JPH06511256A - フルニクシンとその中間物質の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 フルニクシンとその中間物質の製造方法発週ｐ背旦 フルニクシン（Ｆｌｕｎｉｘｉｎ）は、２−［［２−メチル−３−（トリフルオ ロメチル）−フェニル］アミノコー３−ピリジンカルボン酸（２−［［２−ｍｅ ｔｈｙｌ−３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）−ｐｈｅｎｙ月ａｍｉｎｏ ］−３−ｐｙｒｉｄｉｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ　ａｃｉｄ）として知られ、特 に非経口投与に適した効力の強い鎮痛薬である。化合物２−メチル−３−トリフ ルオロメチルアニリン（２−ｓ＋ｅｔｈｙｌ−３−ｔｒｊｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈ ｙｌａｎｊＨｎｅ）　（ＭＴＡ）は、フルニクシンを合成するうえで貴重な中間 物質であるが、三つの異なる置換基がベンゼン環の１−．２−。

及び３−位という独特な部位に位置するため、合成が難しい。Ｈｅ　ｉ　ｎｚ　 Ｗ、　Ｇｓｃｈｗｅｎｄ　ａｎｄ　Ｗａｌ　ｔｏｎ　Ｆｕｈｒｅｒ、Ｊ、Ｏｒｇ 、Ｃｈｅｍ、。

ｖｏｌ、４４．（１９７９）、ｐｐ、１１３３−１１３６は、ｎ−ブチルリチウ ムを用いて、２リチウム体を経るＮ−ピバロイルアニリン（Ｎ−ｐｉｖａｌｏｙ ｌａｎｉｌｌｎｅｓ）のオルト位に特異な置換を教示する。Ｊ、Ｍ、Ｍｕｃｈｏ ｗｓｋｉ　ａｎｄ　Ｍ。

Ｖｅｎｕｔ　ｔ、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、Ｖｏｌ、４５．ｐｐ、４７９８−４ ８０１は、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムを用いて、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル誘 導体のオルト位の機能性化を教示しており、このグループはＮ−ピバロイルグル ープよりもより除去されやすいことを示唆している。英国特許出願第２１９４５ ３３号は、ジクロロトリフルオロメチルトルエンからの、２−アミノ（−トリフ ルオロメチルトルエン（つまり、２−アミノ−３−トリフルオロメチルアニリン ）の合成法について述べている。既に教えられている他の方法と同じくらい少な い、あるいはもっと少ない工程でフルニクシンやその中間物質であるＭＴＡを合 成する方法を提供できれば望ましいだろう。好ましくない副生成物をほとんどあ るいは全（生成することなく、簡単に都合良く窒素原子のオルト位をメチル化で きる新しい中間物質を提供できれば望ましいだろう。

見豐ｑ楓！ 以下の工程からなるフルニクシンおよび薬剤上許容できるその塩の製造方法：ａ ）構造式（１）の化合物： （式中のＺは水素かハロブロックグループである）をメチル化して化合物（ｖ） （式中のＺは上で規定したとおりである）を得る；ｂ）Ｚがハロブロッキンググ ループである構造式（Ｖ）の化合物の、第一の代替方法においては、化合物（Ｖ ）を還元剤と反応させて化合物（■）：を得て；次いで化合物（■）を酸で加水 分解して２−メチル−３−トリフルオロメチルアニリン（ＭＴＡ）を得る；ある いは、Ｚがハロブロッキンググループである構造式（Ｖ）の化合物の、第二の代 替方法においては、化合物（Ｖ）を酸で加水分解して化合物（■）：（式中の２ ゛はハロブロッキンググループである）を得て；次いで化合物（■）を還元剤と 反応させてＭＴＡを得る；あるいは、Ｚが水素である構造式（Ｖ）の化合物の、 第三の代替方法においては、化合物（■）を反応混合物から分離し、次いで化合 物（Ｍ）を酸で加水分解してＭＴＡを得る；あるいは、 Ｚが水素である構造式（Ｖ）の化合物の、第四の代替方法においては、反応混合 物を酸で加水分解し；次いで反応混合物からＭＴＡを分離する；Ｃ）上の工ｆｉ ｂ）の全ての方法で得られる２−メチル−３−トリフルオロメチルアニリン（Ｍ ＴＡ）を、２−［［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］アミ ノコー３−ピリジンカルボン酸（フルニクシン）または、薬剤上許容できるその 塩へ変換する。

