JPS58148870A - ２−〔４−（２−チアゾリルオキシ）フエニル〕プロピオン酸の工業的製造法 - Google Patents
２−〔４−（２−チアゾリルオキシ）フエニル〕プロピオン酸の工業的製造法Info
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- JPS58148870A JPS58148870A JP57031428A JP3142882A JPS58148870A JP S58148870 A JPS58148870 A JP S58148870A JP 57031428 A JP57031428 A JP 57031428A JP 3142882 A JP3142882 A JP 3142882A JP S58148870 A JPS58148870 A JP S58148870A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/34—Oxygen atoms
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- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は２〜［！−（２−チアゾリルオキシ）フェニル
プロピオン酸を工業的規模で製造する昭！；３−３７３
３を号明細書に記載されてＬＡるように、優れた抗炎症
作用および鎮痛作用を有する有用な化合物であるが、そ
れら化合物のうち２−［１−（２−チアゾリルオキシ）
フェニル］プロピオン酸は毒性が低く、主楽理作用にお
し）で特をと優れｔコ効果を有しており、医薬品として
の開発が進められている。本発明者らはこの有用な化合
物の工業的製造方法を開発するため種々の検討を重ねｔ
コ結果、従来の製造方法に比較して処理の簡便さ、試薬
取扱いの容易さ、経済面などで著しく優れたフェニル酢
酸のメチル化方法を開発し、上記化合物の工業的製造方
法を完成した。
プロピオン酸を工業的規模で製造する昭！；３−３７３
３を号明細書に記載されてＬＡるように、優れた抗炎症
作用および鎮痛作用を有する有用な化合物であるが、そ
れら化合物のうち２−［１−（２−チアゾリルオキシ）
フェニル］プロピオン酸は毒性が低く、主楽理作用にお
し）で特をと優れｔコ効果を有しており、医薬品として
の開発が進められている。本発明者らはこの有用な化合
物の工業的製造方法を開発するため種々の検討を重ねｔ
コ結果、従来の製造方法に比較して処理の簡便さ、試薬
取扱いの容易さ、経済面などで著しく優れたフェニル酢
酸のメチル化方法を開発し、上記化合物の工業的製造方
法を完成した。
イブプロフェンやフェノプロフェンなどに代表されるフ
ェニルプロピオン酸型鎮痛消炎楽の合成法の１つにフェ
ニル酢酸エステルをメチル化して対応するプロピオン酸
エステルとし、ついでエステルを加水分解する方法が知
られている。このフェニル酢酸α位のアルキル化反応に
用いられる試薬ハ通常ハロケン化メチルと塩基の組合せ
９例えばヨウ化メチルとナトリウムアミド、ヨウ化メチ
ルとブチルリチウムなどであるが、一般に塩基が高価で
取り扱い難いなどの問題がある。また、原料の酢酸エス
テル残基としては一般にメチルエステルやエチルエステ
ルなどが用いられているが。
ェニルプロピオン酸型鎮痛消炎楽の合成法の１つにフェ
ニル酢酸エステルをメチル化して対応するプロピオン酸
