HU217545B - Eljárás 2-metil-3-trifluor-metil-anilin előállítására - Google Patents
Eljárás 2-metil-3-trifluor-metil-anilin előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU217545B HU217545B HU9700853A HU9700853A HU217545B HU 217545 B HU217545 B HU 217545B HU 9700853 A HU9700853 A HU 9700853A HU 9700853 A HU9700853 A HU 9700853A HU 217545 B HU217545 B HU 217545B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- trifluoromethyl
- methyl
- give
- acid
- mta
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
- C07C211/45—Monoamines
- C07C211/47—Toluidines; Homologues thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C233/07—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
A találmány tárgya új eljárás a flűnixin szintézisének egyikintermedierje, a 2-metil-3-(triflűőr-metil)- anilin (MTA)előállítására. Az eljárás szerint 2-metil-3-(triflűőr-metil)-pivalanilidet hidrőgén-brőmiddal hidrőlizálnak. ŕ
Description
A találmány tárgya új eljárás a flunixin szintézisének egyik intermedieije, a 2-metil-3-(trifluor-metil)-anilin (MTA) előállítására.
A flunixin, kémiai néven 2-{[2-metil-3-(trifluor-metil)-fenil]-amino} -3-piridin-karbonsav, fájdalomcsillapító hatású; különösen parenterális beadásra alkalmas.
A 2-metil-3-(trifluor-metil)-anilin értékes intermedier a flunixin előállításához, de nehéz előállítani a benzolgyűrű 1-, 2- és 3-helyzetében sajátságosán elhelyezkedő, három eltérő szubsztituens miatt.
A J. Org. Chem. 44, 1133-1139 (1979) közlemény N-pivaloil-anilinek speciális ortoszubsztitúcióját írják le butil-lítiummal a dilítiumszármazékokon keresztül. A J. Org. Chem. 45, 4798-4801 (1980) közlemény funkciós csoportoknak N-(terc-butoxi)-karbonil-származékok orto-helyzetbe való bevitelét ismerteti terc-butil-lítiummal, és a szerzők úgy vélik, hogy ez a csoport könnyebben eltávolítható, mint az N-pivaloil-csoport.
Az EP-A-0 295 674 leírás szerint 3-(trifluor-metil)-nitro-benzolból állítják elő az MTA-t. A kétlépéses eljárásban a kiindulási nitro-benzol-származékot metilezik, és a metilezett terméket hidrogénezik. A leírás szerint a metilezés kitermelése 32%-os, míg a hidrogénezés 92%-os kitermeléssel valósítható meg (1. példa), így az eljárás teljes kitermelése csak 29%.
Az US 4,172,095 számú szabadalmi leírásban 3amino-4-klór-benzotrifluoridnak MTA-ná átalakítását írják le. Az eljárás kitermelését nem közlik, de egy metil-szulfíd-csoportot redukálnak, és az előnyös redukálószer Raney-nikkel, ha halogénatom is van a benzolgyűrűn. Ebből nagy mennyiségeket használnak, amely laboratóriumi körülmények között ugyan nem okoz nehézségeket, de ipari méretben elválasztása és tárolása meglehetősen problematikus.
A GB-A 2,194,533 számú leírás szerint 3,4-diklórtoluolt szén-tetrakloriddal alumínium-halogenid jelenlétében 1,2-diklór-etánban reagáltatnak 6-(triklór-metil)3,4-diklór-toluollá, majd a triklór-metil-csoportot hidrogén-fluoriddal alakítják trifluor-metil-csoporttá. Nitrálás, majd hidrogénezés révén kapják az MTA-t, összesen 32,6%-os kitermeléssel.
Az US 4,132,737 számú szabadalmi leírás szerinti eljárásban az MTA-t 3-nitro-2-metil-benzoesavból állítják elő. Ezt a savat kén-trifluoriddal és hidrogénfluoriddal reagáltatva alakítják ki a trifluor-metil-csoportot, majd a nitrocsoportot hidrogénezéssel aminocsoporttá alakítják át. Noha az eljárás viszonylag jó kitermelést eredményez, a kén-trifluorid a foszgénnél kétszer toxikusabb anyag, így használata kerülendő, és emiatt kereskedelmi forgalomban már nem is kapható.