好ましくは、フルニクシンは第一あるいは第二の代替方法（それぞれ、ルートＡ とＢ）で合成されるのがよく、最も好ましいのは第一の方法である。式中の２が ハロブロッキンググループである化合物（１）をブチルリチウムおよびジメチル 硫酸を用いてメチル化するのもまた好ましい。

もう一つの態様としては、本発明は、次の構造式の化合物：（式中のＺ゛はハロ ゲンブロックグループである）の製造方法に関し、該方法は構造式（１）： （式中のＺ゛は上で定義したとおりである）の化合物をアルキル−１あるいはア リールリチウム試薬およびメチル化親電子物質を用いてメチル化して化合物（Ｖ ）を得ることからなる。Ｚ゛は塩素、アルキルリチウム試薬はブチルリチウム、 そしてメチル化親電子物質はジメチル硫酸であるのが好ましい。

もう一つの態様としては、本発明は、２−メチル−３−トリフルオロメチルアニ リン（ＭＴＡ＞の製造方法に関するものであり、該方法方法は次の構造式：の化 合物を臭化水素で加水分解して、ＭＴＡを得ることからなる。

さらにいま一つの態様としては、本発明は、次の構造式を持つ新しい中間物質に 関するものである； （式中の２は水素かハロブロッキンググループである）。Ｚは塩素が好ましい。

上述の中間物質はフルニクシンとその薬剤上許容できる塩の製造に有用である。

本発明は、既存の他の方法と同じくらい少ないか、あるいはさらに少ない工程で フルニクシンおよびその中間物質であるＭＴＡを製造できる長所がある。本発明 はまた、ＭＴＡを合成するための新しい中間物質を提供し、ＭＴＡを簡単で便利 に製造できる長所を持つ。

本方法と様々な代替経路とそれらの態様は、次に図解しである〇級権配」シＡ五 μ旦 発明の詳細な説明 ゛アルキルリチウム１という語は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシ ル、等のように、アルキル部分に１個から１０個の炭素原子を含むリチウム試薬 を指す。このアルキルリチウムは、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、または５ｅｅ−ブ チルのようなブチルリチウムが好ましい。

”アリールリチウム”という語は、フェニルのようなベンゼノイド環を含む、リ チウム試薬を指す。

”ハロ”という語は、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素を指す。

”メチル化親電子物質”という語は、化学式ＣＨ２−ＸのＸが、ＣＨ３０ＳＯ） −（ジメチル硫酸）　、ＣＨ，５０，−１ＣＣｂＳ０３＼ＣＦ３５０１−１ＣＨ ！−７エニー　ルーＳＯ１＼フェニル−ＳＯ，−１［（ヨウ化メチル）、Ｂｒ” （臭化メチル）、ＣＩ−等の、アニオン脱離基である試薬を指す。

”ハロブロッキンググループという語は、ベンゼン環上のｚ＝ｚ’部分で、ベン ゼン環のその位置でのメチル化を防ぐが還元条件では水素原子に置換される部分 を指す。このようなハロブロッキンググループは、塩素、臭素、ヨウ素、及びフ ッ素を含む。

経路Ａ、　Ｂ、　Ｃ及びＤにおいて、ピバルアニリド化合物（Ｖ）は、ピバロイ ル化合物（厘）に、ピバルアニリド（Ｖ）を得るのに効果的な条件下で、アルキ ルリチウムあるいはアリールリチウムとメチル化親電子物質を溶媒とともに反応 させて製造する事ができる。アルキルリチウム試薬あるいはアリールリチウム試 薬は、１モルの化合物（１）に対し過剰量から約２モルの範囲で用いることがで きるが、約３モルから約２モルのアルキルリチウム試薬あるいはアリールリチウ ム試薬が好ましく、約２．２モルがら約２．１モルのアルキルリチウム試薬ある いはアリールリチウム試薬がさらに好ましい。メチル化親電子物質は１モルの化 合物（璽）に対し過剰量から約等モルの範囲で用いることができるが、約２モル から約等モルのメチル化親電子物質が好ましく、約１．０モルから約１．１モル のメチル化親電子物質がさらに好ましい。反応物質は、約−２５°Ｃから約Ｑ’ Ｃの範囲の温度で反応を行えるが、約−２５°Ｃがら約−１５°Ｃがさらに好ま しい。