エステルとし、ついでエステルを加水分解する方法が知
られている。このフェニル酢酸α位のアルキル化反応に
用いられる試薬ハ通常ハロケン化メチルと塩基の組合せ
９例えばヨウ化メチルとナトリウムアミド、ヨウ化メチ
ルとブチルリチウムなどであるが、一般に塩基が高価で
取り扱い難いなどの問題がある。また、原料の酢酸エス
テル残基としては一般にメチルエステルやエチルエステ
ルなどが用いられているが。
その反応条件と選択するエステル残基の組合せにより収
率向上を目指した技術開発はこれまでに報告されていな
い。
率向上を目指した技術開発はこれまでに報告されていな
い。
本発明の目的化合物である２−［Ｆ−（２−チアゾリル
オキシ）フェニル」プロピオン酸（以下目的化合物と記
す）もヌ９応するフェニル酢酸誘導体をα位メチル化し
て合成することができる。すなわら、対応するフェニル
酢酸エステル（Ｉ）にアルカ１）合鴨化合物触媒の存在
下ハロゲノメチルを反応させて、フェニルプロピオン酸
エステル（ＩＩ）を得る。しかし、従来の方法を踏襲す
ると、残存する未反応フェニル酢酸エステルが生成した
フェニルプロピオン酸エステルに混入し、その物理的性
状か互いに似ているため分離が非常に困難であり、医薬
品として用いるには生成物の純度に問題かある。未反応
フェニル酢酸エステルの生成を少なくする目的でメチル
化を徹底的に行うと、生成したプロピオン酸のα位メチ
レンが更にメチル化されて、ジメチル体であるａ−フェ
ニルイソ酪酸エステルが生じ、このものの分離もまた難
しく満足な純度の目的化合物が得られない。
オキシ）フェニル」プロピオン酸（以下目的化合物と記
す）もヌ９応するフェニル酢酸誘導体をα位メチル化し
て合成することができる。すなわら、対応するフェニル
酢酸エステル（Ｉ）にアルカ１）合鴨化合物触媒の存在
下ハロゲノメチルを反応させて、フェニルプロピオン酸
エステル（ＩＩ）を得る。しかし、従来の方法を踏襲す
ると、残存する未反応フェニル酢酸エステルが生成した
フェニルプロピオン酸エステルに混入し、その物理的性
状か互いに似ているため分離が非常に困難であり、医薬
品として用いるには生成物の純度に問題かある。未反応
フェニル酢酸エステルの生成を少なくする目的でメチル
化を徹底的に行うと、生成したプロピオン酸のα位メチ
レンが更にメチル化されて、ジメチル体であるａ−フェ
ニルイソ酪酸エステルが生じ、このものの分離もまた難
しく満足な純度の目的化合物が得られない。
マタ、エステルとしてメチルエステルやエチルエステル
を用いた場合には、目的化合物と混入する副生物との間
に加水分解反応に対する差異が生ぜず、加水分解処理後
に両者を分離することも困難である。
を用いた場合には、目的化合物と混入する副生物との間
に加水分解反応に対する差異が生ぜず、加水分解処理後
に両者を分離することも困難である。
そこで、前記の特公昭３３；−３７６３６号明細書、特
に実施例３およびｌに示されているように酢酸のメチレ
ン基をあらかじめシアノ基やカルボキシ基で保護してお
き、ジメチル体の生成を防ぐ方法が考えられたが、同方
法では加水分解時に目的化合物のチアゾール環とベンゼ
ン環のエーテル結合が切断されるという新たな問題が生
じるとともに、保護基の導入除去という余分な工程が加
わるｔコめ収率の低下は避は難かった。
に実施例３およびｌに示されているように酢酸のメチレ
ン基をあらかじめシアノ基やカルボキシ基で保護してお