Találmányunk célkitűzése olyan új eljárás kidolgozása a 2-metil-3-(trifluor-metil)-anilin előállítására, amely nem áll több lépésből, mint az ismert eljárások, nem alkalmaz különösen toxikus anyagokat és megfelelő kitermelést eredményez.
A találmányunk szerinti eljárás értelmében 2-metiI3-(trifluor-metil)-pivalanilidet hidrogén-bromiddal hidrolizálva állítjuk elő a 2-metil-3-(trifluor-metil)-anilidet.
A találmány szerinti eljárás megvalósíthatóságát egy új intermedier, a 6-helyzetben adott esetben halogénatommal, különösen klóratommal blokkolt 2-metil3-(trifluor-metil)-pivalanilid előállítása tette lehetővé. Ezt a vegyületet adott esetben a 6-helyzetben halogénatommal blokkolt 3-(trifluor-metil)-pivalanilid metilezésével állítjuk elő.
A metilezést alkil- vagy aril-lítium jelenlétében elektrofil metilezőszerrel végezzük. Az N-pivaloil-csoport orto-helyzetbe irányító csoport szerepét tölti be, ezért a halogénatom szerepe, hogy a metilcsoportot a 2helyzetbe irányítsa.
Az alkil-lítium vegyület 1-10 szénatomos alkilcsoportot tartalmazhat, előnyös a butil-lítium. Az aril-lítium-vegyület például fenil-lítium.
A halogénatom elsősorban klóratom lehet.
Az elektrofil metilezőszer CH3-X általános képletű vegyület, amelyben X lehasadó anion, például ch3oso3-, ch3so3-, CC13SO3~, cf3so3-, ch3fenil-SO3 _, fenil-SO3~, jodid, bromid vagy klorid lehet.
A 6-helyzetű blokkoló halogénatomot redukálással távolíthatjuk el, például katalitikus hidrogénezéssel vagy formiátsóval.
A kapott 2-metil-3-(trifluor-metil)-anilid ismert módon, például az US 3,337,570, 3,839,344 és 3,891,761 számú szabadalmi leírások szerint alakítható flunixinné.
Az MTA-t valamilyen savas katalizátor, például ptoluolszulfonsav jelenlétében reagáltatjuk 2-klór-nikotinsavval, majd a vizes oldat megsavanyításával jutunk a 2- {[2-metil-3 -(trifluor-metil)-fenil]-amino) -3-piridinkarbonsavhoz (flunixin). A flunixin megluminsóját úgy állíthatjuk elő, hogy a flunixint N-metil-D-glükaminnal (meglumin) valamilyen megfelelő oldószerben, például izopropil-alkoholban reagáltatjuk, és a kivált terméket elkülönítjük.
I. példa:
2-Metil-3-(trifluor-metil)-anilid és a flunixin megluminsójának előállítása:
i) 70,0 g 2-klór-5-(trifluor-metil)-pivalanilid 210 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát nitrogénatmoszférában -25 °C-ra hűtjük. Ezután -25 °C-on lassú ütemben hozzáadunk 345 ml (2,2 ekvivalens) 1,6 M hexános butil-lítium-oldatot. A beadagolás után az oldat felmelegszik -15 °C-ra, majd -15 °C-on tartjuk két órán át, és lehűtjük -25 °C-ra. Ezt követően -20 °C hőmérsékleten lassan hozzáadunk 34,7 g (1,1 ekvivalens) dimetil-szulfátot, majd az elegyet tíz percig keverjük, és 140 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet 50 °C-ra melegítjük, és a rétegeket elválasztjuk. A szerves fázist 50 °Con háromszor 35-35 ml vízzel mossuk, és utána bepároljuk. A szilárd maradékot toluolból átkristályosítva 50,4 g (69% kitermelés) 6-klór-2-metil-3-(trifluormetil)-pivalanilidet kapunk tűszerű, kristályos anyagként, amelynek olvadáspontja 160,5-161 °C.
ii) 1,6 g csontszénre lecsapott 5% palládiumot tartalmazó katalizátort adunk 32,0 g 6-klór-2-metil-3-(trifluor-metil)-pivalanilid és 10,7 g (1,2 ekvivalens) nátrium-acetát 130 ml metanollal készített oldatához. Az elegyet 35 °C-on 345,8 kPa (50 p.s.i.) nyomáson három órán át hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolít2
HU 217 545 Β juk, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 100 ml toluol és 50 ml 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyében melegítéssel oldjuk. A fázisokat elválasztjuk, és a toluolos fázist kétszer 20 ml vízzel extraháljuk, majd bepároljuk. A maradékot toluolból átkristályosítva 27 g 2-metil-3-(trifluor-metil)-pivalanilidet (kitermelés 95%) kapunk tűszerű kristályos anyagként, amelynek olvadáspontja 123,5-125 °C.
