９≠ ｍｐ、　　１２４〜１２５°Ｃ 〔α）Ｄ−５９，４°　（Ｃ＝０．５．クロロホルム）
（２１（２Ｓ）−３−ベンゾイルチオ−２−メチルプロ
ピオン酸・Ｌ−フェニルアラニンアミド２８、Ｏｖを５
％塩酸約２００ｉに溶解し、エーテルで抽出する。エー
テル層を乾燥後減圧下に濃縮乾固することにより、（２
Ｓ）−３−ベンゾイルチオ−２−メチルプロピオン酸１
５．ＯＬｉを無色結晶として得る。収率９２．８％ ｍｐ、　　６９〜７１　”Ｃ 〔α）Ｄ−４１，７°　（ｃ＝１．メタノール）実施例
　２ （１１（２Ｓ　）　−３−ベンゾイルチオ−２−メチル
プロピオン酸２２．４Ｓ’にチオニルクロリド２５ｄを
加え、５０〜６０℃で２時間加温する。反応後、過剰の
チオニルクロリドを減圧下に留去し。

残置にトルエン２０−を加えて減圧留去すること２１− により、（２Ｓ）−３−ベンゾイルチオ−２−メチルプ
ロピオニルクロリドを油状物として得る。

（２）（４Ｓ）−１−ベンジル−２−オキソイミダゾリ
ジン−４−カルボン酸ｔ・ブチルエステル・２７．６Ｆ
をテトラヒドロフラン（以’ｆ；　、　Ｔ　Ｈｐと略称
する）１００ｍＡに溶解し、約−３０℃１こ冷却し、か
く押下も・ブトキシカリウム１１．２Ｆを加え同温で約
１０分かく拌する。この液を、（１）で製した（２Ｓ）
−３−ベンゾイルチオ−２−メチルプロピオニルクロリ
ドのテＨＦ１００ｍ／溶液に０〜１０℃で滴下する。滴
下後、室温下１夜かく拌し９反応液を減圧下に濃縮する
。残置を酢酸エチルに溶解し、水０重そう水で洗浄後乾
燥する。溶媒を留去し、油状残金をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶媒：トルエン：酢酸エチル−２０
：１）で精製し９次いでｎ・ヘキサンで処理することに
より、（４Ｓ）−１−ベンジル−３−〔（２８）−３−
ベンゾイルチオ−２−メチルプロピオニルツー２−オキ
ソイミダゾリジン−４−カルボン酸ｔ・ブチルエステル
３４．１９を無色結晶２２− として得る。収率７０．７％ ｍｐ−１０４〜］　ｉｌ　６℃ 〔α）Ｄ−８８，５°　（Ｃ＝１　、メタノール〕（３
１＋２１で得たｔ・ブチルエステル３０ｙにトリフ磨オ
ロ酢酸１２０−を加え、室温で２時間かく拌する。反応
液を減圧濃縮後、残有社トルエンを加え、さらに減圧下
に濃縮する。残置を酢酸エチ／Ｌ／−ｎ・ヘキサン混液
より再結晶することにより、（４Ｓ）−１−ベンジル−
３−４（２Ｓ）−３−ベンゾイルチオ−２−メチルプロ
ピオニルツー２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン
ｅ２４゜１ｙを無色結晶として得る。収率９０．９％ｍ
　ｐ、１４４　・”　１４５℃ 〔α〕智−１０１，２°　（Ｃ＝０．５．メタノール〕
実施例　３ （１）（４Ｓ）−１−メチル−２−オキソイミダゾリジ
ン−４−カルボン酸ｔ・ブチルエステル３゜（− ドＣ（２Ｓ）−３−ベンゾイルチオ−２−メチル−２３
− プロピオン酸３．４２およびチオニルクロリド１゜ｄよ
り製す〕および’ｌ’ＨＦ４００ｍ／より、実施例２−
［１と同様に反応させ、精製することにより。