き、ジメチル体の生成を防ぐ方法が考えられたが、同方
法では加水分解時に目的化合物のチアゾール環とベンゼ
ン環のエーテル結合が切断されるという新たな問題が生
じるとともに、保護基の導入除去という余分な工程が加
わるｔコめ収率の低下は避は難かった。
これらの難点を克服するため種々の検討を加えた結果１
本発明者らはフェニル酢酸α位のメチル化反応において
。
本発明者らはフェニル酢酸α位のメチル化反応において
。
（１）原料化合物としてグー（２−チアゾリルオキシ）
フェニル酢酸のイソプロピル、 ５ｅｅ−ブチル。
フェニル酢酸のイソプロピル、 ５ｅｅ−ブチル。
ｔｅｒｔ−ブチルまたはベンズヒドリルエステルを用い
る。
る。
（２）メチル化試薬として臭化メチル、塩基として粉来
状の水酸化カリウムを用いる。
状の水酸化カリウムを用いる。
（３）反応をジメチルホルムアミド溶媒中で−ｊ−ｊ°
Ｃで行なう。
Ｃで行なう。
さらに必要に応して。
（４）エステルの加水分解反応を含水メタノール中水酸
化ナトリウムで実施する。
化ナトリウムで実施する。
ことにまり高収率で目的化合物を製造する方法を開発し
た。
た。
上記の条件下で目的化合物の製造を行うと。
（透通常用いられる粒状水酸化カリウムでは進まなかっ
たメチル化がすみやかに進行し。
たメチル化がすみやかに進行し。
（イ）ジメチル体すなわちα−フェニルイソ酪酸の生成
が少なく、その上、続いて行う加水分解工程で容易にジ
メチル体を除去できるため、ジメチル体の生成を考慮せ
ずに徹底的にメチル化を行うことができる。
が少なく、その上、続いて行う加水分解工程で容易にジ
メチル体を除去できるため、ジメチル体の生成を考慮せ
ずに徹底的にメチル化を行うことができる。
（つ）上記（４）のエステル加水分解の反応条件ではジ
メチル体のエステル部分が加水分解され難いため。
メチル体のエステル部分が加水分解され難いため。
目的化合物よりジメチル体を容易に除去できる。
に）Ｌ記の加水分解条件ではエーテル結合は全く開裂さ
れない。
れない。
したがって１本発明の製造方法によれば目的化合物が高
収率、高純度で得られるシ１．さらに同方法は工程が短
かく操作が簡単でかつ試薬が安価で無公害であるという
長所をも有している。
収率、高純度で得られるシ１．さらに同方法は工程が短
かく操作が簡単でかつ試薬が安価で無公害であるという
長所をも有している。
例えば、イソプロピルエステルを用いて上記方法を実施
すると、メチルエステルを用いて行った場合に７乙りθ
チであったα位メチル化と加水分解の通算収率がざ≠９
８まで向上した。
すると、メチルエステルを用いて行った場合に７乙りθ
チであったα位メチル化と加水分解の通算収率がざ≠９
８まで向上した。
次に本発明の製造方法を詳しく記載する。
本製造方法は下記の一般反応式で示され、工程Ａおよび
Ｂから成る。
Ｂから成る。
■
（式中、Ｒはイソプロピル、 ５ｅｅ−ブチル、ｔｅｒ
ｔ−ブチルまたはベンズヒドリルを表わす。）工程Ａ フェニル酢酸エステル（Ｉ）を粉末状水酸化カリウムと
臭化メチルのジメチルホルムアミド溶液に加えて反応さ
せる。反応は−５−３″Ｃ１好ましくはθ〜ｊ′Ｃで行
う。反応の進行を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬ
Ｃ）で追跡し、原料化合物（Ｉ）が消失した時点で反応
を中止する。反応の終了には通常３〜６時間を必要とす
る。生成物（ＩＩ）の単離は通常の分離方法に従う。