iii) 10,0 g 2-metil-3-(trifluor-metil)-pivalanilidet hidrolizálunk 40 ml tömény (48%-os) hidrogén-bromidoldatban visszafolyató hűtő alatt három órán át forralva. Az elegyet lehűtjük 20 °C-ra, és 40,0 g jeges vízre öntjük. Az oldat pH-ját tömény nátrium-hidroxid-oldattal 9re állítjuk, és az elegyet kétszer 30 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A metilén-dikloridos extraktumot kálium-karbonáton szárítjuk, és bepároljuk; így 6,5 g 2metil-3-(trifluor-metil)-anilint (MTA) kapunk (96% kitermelés) állás közben megszilárduló olajként.
iv) 368 g (2,1 mól) 2-metil-3-(trifluor-metil)-anilin és 158,0 g (1,0 mól) 2-klór-nikotinsav 400 ml vízzel készített elegyét 15,0 g p-toluolszulfonsav-monohidrát savkatalizátorral együtt 100 °C-on 24 órán át melegítjük. Ezután körülbelül 145 g kálium-hidroxid 255 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá, és a reakcióelegy pH-ját 11 fölött tartjuk. A reakcióelegyet vízzel 1,2 literre hígítjuk, 50 °C-ra hűtjük, a pH-t 11-re állítjuk, 7 g derítő csontszénnel és 15 g szűrési segédanyaggal keverjük, és az oldatot szűréssel derítjük. A szűrletet 750 ml vízzel hígítjuk, és a pH-t tömény kénsavval 5,0re állítjuk. A keletkezett szuszpenziót tíz percig keverjük, és kiszűrjük a kivált nyers 2-{[2-metil-3-(trifluormetil)-fenil]-amino} -3-piridinkarbonsavat (flunixin). (Kitermelés: 83%.) A termék tovább tisztítható metanolból végzett kristályosítással és vizes mosással.
v) A flunixin megluminátja:
269 g (1 mól) 2-{[2-metil-3-(trifluor-metil)-fenil]amino}-3-piridinkarbonsavat és 201,0 g (1,03 mól) Nmetil-D-glükamint oldunk visszafolyató hűtő alatt 2 liter izopropil-alkoholban forralva. A melegítést megszüntetjük, 30 g derítőszenet és 15 g szűrési segédanyagot adunk az oldathoz, majd az elegyet visszafolyató hűtő alatt 15 percig forraljuk. Szűréssel végzett derítés után a szűrletet először 45 °C-on addig keverjük, amíg csapadék képződik, majd 15 °C-on még egy órán át keverjük. A csapadékot kiszűrjük, hideg izopropil-alkohollal mossuk, és 70 °C-on szárítjuk. A flunixin megluminnal képzett sóját 95%-os kitermeléssel kapjuk.
2. példa:
2-Klór-5-(trifluor-metil)-pivalanilid előállítása:
58,7 g 2-klór-5-(trifluor-metil)-anilint oldunk 180 ml acetonban, és 47,7 g (1,5 ekvivalens) nátrium-karbonátot adunk az oldathoz.
Az elegyhez keverés közben lassan hozzáadunk 43,4 g (1,2 ekvivalens) pivaloil-kloridot, és az elegyet hűtjük, hogy a hőfok 30 °C alatt maradjon. A beadagolás után az elegyet szobahőmérsékleten további hat órán át keverjük. Az acetont csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot 300 ml víz és 180 ml toluol elegyében oldjuk. Az elegyet 15 percig 70 °C-on melegítjük, és a fázisokat elválasztjuk. A toluolos réteget négyszer 30 ml vízzel mossuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon 82,4 g cím szerinti vegyületet, 2-klór-5-(trifluor-metil)-pivalanilidet kapunk (98% kitermelés) olajként, amely állás közben megszilárdul.
