KR100206629B1 - 플루닉신의 제조방법 및 이의 중간체 - Google Patents

플루닉신의 제조방법 및 이의 중간체 Download PDF

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KR100206629B1
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제이. 도란 헨리
제이 고베네이 도날드
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둘락 노먼 씨.
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Abstract

본 발명은 플루닉산의 주요 중간체인 2-메틸-3-트리플루오로메틸아닐린(MTA)의 제조방법 및 이의 신규한 중간체에 관한 것이다.

Description

[발명의 명칭]
풀루닉신의 제조방법 및 이의 중간체
[발명의 상세한 설명]
[배경]
2-[[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)-페닐]아미노]-3-피리딘카복실산으로 알려진 플루닉신은 특히 비경구 투여에 매우 적합한 효능있는 진통제이다. 2-메틸-3-트리플루오로메틸아닐린(MTA)은 플루닉신을 제조하는데 유용한 중간체이나, 벤젠환상의 1-, 2- 및 3-위치에서 3개의 다른 치환체가 특정 위치를 지지하기 때문에 제조하기가 어렵다. 문헌[참조 : Heinz W. Gschwend and Walton Fuhrer, J. OrgChem., Vol. 44, (1979). pp 1133-1136]에서는, N-피발로일아닐린을 디리티오(dilithio) 화합종을 통해 n-부틸리튬으로 특정하게 오르토 치환시키는 것을 과시하고 있다. 문헌[참조 : J. M. Muchowski and M. Venuti. j. Org. Chem., Vol. 45, pp. 4798-4801]에서는 3급-부틸리튬으로 N-t-부톡시카보닐 유도체를 오르토 작용화시키는 것을 교시하며, 이 그룹이 N-피발로일 그룹보다 용이하게 제거된다는 것을 제시한다. 영국 특허원 제2194533호는, 디클로로트리플루오로메틸톨루엔으로부터 2-아미노-6-트리플루오로메틸톨루엔(즉, 2-메틸-3-트리플루오로메틸아닐린)의 제조를 기술하고 있다. 선행 방법보다 적은 수의 단계로 플루닉신 및 이의 중간체(MTA)를 제조하는 방법을 제공하는 것이 바림직하다. 목적하지 않는 부산물을 (거의) 형성시키기 않으면서 질소에 대해 오르토 위치에서 간단하고 편리하게 메틸화할 수 있는 신규한 중간체를 제공하는 것이 바람직할 수 있다.
[발명의 요지]
본 발명은 (a) 일반식(III)의 화합물을 메틸화시켜 화합물(V)를 수득하고, (b) 제1양태로서, Z가 할로 차단 그룹인 일반식(V)의 화합물의 경우, 일반식(V)의 화합물을 환원제와 접촉시켜 구조식(VI)의 화합물을 수득하고 구조식(VI)의 화합물을 산으로 가수분해시켜 2-메틸-3-트리플루오로메틸아닐린(MTA)를 수득하거나, 제2양태로서, Z가 할로 차단 그룹인 일반식(V)의 화합물의 경우, 일반식(V)의 화합물을 산으로 가수분해시켜 일반식(VII)의 화합물을 수득하고 일반식(VII)의 화합물을 환원제와 접촉시켜 MTA를 수득하거나, 제3양태로서, Z가 H인 일반식(V)의 화합물의 경우, 구조식(VI)의 화합물을 반응 혼합물로부터 분리시키고 구조식(VI)의 화합물을 산으로 가수분해시켜 MTA를 수득하거나, 제4양태로서, Z가 H인 일반식(V)의 화합물의 경우, 반응 혼합물을 산으로 가수분해시키고 반응 혼합물로부터 MTA를 분리시키며, (c) 단계(b)의양태 중의 어느 하나로부터의 2-메틸-3-트리플루오로메틸아닐린(MTA)을 2[[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-3-피리딘카복실산(플루닉신) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 플루닉신 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법에 관한 것이다 :
상기 식에서, Z는 수소 또는 할로 차단 그룹이고, Z1은 할로 차단 그룹이다.