経路Ａにおいて、化合物（Ｗ）、２−メチル−３−トリフルオロメチルビパルア ニリドは、式中のｚ＝ｚ’がハロブロッキンググループであるビバルアニリド（ Ｖ）を接触水素添加を用いて還元剤と反応させて、あるいはギ酸塩を触媒ととも に用いて還元して製造することができる。接触水素添加を用いる場合、ハロブロ ッキンググループと水素原子の置換は、木炭パラジウムのような水素添加触媒を 用いてメタノールのようなＣ−１からＣ−８のアルコールの中で行われる。水素 添加は、約３５°Ｃ１大気圧より高圧、約５０ポンド圧（ｌｂｓ　ｐｒｅｓｓｕ ｒｅ）で行うのが好ましいつＨＢｒ、ＨＣｌ、ＨＦ、ＨＩのような置換されたハ ロブロッキンググループのプロトン酸を捕らえるために、酢酸ナトリウムのよう な補そく剤（スカベンジャー）を用いる。スカベンジャーは１モルのハロブロッ キンググループに対し過ａｔから約等モルの範囲で用いることができるが、約１ ．２モルのスカベンジャーが好ましい。もう一つの方法として、化合物（Ｍ）は 、Ｊｏｕｒｎａｌ　。

ｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９７７．４２．３４９１で述べら れたように、アルコール溶媒中でギ酸の塩を用いてビバルアニリド（Ｖ）を還元 して製造することができる。適当な塩には、ギ酸のアンモニウム塩、ナトリウム 塩、あるいはトリエチルアンモニウム塩が含まれる。ピバロイル部分（すなわち −ＮＨＣＯＣ（ＣＨ・）】）からアミノ（すなわち−ＮＨ２）への加水分解を促 進させるのに効果的な条件下において化合物（Ｗ）を適当な酸で加水分解すると 、化合物（Ｍ）から２−メチル−３−トリフルオロメチルアニリン（ＭＴＡ）が 製造できるう適当な酸には、硫酸、フッ化水素酸、塩酸、リン酸、ヨウ化水素酸 そして臭化水素酸の様な無機酸が含まれ、臭化水素（ｈｙｄｒｏｇｅｎ　ｂｒｏ ｍｉｄｅまたはＨＢｒ）が好ましい。この酸は１モルの化合物（Ｗ）に対し過剰 量がら約等モルの範囲で用いることができるが、約２０モルから約４モルの酸が 好ましく、１モルの化合物（Ｗ）に対し約４モルから約７モルの酸であればさら に好ましい。反応物質は約７０°Ｃから反応混合物の沸点までの範囲で反応でき るが、約９０°Ｃから１５０°Ｃであれば好ましく、約１１０℃から１２０’Ｃ であればさらに好ましい。

経路Ｂにおいて、ｚ＝ｚ’がハロブロッキンググループである化合物（■）は、 化合物（Ｖ）を濃酸で加水分解することにより製造できる。そのような濃酸には 、メタンスルホン酸やパラトルエンスルホン酸を含むアルキルスルホン酸やアリ ールスルホン酸のような強い有機酸が含まれる。ほかの濃酸としては、塩酸、硫 酸やリン酸のような強い無機酸も含まれる。化合物（■）は、経路Ａで述べた還 元条件を用いてＭＴＡまで還元できる。

経路Ｃにおいて、２が水素原子の化合物ＦＷ）は、好ましくない異性体である、 ２−メチル−５−トリフルオロメチルビパルアニリドをも含む反応混合物から、 トルエンや酢酸エチルまたはアセトンからの再結晶のような分離工程を用いて単 離される。化合物（■）は、経路Ａで述べた方法により酸を用いてＭＴＡへ加水 分解される。

経路りにおいて、化合物（Ｖ）と好ましくない異性体２−メチル−５−トリフル オロメチルビパルアニリドを含む反応混合物は経路Ａで述べたように酸で加水分 解される。反応混合物からのＭＴＡの回収には、分別蒸留のような慣用的な回収 方法が用いられる。

経路Ａ、　Ｂ、　ＣおよびＤで製造されたＭＴＡを用いて、米国特許第３．３３ ７゜５７０号；第３．８３９．３４４号、第３．８９１．７６１号で述べられて いるような既存の方法によりフルニクシンが製造される。一般的にＭＴＡは、ｌ ）−トルエンスルホン酸のような酸触媒の存在下で２−クロロニコチン酸と反応 させ、次いで水溶液を酸性化することにより２−［［２−メチル−３−（トリフ ルオロメチル）フェニル］アミノ］−３−ピリジンカルボン酸（フルニクシン） を得る。フルニクシンのメグルミン塩はイソプロパツールの様な適当な溶媒中で フルニクシンとトメチル−Ｄ−グルカミンを反応させ、沈殿生成物を回収して製 造することができる。