3. példa:
3-(Trifluor-metil)-pivalanilid előállítása:
g (1,1 ekvivalens) pivalolil-kloridot adunk lassan, keverés közben 48,3 g (1,0 ekvivalens) 3-(trifluormetil)-anilin és 35,0 g (1,1 ekvivalens) nátrium-karbonát 150 ml etil-acetáttal készített elegyéhez. A reakcióelegyet 30 °C alatti hőmérsékletre hűtjük. Az adagolás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten keverjük egy órán át, majd 150 ml vizet adunk hozzá, és az elegyet 30 percig 55 °C-on melegítjük. A fázisokat elválasztjuk, és a szerves fázist kálium-karbonáton szárítjuk, és bepároljuk. A szilárd maradékot izopropilalkoholból kristályosítva 67,4 g cím szerinti vegyületet (92% kitermelés) kapunk tűs, 109,5-110 °C-on olvadó kristályokként.
Claims (4)
1. Eljárás 2-metil-3-(trifluor-metil)-anilin előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-metil-3-(trifluor-metil)pivalanilidet hidrogén-bromiddal hidrolizálunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 2-halogén-5-(trifluor-metil)-pivalanilid metilezésével, majd a halogénatom redukciós úton történő eltávolításával kapott 2-metil-3-(trifluor-metil)-pivalanilidet hidrolizálunk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 2-halogén-5-(trifluor-metil)-pivalanilid alkilvagy aril-lítium reagenssel és elektrofrl metilezőszerrel végzett metilezésével, majd a halogénatom redukciós úton történő eltávolításával kapott 2-metil-3-(trifluormetil)-pivalanilidet hidrolizálunk.
4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 2-halogén-5-(trifluor-metil)-pivalanilid butil-lítiummal és dimetil-szulfáttal végzett metilezésével, majd a halogénatom redukciós úton történő eltávolításával kapott 2-metil-3-(trifluor-metil)-pivalanilidet hidrolizálunk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US81218391A | 1991-12-20 | 1991-12-20 | |
| HU9401839A HU213473B (en) | 1991-12-20 | 1992-12-16 | Process for preparing flunixin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9700853D0 HU9700853D0 (en) | 1997-06-30 |
| HU217545B true HU217545B (hu) | 2000-02-28 |
Family
ID=25208786
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9700853A HU217545B (hu) | 1991-12-20 | 1992-12-16 | Eljárás 2-metil-3-trifluor-metil-anilin előállítására |
| HU9401839A HU213473B (en) | 1991-12-20 | 1992-12-16 | Process for preparing flunixin |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9401839A HU213473B (en) | 1991-12-20 | 1992-12-16 | Process for preparing flunixin |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5484931A (hu) |
| EP (1) | EP0619809B1 (hu) |
| JP (2) | JP2535135B2 (hu) |
| KR (1) | KR100206629B1 (hu) |
| AT (1) | ATE129701T1 (hu) |
| AU (1) | AU659530B2 (hu) |
| BG (1) | BG62137B1 (hu) |
| CA (1) | CA2126210C (hu) |
| CZ (2) | CZ289634B6 (hu) |
| DE (1) | DE69205842T2 (hu) |
| DK (1) | DK0619809T3 (hu) |
| ES (1) | ES2079242T3 (hu) |
| GR (1) | GR3018476T3 (hu) |
| HK (1) | HK185796A (hu) |
| HU (2) | HU217545B (hu) |
| NZ (1) | NZ246433A (hu) |
| PL (1) | PL175962B1 (hu) |
| RU (1) | RU2081105C1 (hu) |
| SK (1) | SK280074B6 (hu) |
| WO (1) | WO1993013070A1 (hu) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69205842T2 (de) * | 1991-12-20 | 1996-04-04 | Schering Corp | Verfahren zur herstellung von flunixin und zwischenprodukten dafür. |
| JP2698306B2 (ja) * | 1993-01-18 | 1998-01-19 | セントラル硝子株式会社 | ２−メチル−３−アミノベンゾトリフロライドの製造方法 |
| FR2787445B1 (fr) * | 1998-12-17 | 2001-01-19 | Rhone Poulenc Agrochimie | Procede de preparation de para-trifluoromethylanilines polyhalogenees |