（４Ｓ）−１−１＋ルー３−（（２８）−３−べ°ンゾ
イルチオー２−メナルブロｔ′、オニルヨー２−オキソ
イミダゾリジン−４−カルボン酸ｔ・ブチルエステル４
．５９を無色結晶として得る。収率７３．９チ ＋１１Ｐ　　　１２８℃ （２１（１１で得たｔ・ブチルエステル４゜ｏｆおよび
トリフルオロ酢酸１５−より、実施例２−（２＋と同様
に反応、処理することにより、（４Ｓ）−］−］メチル
ー３−（２Ｓ）−３−ベンゾイルチオ−２−メチルプロ
ピオニルクー２−オキンイミダゾリジン−４−カルボン
酸３．２２を無色シロップとして得る。収率９２，８％ 氷晶のジシクロヘキシルアミン塩 ｍｐ、　　２００’Ｃ（インプロパツールより再結晶） 〔α〕も８−９５．４°　（Ｃ−０，５，メタノール９
１幅”８５８−Ｊ２８ｂＧ’（７） 実施例　４ ｆｌｌ　　（４Ｓ　）　−１−：ｒ：ナル−２−オキソ
イミダゾリジン−４−カルボン酸ｔ・ブチルニスデル３
゜ｏｐ、ｔ・ブトキシカリウム１．６グ、（２Ｓ）−３
−ベンゾイルチオ−２−メチルプロピオニルクロリドＣ
（２Ｓ）−３−ベンゾイルチオ−２−メチルプロピオン
酸３．２りおよびチオニルクロリド］ＯｍＺより製す〕
および’Ｉ’ｌ’１Ｆ４Ｑ−より、実施例２−（１１と
同様に反応させ、精製することにより、（４Ｓ）−１−
エチル−３−［（２Ｓ）−３−ベンゾイルチオ−２−メ
チルプロピオニルクー２−オキソイミダゾリジン−４−
カルボン酸ｔ・ブチルエステル４．２７を無色結晶とし
て得る。収率７１．３％ ｍ　ｐ、　　９２〜９３℃ （２１（１１で得たｔ・ブチルエステル４．０２および
トリフルオロ酢酸１５ｒｎｌより、実施例２−（２１と
同様に反応、処理するこ□とにより、（４Ｓ）−１−エ
チル−３−（（２８）−３−ベンゾイルチオ−２−メチ
ルプロピオニルツー２−オキソイミダゾ２５− リジン−４−カルボン酸３゜３２を無色結晶として得る
。収率９５．２％ ｍｐ、　　１４８℃（酢酸エチル−ｎ・ヘキサン混液よ
り再結晶） 、　〔α）Ｄ−１２６，８°　（Ｃ−１１，，５，メタ
ノール）実施例　５ （１）　　（４Ｓ　）　　１−　ｎ　・ブチル−２−オ
キソイミダゾリジン−４−カルボン酸ｔ・ブチルエステ
ル３．ＯＦ　、　ｔ・ブトキシカリウム１．４グ、（２
Ｓ）−３−ベンゾイルチオ−２−メチルプロピオニルク
ロリド（（２８）−３−ベンゾイルチオ−２メチルプロ
ピオン酸２．８Ｆおよびチオニルクロリド１０ｒｎｌよ
り製す〕および’Ｉ’ＨＦ４０ｍＺより、実施例２−１
１１と同様に反応させ、精製することにより、（４Ｓ）
−１−ｎ−ブチル−３−４（２Ｓ）−３−ベンゾイルチ
オ−２−メチルプロヒオニル〕−２−オキソイミダゾリ
ジン−４−カルボン酸ｔ・ブチルエステル３．８７を無
色シロップとして得る。収率６８．４％ １２１　　（１１で得たｔ・ブチルエステル３．５２お
よび−を引− トリフルオロ酢酸１５−より、実施例２−＋２１と同様
に反応、処理することにより、（４Ｓ）−１−ｎ・ブチ
ル−３−１：（２Ｓ）−３−ベンゾイルチオ−２−メチ
ルプロピオニルクー２−オキソイミダゾリジン−４−カ
ルボン酸２．８９を無色結晶として得る。収率９１．４
チ ｍＰ、　１１’９℃　（酢酸エチル−ｒトヘキザン混液
より再結晶） ［α）、−１０２，８°　（Ｃ−０，５，メタノール〕
原料化合物（ｒｖｊの合成 参考例　１ （４Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−２−オキソ
イミダゾリジン−４−カルボン酸しり−ピッヒス・アン
ナーレン・デル・ヘミー：５２９巻、　ＩＪＡ（１９３
７））５．ＩＰのピリジン２０　ｍｌ溶液に、ｔ・・ブ
タノール５０−を加える。この溶液を一５°Ｃ以下に冷
却し、オキシ塩化燐３．５ｆを徐々に滴下す・る。同温
で約３０分、ついで室温にて３時間かくはんする。反応
液を氷水２００ｄ中に注入し、酢酸エチルで抽出する。