바람직하게는, 플루닉신은 제1양태 또는 제2양태(각각 경로 A 및 B)에 따라, 가장 바람직하게는 제1양태에 따라 제조된다. Z가 할로 차단 그룹인 일반식(III)의 화합물은 부틸리튬 및 디메틸설페이트를 사용하여 메틸화시키는 것이 바람직하다. 또다른양태에서, 본 발명은 일반식(III)의 화합물을 알킬- 또는 아릴리튬 시약 및 메틸화 친전자체로 메틸화시켜 일반식(V)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 일반식(V)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다 :
상기 식에서, Z1은 할로 차단 그룹이다.
Z1은 클로로이고, 알킬리튬 시약이 부틸리튬이며, 메틸화 친전자체가 디메틸설페이트인 것이 바람직하다.
또다른 양태로써, 본 발명은 구조식(VI)의 화합물을 브롬화수소로 가수분해시키는 단계를 포함하는, 2-메틸-3-트리플루오로메틸아닐린(MTA)의 제조방법에 관한 것이다 :
또다른 추가의양태로써, 본 발명은 일반식(V)의 신규한 중간체에 관한 것이다.
상기 식에서, Z는 수소 또는 할로 차단 그룹이다.
Z는 클로로가 바람직하다. 상기 중간체는 플루닉신 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조에 유용하다. 본 발명은 이전의 다른 방법들 보다 적은 수의 단계로 플루닉신 및 이의 중간체인 MTA를 제조하는데 유리하다. 본 발명은 또한 MTA의 제조를 용이하고 편리하게 제조할 수 있게 하는 MTA 제조를 위한 신규한 중간체를 제공하는데 유리하다.
본 발명의 방법 및 다양한 변형 경로 및 이의양태들이 하기에 설명된다 :
[양태의 상세한 설명]
용어 알킬리튬은 알킬부에 1 내지 10개의 탄소원자(예 : 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 헥실 등)를 갖는 리튬 시약을 언급한다. 바람직하게는 알킬리튬은 부틸(예 : n-부틸, t-부틸 또는 2급-부틸)리튬이다.
용어 아릴리튬은 벤제노이드 환(예 : 페닐)을 포함하는 리튬 시약을 언급한다.
용어 할로는 클로로, 브로모, 요오도 또는 플루오로를 언급한다.
용어 메틸화 친전자체는 X가 적합한 음이온 이탈 그룹인 일반식 CH3-X의 시약, 예를 들면 CH3OSO3 -(디메틸설페이트), CH3SO3,CCl3SO3 -, CF3SO3 -, CH3 -페닐-SO3 -, 페닐-SO3 -, I-(메틸요오다이드), Br-(메틸 브로마이드), Cl-등을 언급한다.
용어 할로 차낙 그룹은, 벤젠 환상의 위치에서 메틸화를 방지하고 환원 조건하에서 수소에 의해 대체될 수 있는 벤젠 환상의 Z=Z1잔기를 언급한다. 이러한 할로 차단 그룹은 클로로, 브로모, 요오드 및 플루오로를 포함할 수 있다.
경로 A, B, C, 및 D에서, 피발아닐라이드 화합물(V)는 피발아닐라이드(V)를 수득하는데 효과적인 조건하에서 피발로일 화합물(III)을 용매 중의 알킬- 또는 아릴리튬 및 메틸화 친전자체와 접촉시킴으로써, 피발로일 화합물(III)를 메틸화시켜 제조할 수 있다. 알킬- 또는 아릴리튬 시약은 화합물(III) 1몰당 알킬- 또는 아릴리튬 시약 약 2몰 이상, 바람직하게는 약 3 내지 약 2몰, 보다 바람직하게는 약 2.2 내지 약 2.1몰 범위의 양으로 사용할 수 있다. 메틸화 친전자체는 화합물(III) 1몰당 메틸화 친전자체 약 동몰량 이상, 바람직하게는 약 2 내지 약 등몰량, 보다 바람직하게는 약 1.0 내지 약 1.1몰 범위의 양으로 사용할 수 있다. 반응물은 약 -25℃ 내지 약 0℃, 보다 바람직하게는 약 -25℃ 내지 약 -15℃의 온도 범위에서 수행할 수 있다.