ｔ−ブチルまたはベンズヒドリルを表わす。）工程Ａ フェニル酢酸エステル（Ｉ）を粉末状水酸化カリウムと
臭化メチルのジメチルホルムアミド溶液に加えて反応さ
せる。反応は−５−３″Ｃ１好ましくはθ〜ｊ′Ｃで行
う。反応の進行を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬ
Ｃ）で追跡し、原料化合物（Ｉ）が消失した時点で反応
を中止する。反応の終了には通常３〜６時間を必要とす
る。生成物（ＩＩ）の単離は通常の分離方法に従う。
工程Ｂ
工程Ａで得られたα−フェニルプロピオン酸エステル（
Ｉｆ）を含水メタノール中で水酸化ナトリウムの存在下
０〜３０°Ｃ１好ましくは／！；−２！；’Ｃで加水分
解する。反応の進行を高速液体クロマトグラフィーで追
跡し、ａ−フェニルプロピオン酸エステル（■）、が消
失した時点（通常２〜３時間）で反応をとめ９反応液を
水不溶性の有機溶媒で抽出すると未反応のジメチル体が
除去される。目的化合物の単離は通常の方法に従う。
Ｉｆ）を含水メタノール中で水酸化ナトリウムの存在下
０〜３０°Ｃ１好ましくは／！；−２！；’Ｃで加水分
解する。反応の進行を高速液体クロマトグラフィーで追
跡し、ａ−フェニルプロピオン酸エステル（■）、が消
失した時点（通常２〜３時間）で反応をとめ９反応液を
水不溶性の有機溶媒で抽出すると未反応のジメチル体が
除去される。目的化合物の単離は通常の方法に従う。
上記の方法で得られ生成物（Ｉ）は原料のフェニル酢酸
エステル（Ｉ）を全く含有せず、ジメチル体であるａ−
フェニルイソ酪酸エステルの含有率もθ２チ以下である
。しかも、純度は９９４以してあり、再結晶により純度
ｌθθチ近くの精製品とすることができる。
エステル（Ｉ）を全く含有せず、ジメチル体であるａ−
フェニルイソ酪酸エステルの含有率もθ２チ以下である
。しかも、純度は９９４以してあり、再結晶により純度
ｌθθチ近くの精製品とすることができる。
なお、原料化合物工は市販のメチル・ｌ−ヒドロキシフ
ェニル酢酸を常法によりエステル交換して所望のエステ
ルとした後、特開昭ｊ＋−１０９９６９号明細書記載の
方法に従いｌ−アルコキシ−２−ハロケノエチルイソチ
オシアナートと反応させ。
ェニル酢酸を常法によりエステル交換して所望のエステ
ルとした後、特開昭ｊ＋−１０９９６９号明細書記載の
方法に従いｌ−アルコキシ−２−ハロケノエチルイソチ
オシアナートと反応させ。
ついで脱アルコール反応に付すことにより製造される。
次に実施例により本発明の実施態様を示す。
実施例
Ｉａ ］Ｊａ＋
２、 ｌ、 ２ ＭＩＬ臭化メチルのジメチルホルムア
ミド溶液／７７３Ｌに窒素気流中で冷却下粉末状水酸化
カリウム２ダθＯｆを加え、ついでイソプロピル２−１
４１−（２−チアゾリルオキシ）フェニルニ１アセテー
トｒ／！；６ｋｇを滴下する。θ〜＆°Ｃで１時間攪拌
後反応液にｌＯチ硫酸を加えｐＴ（３，０に調整し、つ
いでトルエン／ＫＬと水ｊθＬを加え攪拌後有機層を得
る。有機層を水洗後活性炭／６θｆを加え濾過する。残
渣をトルエンで洗浄、Ｐ液と洗液を合し溶媒を減圧溜去
すると、イソプロピル・２−［１ｌ−（２−チアゾリル
オキシ）フェニル］プロピオネートの油状物４． ！
３ ｋＱが得られる。
ミド溶液／７７３Ｌに窒素気流中で冷却下粉末状水酸化
カリウム２ダθＯｆを加え、ついでイソプロピル２−１
４１−（２−チアゾリルオキシ）フェニルニ１アセテー