抽出層を１％−一一 塩酸９重そう水、水で洗浄し乾燥する。溶媒を留去し、
残置をエーテル−ｎ・ヘキサン混液より結晶化すること
により、（４Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−２
−オキソイミダゾリジン−４、−カルボン酸ｔ・ブチル
エステルを無色結晶として５．５１得る。収率８９．０
％ ｍｐ、　　１３８〜１３９”Ｃ ＩＲｖＮｕｊｏｌ（ｄ”）：　３２７０，１７９０，１
７６０゜７４０ 参考例　２ （１）蓼考例１で製した（４Ｓ）−３−ペンシルオキシ
カルボニル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン
酸ｔ・ブチルエステル（以Ｆ、ｔ・ブチルエステル体と
略称する）　９．８９のジメチルホルムアミド２００ｒ
ｎｌ溶液に酸化銀１４．ＯＦを加え、ついで室温かくは
ん下ヨウ化メチル４２．６Ｆを加え、遮光下Ｅこ２日間
か（はんする。反応液より不溶物をろ去し、ろ液を減圧
譲縮し、残置を酢酸エチルに溶解する。酢酸エチル層を
水洗乾燥後減圧濃縮し、得られる残置をｎ・ヘキサンで
洗浄１−１開昭５８−３２８Ｇ（ｉ（８） することにより、（４Ｓ）−１−メチル−３−ベンジル
オキシカルボニル−２−オキソイミダゾリジン−４−カ
ルボン酸ｔ・ブチルエステルを無色結晶として８．４ｉ
Ｍ’得る。収率８４．３係ｍｐ、１０２〜１０３℃ ＩＨνＮ”０１（ｃｉ”）：　１７９０．１７７５，１
７３５尚１本品は下記方法によっても製することができ
る。

ｔ・ブチルエステル体９．６２のアセトン２００ｍ１溶
液に無水炭酸カリウム８．３２およびヨウ化メチル１４
．２９を加え、室温にて６日間かくはんする。以後、上
記と同様に処理することにより、目的化合物を９．ＯＦ
得る。収率８９．．８　％ス゛ ［２］　　（１１−４−得たエステル８．５２のメタノ
ール２００ｄ溶液にパラジウム黒０．１ｙを加える。こ
の混液を水素ガス中、室温常圧下に１時間しんとうする
。反応後、触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮し。

残置をｎ・ヘキサンで洗浄することにより、（４Ｓ）−
］−］メチルー２−オキソイミダゾリジン４−カルボン
酸ｔ・ブチルエステルを無色結晶と一二一 して５．０２得る。収率９８．２嗟 ｍｐ、　　１３５〜１３６℃ ＩＲｖＮ球’　（ａｍｌ）：　３３００，１７３５．１
７００参考例　３ （１）参考例１で製したｔ・ブチルエステル体９゜６Ｆ
、酸化銀１４．ＯＦ、ヨウ化エチル４６．８９＃よびジ
メチルホルムアミド２００−より、参考例２−＋１）と
同様に反応・処理することにより、（４ｓ）−１−エチ
ル−３−ベンジルオキシカルボニル−２−オキソイミダ
ゾリジン−４−カルボン酸ｔ・ブチルエステルを無色結
晶として６．２Ｆ得る。収率５９．４％ ｍｐ、９７℃ ＩＲｖＮ芥’　Ｃｃｉ；ｉ’）：　１７８５．１７４１
）、１７１ＧＭａｓｓ　ｍ／ｅ　：　３４８　（Ｎ″゛
）（２）　　（１）で得たエステル４．２　Ｆ　、パラ
ジウム黒０゜ｉｐｇよびメタノール１００ｄより、参考
例２−（２）と同様に反応、処理することにより、Ｃ４
Ｂ）−１−エチル−２−オキソイミダゾリジン−４−カ
ルボン酸ｔ・ブチルエステルを無色結晶とじＣ−合シー ２．５７得る。収率９６．９％ ｍｐ、　　　８６〜８７℃ １、ＲνＮｕ”１（ｃＷＶｌ）　：　３３００．１７４
５−１７１０　＊６７０ Ｗａｇｓ　ｒｎ／ｅ　：　２１４　ＣＭ”）参考例４ （１）　　参考例１で製したｔ・ブチルエステル体６゜
４９、酸化銀８．６ｙ、ヨウ化ｎ、ブナル１８．４　Ｆ
およびジメチルホルムアミド１００ｒｎｌより、参考例
２−（１１と同様に反応・処理すること曝こより、（４
Ｈ）−１−ｎ・ブチル−３−ベンジルオキシカルボニル
−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸ｔ・ブチ
ルエステルを無色シロップとして６．７９得る。収率８
９．１％ （２ｉ　　（ｉ）で得たエステル６、ｌＰ、パラジウム
黒０゜１２およびメタノール２００ｍ／より１参考例２
−（２）と同様に反応・処理することにより、（４Ｓ）
＝１−ｎ・ブチル−２−オキソイミダゾリジン−４−カ
ルボン酸ｔ・ブチルエステルを無色シロップとして３．
８２得る。収率８８．１チ−嘉− ｆｉｌｍ　　　　　−１。