実施例　１．経路ＡによるＭＴＡとフルニクシンメグルミンの製造■　２−クロ ロ−５−トリフルオロメチルビパルアニリド（７０，０ｇ）をテトラヒドロフラ ン（２１０ｍｌ）に溶がした溶液を、窒素ガスのもとで一２５°Ｃに冷却する。

次に、ｎ−ブチルリチウム（３４５ｍｌ、ヘキサン中で１．６Ｍ、　２゜２等販 ）を−２５°Ｃにてゆっくりと加える。加えた後、溶液を−１５”Ｃに温めて２ 時間−１５℃に保温し、−２５°Ｃに冷却する。ジメチル硫酸（３４，７ｇ、１ ゜１等量）を−２０°Ｃにてゆっくりと加える。混合物をｔｏ分間撹拌し、水１ ４０ｍ１を加える。この混合物を５０’Ｃに温めると、２層に分かれる。有機層 を、５Ｑ’Ｃの水３５ｍ１で３回洗い、蒸発させる。固体残留物をトルエンから 結晶化させると、シクロロー２〜メチル−３−トリフルオロメチルピパノげニリ ド（５０，４ｇ。

収率６９％）を、融点（ｍ、ｐ、）１６０．５がら１６１°Ｃの針状結晶として 得る。

■　木炭触媒（１，６ｇ）上のパラジウム（５％）を６−クロロ−２−メチル− ３−トリフルオロメチルピバノげニリド（３２，０ｇ）と酢酸ナトリウム（ｔｏ 、７ｇ。

１．２等量）のメタノール（１３０ｍｌ）溶液に加える。この混合物を、３５° ｃ１５０ｐ、ｓ、Ｌ　（３５，１５５ｋｇ／ｍ２）にて３時間水素添加させる。

濾通して触媒を除き、濾液を蒸発させる。残留物を１００ｍ１のトルエンと２Ｍ ＮａＯＨ水溶液５０ｍ目こ加熱しながら溶かす。２Ｉｌｌｌに分かれたらトルエ ン層を水２０ｍ１で２回洗い、蒸発させる。残留物をトルエンがら再結晶させ、 ２７ｇの２−メチル−３−トリフルオロメチルビパルアニリド（収率９５％）が 、融点（ｍ、ｐ、）１２３．５から１２５°Ｃの針状結晶として生じる。

■　２−メチル−３−トリフルオロメチルビパルアニリド（１０，０ｇ）！、濃 ＨＢｒ　（４０ｍｌ、４８％）の中で３時間還流させて加水分解する。この混合 物を２０　’Ｃニ冷却し、氷水（４０，０ｇ）の中に注ぐ。濃ＮａＯＨ溶液でｐ Ｈを９に調整し、３０ｍ１　のＣＨ２Ｃ１ｚで２回抽出する。ＣＨｔＣ１ｔ抽出 液をに２ＣＯ）”Ｃ！乾燥し、蒸発させて、２−メチル−３−トリフルオロメチ ル−アニリン（ＭＴＡ＞（６゜■　２−メチル−３−トリフルオロメチル−アニ リン（３６８ｇ、２．１モル）と２−クロロニコチン酸（１５８，０ｇ、１．０ モル）を４００ｍ１の水に混合して、酸触媒としてのｐ−トルエンスルホン酸（ １５，０ｇ）−水化物と共に１００″Ｃに２４時間加熱する。水（２５５ｍｌ） 中の水酸化カリウム（約１４５ｇ）を加え、ｐＨは１１以上に保つ。反応混合物 を水で１．２リツトルに希釈した後、混合物を５０°Ｃに冷却し、ｐＨを１１に 調整し、７ｇの脱色木炭と１５ｇの濾過助剤（ｆｉｌｔｅｒ　ａｉｄ）で処理し 、濾過して精製する。濾液は７５０ｍ１の水で希釈し、濃硫酸でｐＨを５．０に 調整する。懸濁液をｔｏ分間撹拌し、濾過して、粗製の沈殿２−［［２−メチル −３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−３−ピリジンカルボン酸（ フルニクシン）を得る（収率８３％）。この化合物はメタノールで再結晶させ、 水で洗うことでさらに精製できる。