경로 A에서, 2-메틸-3-트리플루오로메틸 피발아닐라이드 화합물(VI)은 피발아닐라이드(V)(여기서, Z 및 Z1는 동일하고 할로 차단 그룹이다)를 촉매적 수소화를 사용하여 환원제와 접촉시키거나, 촉매와 함께 포르메이트 염을 사용하여 환원시킴으로써 제조할 수 있다. 촉매적 수소화를 사용하는 경우, 할로 차단 그룹은 수소로 대체시키는 반응은 수소화 촉매, 예를 들면 C-1 내지 C-8 알콜(예 : 메탄올) 중의 팔라듐 탄화물을 사용하여 수행할 수 있다. 수소화 반응은 바람직하게는 약 35℃에서 상압보다 높은 압력, 바람직하게는 약 50Ibs 압력에서 수행하는 것이 바람직하다. 아세트산 나트륨과 같은 스캐빈저를 사용하여 대체된 할로 차단 그룹의 양성자성 산(예 : HBr, HCl, HF 또는 HI)을 모은다. 스케빈저는 할로 차단 그룹 1몰당 약 등몰량 이상, 바람직하게는 약 1.2몰 범위 양으로 사용할 수 있다. 다른 방법으로, 구조식(VI)의 화합물은 문헌[참조 : Journal of Organic Chemistry, 1977, 42, 3491]에 기술된 바와 같이 알콜 용매 중의 피발아닐라이드(V)를 포로메이트 염으로 환원시켜 제조할 수 있다. 적합한 염에는 암모늄, 나트륨 또는 트리에틸암모늄 포르메이트가 포함된다. 구조식(VI)의 화합물을 피발로일 잔기(예 : -NHCOC(CH3)3)의 아미노(예 : -NH2)로의 가수분해를 촉진시키는데 효과적인 조건하에서 적합한 산으로 가수분해시켜 2-메틸-3-트리플루오로메틸아닐린(MTA)를 제조할 수 있다. 적합한 산으로는 무기산, 예를 들면 황산, 불화수소산, 염산, 인산, 요오드화수소산 및 브롬화수소산, 바람직하게는 브롬화수소산(HBr)을 들 수 있다. 이러한 산은 화합물(VI) 1몰당 약 등동몰 이상, 바람직하게는 약 20 내지 약 4몰, 보다 바람직하게는 약 4 내지 약 7몰 범위의 양으로 사용될 수 있다. 반응물은 약 70℃내지 반응 혼합물의 비점 온도 범위, 바람직하게는 약 90℃ 내지 150℃, 보다 바람직하게는 약 110℃ 내지 120℃의 온도 범위에서 접촉시킬 수 있다.
경로 B에서, Z 및 Z1이 동일하고 할로 차단 그룹인 일반식(VII)의 화합물은 일반식(V)의 화합물을 진한 산으로 가수분해시켜 제조할 수 있다. 이러한 진한 산에는 강한 유기산, 예를 들면, 메탄설폰산낫 및 파라톨루엔 설폰산을 포함한 알킬 또는 아릴 설폰산이 포함될 수 있다. 그 외의 진한 산으로는 강한 무기산, 예를 들어 염산, 황산 또는 인산이 포함될 수 있다. 화합물(VII)은 경로 A에서 기술된 바와 같은 환원 조건을 사용하여 MTA로 환원시킬 수 있다.
경로 C에서 Z가 수소인 화합물(VI)은 목적하지 않는 이성체인 2-메틸-5-트리플루오로메틸피발아닐라이드를 포함하는 반응 혼합물로부터 톨루엔, 에틸 아세테이트 또는 아세톤으로부터의 재결정화와 같은 분리공정을 사용하여 분리시킨다. 화합물(VI)은 경로 A에서 기술된 공정을 사용하여 산을 사용해 MTA로 가수분해시킬 수 있다.