ＩＲｙｍａｘ　　（ｃｍ　）　　、３２５０．１７２０
（ｂｒｏａｄ　）Ｍａ３ｅ　　ｍ／ｅ　　：　　２　４
　２　　（Ｍ　　）参考例５ （１）参考例１で製したｔ・ブチルエステル体９゜、６
Ｐ、ｍ水炭酸カリウム８．３ｇ　、ベンジル≠ロミド２
０ノおよびアセトン２００．ｄ（Ｄ混合物を室温下に３
日間かくはんする。以後、参考例２−１１１と同様に処
理することにより、（４Ｓ　）−１−ベンジル−３−ベ
ンジルオキシカルボニル−２−オキソイミダゾリジン−
４−カルボン＠ドブチルエステルを無色シロップとして
９．３２得る。収率７５．６チ ｆｉｌｍ　　　　　−１ １１（ν　ｌ１ｌａｘ　（ｃｍ）：　１７９０，１７４
０．１７１５（２１ｆｉｔで製したエステル７．４Ｐ、
パラジウム黒０．１１およびメタノール２００ｄより、
参考例２−（２）と同様に反応・処理することにより、
（４Ｓ〕−１−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−
４−カルボン酸ｔ・ブチルエステルを無色結晶として４
．７ｙ得る。収率９４．３％ ｍｐ、　　９６〜９８℃ ？ｑ、１７８昭５８−３２８６（ｉ（９）ｌ　シ、、ａ
ｘ　（ａｍ）、３２５０，１７３０．１７０５木品をｎ
・ヘキサンより再結晶することにより、ｍｐ、１０５〜
１０８°Ｃの無色結晶を得る。

〔α）：＋４１．４°　（Ｃ＝１　、メタノール）−４
６ε

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）　　一般式 ％式％ （但し、Ｘはハロゲン原子を表わす） で示される（２Ｓ）又は（２Ｒ）プロピオン酸ハ（但し
   、Ｒ１は低級アルキル基またはフェニル置換低級アルキ
   ル基を表わし　Ｈｊはカルボキシル基の保護基を表わす
   ρ で示される光学活性２−オキソイミダゾリジン誘導体と
   を縮合反応に付して一般式 ％式％ （但し　ｎ　１　ｇよびＲ２は前記と同一意味を有する
   うで示される光学活性２−オキソイミダゾリジン誘導体
   を得、ついでこの化合物からカルボキシル基の保護基を
   脱離させることを特徴とする一般式（但し　Ｒ１は前記
   と同一意味を有する）で示される光学活性２−オキソイ
   ミダゾリジン−４−カルボン酸誘導体の製法。
2. （２）　　ラセミ型３−ベンゾイルチオ−２−メチルプ
   ロピオン酸と光学活性フェニルアラニンアミドとを反応
   させて相当する塩とした後、生成する二種の光学活性体
   塩相互間の溶解度差を利用して（２Ｓ）又は（２Ｒ）−
   ３−ベンゾイルチオ−２−メチルプロピオン酸・光学活
   性フェニルアラニンアミド塩を採取し９次いで抜板を分
   解して（２ｓ−３− 〕又は（２Ｒ）−３−ベンゾイルチオ−２−メチルプロ
   ピオン酸を得、この化合物を酸ハライド化して得られる
   一般式 ％式％ （但し、Ｘはハロゲン原子を表わす） で示される（２Ｓ）又は（２Ｒ）−プロピオン酸ハライ
   ド誘導体と一般式 （但し　）１１は低級アルキル基またはフェニル置換低
   級アルキル基を表わし、Ｒｍはカルボキシル基−１−骨
   護基を表わす〕 で示される光学活性２−オキソイミダゾリジン誘導体と
   を縮合反応に付して一般式 （但し　Ｒ１およびＲ１は前記と同一意味を有する）１
   岨”８５８−３２８６Ｇ（２） で示される光学活性２−オキソイミダゾリジン誘導体を
   得、ついでこの化合物からカルボキシル基の保護基を脱
   離させることを特徴とする？−一般式但し　Ｒ１は前記
   と同一意味を有する）で示される光学活性２−オキソイ
   ミダゾリジン−４−カルボン酸誘導体の製法。