■　フルニクシンのメグルミン塩 ２−［［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニルコアミノコー３−ピ リジンカルボン酸（２９６ｇ、１．０モル）　とＮ−メチル−Ｄ−グルカミ７（ ２０１，０ｇ、１．０３モル）を２リツトルの還流インプロパ／−ルに溶解させ る。火がら離して、３０ｇの脱色漂白炭素と１５ｇの濾過助剤を混合物に加え、 還流しながら１５分加熱する。濾過で不純物を除去した後、濾液を初めは４５℃ で、沈殿が生成するまで撹拌し、その後１５°Ｃでさらに１時間撹拌する。沈殿 を濾取し、冷イソプロパ／−ルで洗い、７０°Ｃで乾燥することによりフルニク シンのメグルミン塩を得る（収率９５％）。

実施例　２．経路ＢによるＭＴＡの製造シクロロー２−メチル−３−トリフルオ ロメチルビパルアニリド（１５０ｇ）を濃ＨＢｒ　（４８％、７００ｍ１）中で ７時間還流して加水分解する。ｐＨを濃水酸化ナトリウムで９に調整し、有機層 を分取して水蒸気蒸留し、シクロロー２−メチル−３−トリフルオロメチルアニ リンを得る（７６．３ｇ、７１％）。これは放置すると凝固するオイルである。

木炭触媒（２ｇ）上のパラジウム（５％）を、６−クロロ−２−メチル−３−ト リフルオロメチルアニリン（２０ｇ）と酢酸ナトリウム（９゜４ｇ、１．２等量 ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶かした溶液に加える。この混合物を、５０ｐ ｓｉ、２５°Ｃにて５時間水素添加する。濾過して触媒を除去し、濾液を蒸発さ せる。残留物をメチルｔ−ブチルエーテル（６０ｍｌ）と２Ｍ水酸化ナトリウム 溶液（２０ｍｌ）に溶解させる。各層を分離し、メチルｔ−ブチルエーテル層を 水で洗い（１０ｍｌ、２回）　、Ｋ：ＣＯｚで水分を除去し、蒸発させる。

残留物が２−メチル−３−トリフルオロメチルアニリン（ＭＴＡ）（１５，８ｇ 、９４％）であり、放置すると凝固する。

実施例　３．経路ＣによるＭＴＡの製造３−トリフルオロメチルビパルアニリド （９，８ｇ＞をＴＨＦ　（４０ｍｌ）に溶かした溶液を、窒素ガスのもとて−１ ０”Ｃに冷却する。ｎ−ブチルリチウム（５８ｍｌ、１．６Ｍへキサン溶液、２ ．３等量）を−１０’Ｃにてゆっくりと加える＠加えると溶液は濁るが、この混 合物を一２℃で２時間撹拌した後、−２５℃に冷却する。ジメチル硫酸（７，２ ｇ、１．４等量）を−２０’Ｃにてゆっくりと加える。加えた後、この混合物を −２０”Ｃで１層分撹拌し、４０ｍ１の水と１０ｍ１の２５％アンモニアを加え る。そして混合物を室温に温めると各層が分離する。

有機層は２０ｍ１の水で洗い、Ｋ２ＧＯ−で水分を除去し、蒸発させる。アセト ンから再結晶すると５．６ｇのオフホワイトの針状結晶を生じる。アセトンから ２回再結晶すると、２−メチル−３−トリフルオロメチルピバノげニリド（４， ６ｇ。

４４％収量）が生じ、針状結晶で融点は１２３−１２４°Ｃである。本質的には 同じ過程で、実施例１で述べたようにＨＢｒを用いると、２−メチル−３−トリ フルオロメチルビパルアニリドがＭＴＡに加水分解される。

実施例　４．経路りによるＭＴＡの製造粗製２−メチル−３−トリフルオロメチ ルビパルアニリドを含む実施例３の反応混留するとＭＴＡを得る。

串夕１が【４に造 本発明の方法で用いる出発物質（１）は、次の図式にしたがって製造できる：本 質的には、例えば先のＧｓｃｈｗｅｎｄおよびＦｕｈｒｅｒが述べたように、２ が水素またはハロブロッキンググループである式（１）のトリフルオロメチルア ニリン化合物を、塩基と溶媒の存在下でｔ−ブチル酸クロリドまたはｔ−ブチル 酸無水物と接触させて、化合物（厘）を得る。適当な塩基には、炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ ウム、トリエチルアミンが含まれる。適当な溶媒には、酢酸エチル、塩化メチレ ン、アセトン、トルエンがをまれる。