トｒ／！；６ｋｇを滴下する。θ〜＆°Ｃで１時間攪拌
後反応液にｌＯチ硫酸を加えｐＴ（３，０に調整し、つ
いでトルエン／ＫＬと水ｊθＬを加え攪拌後有機層を得
る。有機層を水洗後活性炭／６θｆを加え濾過する。残
渣をトルエンで洗浄、Ｐ液と洗液を合し溶媒を減圧溜去
すると、イソプロピル・２−［１ｌ−（２−チアゾリル
オキシ）フェニル］プロピオネートの油状物４． ！
３ ｋＱが得られる。
同物質をＨＰＬＣに付すとその組成は次のようであツタ
（溶離溶媒 アセトニトリル：水： 酢酸−３θ：、ｆ
Ｏ：０１）。
（溶離溶媒 アセトニトリル：水： 酢酸−３θ：、ｆ
Ｏ：０１）。
原料（Ｉａ） ａＯＯ係モノメチル体
（Ｉｒａ） ９／、θ７壬ジメチル体（Ｕｂ）
Ｊ：９グチ上記（１）の生成物３．２ ／
７ ｋｇをメタノール１６Ｌに加え、冷却下攪拌しなが
ら水酸化ナトリウムフグｆ７ｆ／の水溶液Ｊ：！Ｌを滴
下し、／９〜２１°Ｃで２時間３０分反応させる。反応
液にｔｏ％硫酸を滴下しｐＨ７θに調整後減圧濃縮する
。残液をｌθチ水酸化ナトリウムでｐＨ１，！；に調整
しトルエンで抽出する。水ｌ−に活性炭／ｌθｇを加え
濾過後枦液にトルエン、２．、ｉＬを加え、ついでグ０
％硫酸でｐＨ３，３に調整する。室温で攪拌し析出した
２−ｃｌＩ−＜ａ−チアゾリルオキシ）フェニル］プロ
ピオン酸２／ｊざｆを戸数する。同物質を＼及塩化エチ
レンで再結晶し、結晶１９乙９ｇを得る。
（Ｉｒａ） ９／、θ７壬ジメチル体（Ｕｂ）
Ｊ：９グチ上記（１）の生成物３．２ ／
７ ｋｇをメタノール１６Ｌに加え、冷却下攪拌しなが
ら水酸化ナトリウムフグｆ７ｆ／の水溶液Ｊ：！Ｌを滴
下し、／９〜２１°Ｃで２時間３０分反応させる。反応
液にｔｏ％硫酸を滴下しｐＨ７θに調整後減圧濃縮する
。残液をｌθチ水酸化ナトリウムでｐＨ１，！；に調整
しトルエンで抽出する。水ｌ−に活性炭／ｌθｇを加え
濾過後枦液にトルエン、２．、ｉＬを加え、ついでグ０
％硫酸でｐＨ３，３に調整する。室温で攪拌し析出した
２−ｃｌＩ−＜ａ−チアゾリルオキシ）フェニル］プロ
ピオン酸２／ｊざｆを戸数する。同物質を＼及塩化エチ
レンで再結晶し、結晶１９乙９ｇを得る。
望／２θ〜／２Ｚ５°Ｃ９純度９９９ｑ係、総収率ざｌ
Ａ９３；チ。
Ａ９３；チ。
参考例
メチル・グーヒドロキンフェニル酢酸３．６ｋｇヲメタ
ノールｌ０ＩＬに溶かし、水酸化ナトリウム２０に９と
水ざｌを加え３０′Ｃで１時間反応させた後１反応液を
減圧濃縮し残液に水３Ｌを加え、ついで閲硫酸でｐＨ２
，θに調整する。酢酸エチルｊＬで抽出し、抽出液を減
圧濃縮する。得られた結晶性残渣３．３ ｋｔ；／にイ
ソプロパツール１ｔｉＬ、１１１１Ｍ２１２ｆを加えて
３時間加熱還流する。冷却後反応液を減圧濃縮し残渣を
、炭酸水素ナトリウム３０θ１．水ＪＬ、）ルエンＪ−
Ｌの混液に加える。
ノールｌ０ＩＬに溶かし、水酸化ナトリウム２０に９と
水ざｌを加え３０′Ｃで１時間反応させた後１反応液を
減圧濃縮し残液に水３Ｌを加え、ついで閲硫酸でｐＨ２
，θに調整する。酢酸エチルｊＬで抽出し、抽出液を減
圧濃縮する。得られた結晶性残渣３．３ ｋｔ；／にイ
ソプロパツール１ｔｉＬ、１１１１Ｍ２１２ｆを加えて
３時間加熱還流する。冷却後反応液を減圧濃縮し残渣を
、炭酸水素ナトリウム３０θ１．水ＪＬ、）ルエンＪ−
Ｌの混液に加える。
有機層を減圧濃縮し残渣にヘキサン６Ｌを加え。
析出するイソプロピル・グーヒドロキンフェニル酢酸の