경로 D에서, 화합물(V) 및 목적하지 않는 이성체인 2-메틸-5-트리플루오로메틸-피발아닐라이드를 포함하는 반응 혼합물을 경로 A에서 기술된 바와 같이 산으로 가수분해시킨다. 통상의 회수 공정(예 : 분별 증류)을 사용하여 반응 혼합물로부터 MTA를 회수한다.
경로 A, B, C 및 D로부터 제조된 MTA를 문헌[참조 : 미합중국 특허 제3,337,570호, 제3,839,344호 및 제3,891,761호]에 기술된 바와 같은 공지된 방법으로 플루닉신을 제조하는데 사용할 수 있다. 일반적으로, MTA를 산 촉매(예 : p-톨루엔설폰산)의 존재하에서 2-클로로니코틴산과 접촉시킨 후, 수용액을 산성화시켜 2-[[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-3-피리딘카복실산(플루닉신)을 수득한다. 플루닉신의 메글루민 염은 플루닉신을 적합한 용매(예 : 이소프로판올) 속에서 N-메틸-D-글루카민과 접촉시켜 침전된 생성물을 수거함으로서 제조할 수 있다.
[실시예 1]
경로 A를 통한 MTA 및 플루닉신 메글루민의 제조
(i) 테트라하이드로푸란(210ml) 중의 2-클로로-5-트리플루오로메틸피발아닐라이드(70.0g) 용액을 질소 대기하에서 -25℃로 냉각시킨다. 이어서, n-부틸 리튬(345ml, 헥산 중 1.6M. 2.2당량)을 -25℃에서 서서히 가한다. 첨가 후, 용액을 -15℃로 승온시키고, 2시간 동안 -15℃에서 유지시킨 다음, -25℃로 냉각시킨다.
디메틸 설페이트(34.7g, 1.1당량)를 -20℃에서 서서히 가하고, 상기 혼합물을 10분 동안 교반시킨 다음, 물 140ml를 가한다. 혼합물을 50℃로 가열하고, 충을 분리시킨다. 유기층을 50℃에서 물(3×35ml)로 세척한 다음 증발시킨다. 고체 잔류물을 톨루엔으로부터 결정화시켜 6-클로로-2-메틸-3-트리플루오로메틸피발아닐라이드(50.4g, 69% 수율)를 침상으로 수득한다. 융점 160.5℃ 내지 161℃.
(ii) 탄화물 촉매 상의 팔라듐(1.6g)을 메탄올(130ml) 중의 6-클로로-2-메틸-3-트리플루오로메틸피발아닐라이드(32.0g) 및 아세트산나트륨 용액에 가한다. 혼합물을 3시간 동안 35℃, 50p.s.i.(35, 155kg/m2)에서 수소화시킨다. 촉매를 여과하여 제거시키고, 여액을 증발시킨다. 수득된 잔류물을 톨루엔 100ml와 2M 수성 NaOH 50ml에 가열시키면서 용해시킨다. 층을 분리시키고, 톨루엔 층을 물(2×20ml)로 세척하여 증발시킨다. 잔류물을 톨루엔으로부터 재결정화시켜 2-메틸-3-트리플루오로메틸피발아닐라이드 27g(95% 수율)을 침상으로 수득한다.
융점 123.5 내지 125℃
(iii) 2-메틸-3-트리플루오로메틸피발아닐라이드(10.0g)를 3시간 동안 진한 HBr(40ml, 48%)에서 환류시켜 가수분해시킨다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 빙수(40.0g)에 붓는다. 진한 NaOH를 사용하여 pH를 9로 조절하고, 혼합물을 CH2Cl2(2×30ml)로 추출한다. CH2Cl2추출물을 K2CO3로 건조시키고 증발시켜 정치시 고체화되는 오일인 2-메틸-3-트리플루오로메틸아닐린(MTA)(6.5g, 96% 수율)을 수득한다.