７１２１．Ｍ１−ｚ−クロロー５−トリフルオロメチルビパルアニリド２−クロ ロ−５−トリフルオロメチルアニリン（５８，７ｇ）を１８０ｍ１のアセトンに 溶かし、４７．７ｇの炭酸ナトリウム（１，５１１量）を加える。塩化ピバロイ ル（４３，４，，１，２等量）をこの混合物に撹拌しながらゆっくりと加え、温 度は３０°Ｃ以下に冷却する。添加後、混合物を室温で６時間撹拌する。減圧に してアセトンを除去し、残留物を３００ｍ１の水と１８０ｍ１のトルエンに溶解 させる。この混合物を７０゛Ｃで１５分間加熱し、各層を分離する。トルエン層 は３０ｍ１の水で４回洗い、減圧で留去して、放置すると凝固するオイルである 、８２．４ｇの標題化合物（収率９８％）を得る。

！１１珂−２−」二１−ｖ５ζ止２１９ノ（テソと上ン５乃≦乙三ゼＬ−ド４８ ．３ｇの３−トリフルオロメチルアニリン（１，０等量）と３５．０ｇの炭酸ナ トリウム（１，１等量）を１５０ｍ１の酢酸エチルに溶解させた中へ、塩化ピバ ロイル（４０ｇ、１．１等量）を、撹拌しながらゆっくりと加える。この混合物 の温度は３０°Ｃ以下に冷却しておく。添加後、混合物を室温で１時間撹拌する 。さらに１５０ｍ１の水を加えて、３０分間５５°Ｃに加熱する。各層が分離し たら、有機層をに２ＣＯ，で水分を除去し、溶媒を留去する。固体残留物をイソ プロパツールから再結晶すると、融点１０９．５−１１０’Ｃ，６７゜４ｇの標 題化合物（収率９２％）の針状結晶を生じる。

手続補正書

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．以下の工程からなるフルニクシンおよび薬剤上許容できるその塩の製造方法 ： ａ）構造式（ＩＩＩ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（式中のＺは水素かハロブロック グループである）をメチル化して化合物（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中のＺは上で規定したとおりであ る）を得る；ｂ）Ｚがハロブロッキンググループである構造式（Ｖ）の化合物の 、第一の代替方法においては、化合物（Ｖ）を還元剤と反応させて化合物（ＶＩ ）：▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）；を得て；次いで化合物（ＶＩ ）を酸で加水分解して２−メチル−３−トリフルオロメチルアニリン（ＭＴＡ） を得る；あるいは、Ｚがハロブロッキンググループである構造式（Ｖ）の化合物 の、第二の代替方法においては、化合物（Ｖ）を酸で加水分解して化合物（ＶＩ Ｉ）：▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）（式中のＺ′はハロブロッ キンググループである）を得て；次いで化合物（ＶＩＩ）を還元剤と反応させて ＭＴＡを得る；あるいは、Ｚが水素である構造式（Ｖ）の化合物の、第三の代替 方法においては、化合物（ＶＩ）を反応混合物から分離し、次いで化合物（ＶＩ ）を酸で加水分解してＭＴＡを得る；あるいは、 Ｚが水素である構造式（Ｖ）の化合物の、第四の代替方法においては、反応混合 物を酸で加水分解し；次いで反応混合物からＭＴＡを分離する；ｃ）上の工程ｂ ）の全ての方法で得られる２−メチル−３−トリフルオロメチルアニリン（ＭＴ Ａ）を、２−［［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］アミノ ］−３−ピリジンカルボン酸（フルニクシン）または、薬剤上許容できるその塩 へ変換する。 ２．化合物（ＩＩＩ）をブチルリチウムとジメチル硫酸を用いてメチル化し、酸 が臭化水素である請求項１記載の方法。 ３．次の構造式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中のＺ１はハロブロッキンググル ープである）の製造方法であって、該方法は構造式（ＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（式中のＺ′は上で規定したとお りである）の化合物を、アルキル−あるいはアリールリチウム試薬およびメチル 化親電子物質を用いてメチル化して化合物（Ｖ）を得ることからなる。 ４．Ｚ１が塩素、アルキルリチウム試薬がブチルリチウム、そしてメチル化親電 子物質がジメチル硫酸である請求項３記載の方法。 ５．次の構造式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）を臭化水素と反応させてＭＴＡを得 ることからなる、２−メチル−３−トリフルオロメチルアニリン（ＭＴＡ）の製 造方法。 ６．次の構造式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中のＺは水素あるいはハロブロッ キンググループである）７．Ｚが水素である請求項１１記載の化合物。 ８．式中のＺが塩素である請求項１１記載の化合物。