| JP4240146B2 (ja) | 2005-07-05 | 2009-03-18 | 萬有製薬株式会社 | ４（３ｈ）−キナゾリノン誘導体の製造方法 |
| WO2009079345A1 (en) * | 2007-12-14 | 2009-06-25 | Schering-Plough Ltd. | Process for recovering flunixin from pharmaceutical compositions |
| US20110062039A1 (en) * | 2009-09-16 | 2011-03-17 | Prokop Marigale A | Cord Management System for Appliances |
| CN102442944B (zh) * | 2011-12-14 | 2014-01-01 | 齐鲁动物保健品有限公司 | 一种氟尼辛的制备方法 |
| CN103570558A (zh) * | 2013-11-11 | 2014-02-12 | 湖北中牧安达药业有限公司 | 一种2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法 |
| CN104193674B (zh) * | 2014-08-27 | 2016-05-25 | 济南久隆医药科技有限公司 | 一种氟尼辛葡甲胺的合成方法 |
| CN107260664A (zh) * | 2017-07-28 | 2017-10-20 | 吉林省力畜达动物药业有限公司 | 一种复方氟尼辛葡甲胺注射液及其制备方法 |
| CN108586327B (zh) * | 2018-04-25 | 2020-07-14 | 济南久隆医药科技有限公司 | 一种氟尼辛的合成方法 |
| CN108911989B (zh) * | 2018-08-15 | 2020-11-03 | 济南悟通生物科技有限公司 | 一种2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法 |
| CN109206365B (zh) * | 2018-09-13 | 2019-11-26 | 龙岩台迈三略制药有限公司 | 一种氟尼辛葡甲胺的制备方法 |
| CN112394130B (zh) * | 2020-12-02 | 2021-11-02 | 济南悟通生物科技有限公司 | 2-甲基-3-三氟甲基苯胺合成工艺中杂质的分析方法 |
| CN113372264A (zh) * | 2021-06-16 | 2021-09-10 | 宁夏常晟药业有限公司 | 一种2-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯氨基]烟酸的合成方法 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL123536C (hu) * | 1963-07-09 | |||
| US3390172A (en) * | 1964-03-27 | 1968-06-25 | Parke Davis & Co | Nu-(3-trifluoromethylphenyl)-anthranilic acids |
| US3337570A (en) * | 1965-10-23 | 1967-08-22 | Schering Corp | Substituted nicotinic acids and method for the manufacture thereof |
| CH501624A (de) * | 1965-10-23 | 1971-01-15 | Scherico Ltd | Verfahren zur Herstellung substituierter Nikotinsäuren |
| US3839344A (en) * | 1973-03-28 | 1974-10-01 | Schering Corp | N-methyl d-glucamine salt of 2(2'-methyl-3'-trifluoromethylanilino)nicotinic acid |
| US3891761A (en) * | 1973-03-28 | 1975-06-24 | Schering Corp | N-Methyl-d-glucamine salt of 2(2-methyl-3{40 -trifluoro-methylanilino) nicotinic acid in the treatment of pain |
| US4081451A (en) * | 1975-03-20 | 1978-03-28 | Schering Corporation | Process for preparing 2-halogeno nicotinic acids |
| US4172095A (en) * | 1977-06-10 | 1979-10-23 | Schering Corporation | Novel synthesis of 3-amino-2-methylbenzotrifluoride and the intermediates thereof |
| US4132737A (en) * | 1978-02-27 | 1979-01-02 | Eli Lilly And Company | Trifluoromethyl substituted 1-aminoindanes |
| US4302599A (en) * | 1979-09-10 | 1981-11-24 | Schering Corporation | Process for nitrating anilides |
| DE3014122A1 (de) * | 1980-04-12 | 1981-10-15 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von n,n-dimethyl-n' -(2-brom-4-methyl-phenyl)-triazen |
| JPS5813194A (ja) * | 1981-07-15 | 1983-01-25 | Fujitsu Denso Ltd | ファン停止検出回路 |
| EP0225175A3 (en) * | 1985-11-28 | 1988-12-28 | FISONS plc | Dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| GB2194533B (en) * | 1986-08-13 | 1990-08-22 | Central Glass Co Ltd | Dichlorotrifluoromethyl nitrotoluenes and pharmaceutical and herbicidal amino derivatives thereof |
| US4831193A (en) * | 1987-06-19 | 1989-05-16 | Schering Corporation | Synthesis of 3-amino-2-methylbenzotrifluoride |
| DE69205842T2 (de) * | 1991-12-20 | 1996-04-04 | Schering Corp | Verfahren zur herstellung von flunixin und zwischenprodukten dafür. |
| US5248781A (en) * | 1992-09-21 | 1993-09-28 | The Trustees Of Princeton University | Preparation of substituted anilino-nicotinic acid derivatives |
-
1992