結晶ＩＡＯｋｑｃＩＬＰ３６〜３１’（２）を得る。
結晶ＩＡＯｋｑｃＩＬＰ３６〜３１’（２）を得る。
上記生成物のア士トン溶液／＆Ｌに粉末状炭酸カリウム
１７に９およびｌ−イソブトキシ−２−クロロエチルイ
ソチオシアネート１ＡＩＩｋｑを加え１時間反応させた
後瀘過し、Ｐ液を減圧濃縮するとイソプロピル・λ−［
＆−（＋−イソブトキシ−２−チアゾリンーコーイルオ
キシ）フェニル］アセテートｆ、 ０に９を得る。
１７に９およびｌ−イソブトキシ−２−クロロエチルイ
ソチオシアネート１ＡＩＩｋｑを加え１時間反応させた
後瀘過し、Ｐ液を減圧濃縮するとイソプロピル・λ−［
＆−（＋−イソブトキシ−２−チアゾリンーコーイルオ
キシ）フェニル］アセテートｆ、 ０に９を得る。
上記生成物と０ｋｇをジメチルホルムアミド２♂Ｌにと
かし、９５″Ｃでｐ−トルエンスルホン酸３９ｆを加え
ｉｓ分加熱し、冷却後減圧濃縮する。残渣をトルエンｊ
Ｌと水３０Ｌの混液に加え、有機層をクチ水酸化ナトリ
ウムで洗浄し、濾過後４ｔチ水酸化ナトリウムｊＬ 、
２％硫酸ｊＬおよび転θＬで洗浄する。活性炭を加え濾
過後Ｐ液を減圧濃縮するとイソプロピル・２−Ｅ’ｌ−
＜２−チアゾリルオキシ）フェニル］酢酸の油状物３．
θに９が得られる。
かし、９５″Ｃでｐ−トルエンスルホン酸３９ｆを加え
ｉｓ分加熱し、冷却後減圧濃縮する。残渣をトルエンｊ
Ｌと水３０Ｌの混液に加え、有機層をクチ水酸化ナトリ
ウムで洗浄し、濾過後４ｔチ水酸化ナトリウムｊＬ 、
２％硫酸ｊＬおよび転θＬで洗浄する。活性炭を加え濾
過後Ｐ液を減圧濃縮するとイソプロピル・２−Ｅ’ｌ−
＜２−チアゾリルオキシ）フェニル］酢酸の油状物３．
θに９が得られる。
ＩＲｖ ’／ ７２！； Ｃ１４’ＨＣＩ
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、 ）δ ／、、２Ｊ（６Ｈ，ｄ、Ｊ
＝７Ｈｚ）、３．６θＣ２Ｈ，Ｓ）、、ｒ０３Ｃ／Ｈ，
ｓｅｐ 、Ｊ＝７Ｈｚ）、ｇざ３゜７３θ（，２Ｈ，Ａ
Ｂ、−１ｙｐｅ、ｑ Ｊ＝’１Ｈｚ）７３２ＣＩＩＨ
ｍ、）同様に反応操作し下記の化合物を得る。
＝７Ｈｚ）、３．６θＣ２Ｈ，Ｓ）、、ｒ０３Ｃ／Ｈ，
ｓｅｐ 、Ｊ＝７Ｈｚ）、ｇざ３゜７３θ（，２Ｈ，Ａ
Ｂ、−１ｙｐｅ、ｑ Ｊ＝’１Ｈｚ）７３２ＣＩＩＨ
ｍ、）同様に反応操作し下記の化合物を得る。
（以下余白）
手続補正書−（０肩）
昭和６７年４月７ 日
特許庁長官 殿 ）逗〜ｌ事件
の表示 昭和５７年特許願第３７’１２１、発明の名称 ２−Ｃ’１−（２−チアゾリルオキシ）フェニル〕プロ
ピオン酸の工業的製造法 ３補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 大阪府大阪市東区道修町３丁目１２番地名−称
（／９２）塩野義製薬株式会社代表者 吉 利 −
雄 弘代理人 住所 大阪市福島区鷺洲Ｓ丁目７２番を号塩野義製薬株
式会社特許部 よ補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄。
の表示 昭和５７年特許願第３７’１２１、発明の名称 ２−Ｃ’１−（２−チアゾリルオキシ）フェニル〕プロ
ピオン酸の工業的製造法 ３補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 大阪府大阪市東区道修町３丁目１２番地名−称
（／９２）塩野義製薬株式会社代表者 吉 利 −