- 1992-12-16 DE DE69205842T patent/DE69205842T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 WO PCT/US1992/010696 patent/WO1993013070A1/en active IP Right Grant
- 1992-12-16 HU HU9700853A patent/HU217545B/hu unknown
- 1992-12-16 CZ CZ19941383A patent/CZ289634B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-12-16 CA CA002126210A patent/CA2126210C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 JP JP5511700A patent/JP2535135B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 EP EP93901398A patent/EP0619809B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 SK SK687-94A patent/SK280074B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-12-16 AT AT93901398T patent/ATE129701T1/de active
- 1992-12-16 HU HU9401839A patent/HU213473B/hu unknown
- 1992-12-16 RU RU9294035759A patent/RU2081105C1/ru active
- 1992-12-16 AU AU32757/93A patent/AU659530B2/en not_active Expired
- 1992-12-16 DK DK93901398.3T patent/DK0619809T3/da active
- 1992-12-16 ES ES93901398T patent/ES2079242T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 PL PL92304146A patent/PL175962B1/pl unknown
- 1992-12-16 NZ NZ246433A patent/NZ246433A/en unknown
- 1992-12-16 KR KR1019940702116A patent/KR100206629B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-05-31 BG BG98817A patent/BG62137B1/bg unknown
- 1994-06-15 US US08/244,883 patent/US5484931A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-05-23 US US08/448,152 patent/US5965735A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-11 JP JP7263173A patent/JP2679963B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-20 GR GR950403614T patent/GR3018476T3/el unknown
-
1996
- 1996-10-03 HK HK185796A patent/HK185796A/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-08-16 CZ CZ20003003A patent/CZ289831B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU217545B (hu) | Eljárás 2-metil-3-trifluor-metil-anilin előállítására | |
| JPH0567136B2 (hu) | ||
| JPH05125051A (ja) | 立体構造の均一な置換された（キノリン−２−イル−メトキシ）−フエニル酢酸の合成方法 | |
| JP2682705B2 (ja) | ２，６−ジクロロフェニルアミノベンゼン酢酸誘導体及びジフェニルアミン誘導体の製造方法。 | |
| CA1207338A (en) | Process for the preparation of (d) 2-(6-methoxy-2- naphthyl)propionic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof and new intermediates therefor | |
| JPH0134219B2 (hu) | ||
| HU196052B (en) | Process for optical resolving raceme mixtures of alpha-naphtyl-propionic acids | |
| WO2002070477A1 (fr) | Acide 2-methylindole-4-acetique, son procede de production et procede pour produire un produit intermediaire de celui-ci | |
| JPS5927330B2 (ja) | Ｄｌ−フエニルアラニンアルキルエステルの光学分割法 | |
| JPH0368569A (ja) | 置換エテン類の製造法 | |
| BE858864A (fr) | Nouveaux esters d'acides phenyl- et pyridine-3-carboxylique et procede permettant leur preparation | |
| JPH0129793B2 (hu) | ||
| JP2000198779A (ja) | ３―アルキルフラバノノ―ル誘導体の精製法 | |
| JPS61178947A (ja) | アリ−ルアルキルケトンの製造方法 | |
| JP3538889B2 (ja) | アルキルチオアセタミドの製造方法 | |
| JPH03130252A (ja) | ２―アミノ―５―メチルベンゾフェノン類及びその製造法 | |
| JPH0569830B2 (hu) | ||
| FR2494696A1 (fr) | Nouveau procede de preparation de steroides 3-amines et leurs sels | |
| FR2698355A1 (fr) | Nouveaux dérivés de 1-phénylbicyclo[2.2.2] octane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| JPH07330697A (ja) | 置換インダン誘導体の製造法 | |
| JPH0585985A (ja) | 光学活性なアトロラクチン酸の製造方法および製造の中間体 | |
| JPS5835994B2 (ja) | キノリノンイミン誘導体およびその製造方法 | |
| JPH0242826B2 (hu) | ||
| JPS6016416B2 (ja) | α−チオ酢酸誘導体 | |
| JPS6363543B2 (hu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., US Free format text: FORMER OWNER(S): SCHERING CORP., US |