雄 弘代理人 住所 大阪市福島区鷺洲Ｓ丁目７２番を号塩野義製薬株
式会社特許部 よ補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄。
ム補正の内容
（１）明細書／／頁ｊ行目「実施例」を１実施例／」に
訂正する。
訂正する。
（２）同書／３頁下から７行目と６行目の間に下記の文
を挿入する。
を挿入する。
「実卑例２−３
下表の反応条件下、実施例／と同様に反応を行ない化合
物■を得る。
物■を得る。
ｃ以下余白）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）下記の一般式Ｉで表わされる化合物にジメチルホ
ルムアミド中粉末状水酸化カリウム存在下。 −５〜！°Ｃで臭化メチルを反応させることを特徴とす
る下記の一般式■で表わされる化合物を製造する方法。 ■ （式中、Ｒはイソプロピル、 ５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒ
ｔ−ブチルまたはベンズヒドリルを表わす。）（２）下
記の一般式■で表わされる化合物にジメチルホルムアミ
ド中粉末状水酸化カリウム存在下。 −ｊ−ｊ’ｃで臭化メチルを反応させ、得られた下記一
般式■で表わされる化合物を含水メタノール中、水酸化
ナトリウムで加水分解することを特徴とする２−［１ｌ
−Ｃ２−チアゾリルオキシ）フェニル］プロピオン酸を
製造する方法１、Ｉ ＩＩ （式中、Ｒはイソプロピル、 ５ｅｅ−ブチル、ｔｅｒ
ｔ−ブチルまたはベンズヒドリルを表わす。）（３）下
記の一般式■で表わされる化合物。 ■ （式中、Ｒはイソプロピル、 ５ｅｅ−ブチル、ｔｅｒ
Ｌ−ブチルまたはベンズヒドリルを表わす。 （４）下記の一般式■で表わされる化合物。 （以下余白） （式中、Ｒは仁ノプロピル、 ５ｅｅ−ブチル、 ｔｃ
ｒｔ−ブチルまたはベンズヒドリルを表わす。）
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| JP57031428A JPS58148870A (ja) | 1982-02-26 | 1982-02-26 | ２−〔４−（２−チアゾリルオキシ）フエニル〕プロピオン酸の工業的製造法 |
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| CA000420722A CA1188699A (en) | 1982-02-26 | 1983-02-01 | Process for the production of 2-[4-(2- thiazolyloxy)phenyl] propionic acid |
| ES519778A ES519778A0 (es) | 1982-02-26 | 1983-02-14 | Un procedimiento para preparar acido 2-(4-(2-tiazoliloxi)fenil) propionico. |
| PH28529A PH18619A (en) | 1982-02-26 | 1983-02-17 | Improved process for the production of 2- 4- (2-thiazolyloxy) phenyl propionic acid |
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