(iv) 물 400ml 중의 2-메틸-3-트리플루오로메틸아닐린(368g, 2.1mol)과 2-클로로니코틴산(158.0g, 1.0mol)의 혼합물을 산 촉매로서 p-톨루엔설폰산(15.0g) 일수화물(15.0g)과 함께 24시간 동안 100℃에서 가열한다. 물(255ml) 중의 수산화칼뮬(약 145g)을 가하여, pH를 11 이상으로 유지시킨다. 반응 혼합물을 물을 사용하여 1.2ℓ로 희석시킨 후, 혼합물을 50℃로 냉각시키고, pH 11로 조절한 다음, 탈색시킨 탄화물 7g 및 필터 보조물 15g으로 처리하고 여과시켜 청징시킨다. 여액을 물 750ml로 희석시키고, 진한 황산을 사용하여 pH를 5.0으로 조절한다. 현탁액을 10분 동안 교반하고 여과시켜, 조악한 2-[[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-3-피리딘카복실산(플루닉신) 침전물(83% 수율)을 수득한다. 화합물을 메탄올에서 결정화시키고 물을 세척하여 더욱 정제한다.
(v) 플루닉신의 메글루민 염.
2-[[2-메틸-3(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-3-피리딘 카복실산(296g. 1.0mol) 및 N-메틸-D-글루카민(201.0g, 1.03mol)을 환류 이소프포판올 2ℓ에 용해시킨다. 열을 없애고, 탈색시킨 탄소 30g 및 필터 보조물 15g을 반응 혼합물에 가한 후, 혼합물을 15분 동안 환류가열한다. 여과하여 청징화시킨 후, 여액을 침전물이 형성될 때까지 45℃에서 교반하고, 이어서 15℃에서 1시간 동안 다시 교반한다. 침전물을 여과시키고, 냉 이소프로판올을 세척한 후 70℃에서 건조시켜 플루닉신의 메글루민 염(95% 수율)을 수득한다.
[실시예 2]
경로 B를 통한 MTA의 제조
6-클로로-2-메틸-3-트리플루오로메틸피발아닐라이드(150g)를 7시간 동안 진한 HBr(48%, 700ml)에서 환류시켜 가수분해시킨다. 진한 NaOH를 사용하여 pH를 9로 조절하고, 유기층을 분리시키고, 증기증류시켜 6-클로로-2-메틸-3-트리플루오로메틸아닐린(76.3g, 71%)을 수득하며, 이는 정치시 고체화되는 오일이다. 탄화물 촉매 상의 팔라듐(5%)(2g)을 메탄올(100ml) 중의 6-클로로-2-메틸-3-트리플루오로메틸아닐린(20g) 및 아세트산나트륨(9.4g, 1.2당량)의 용액에 가한다. 혼합물을 25℃, 50psi에서 5시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과하여 제거시킨 후, 여액을 증발시킨다. 잔류물을 메틸 t-부틸 에테르(60ml)와 2M 수성 수산화나트륨(20ml)에 용해시키고, 층을 분리시킨 후, 메틸 t-부틸 에테르 층을 물(10ml, 2회)로 세척하고, K2CO3로 건조시킨 다음, 증발시킨다. 잔류물인 2-메틸-3-트리플루오로메틸아닐린(MTA)(15.8%, 94%)은 정치시 고체화된다.
[실시예 3]
경로 C를 통한 MTA의 제조
THF(40ml) 중의 3-트리플루오로메틸피발아닐라이드(9.8g) 용액을 질소 대기하에서 -10℃로 냉각시키고, n-부틸리튬( 58ml, 헥산 중 1.6M, 2.3당량)을 -10℃에서 서서히 가한다. 첨가 후, 용액은 혼탁해지며, 이 혼합물을 -2℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음 -25℃로 냉각시킨다. 디메틸설페이트(7.2g, 1.4당량)를 -20℃에서 서서히 가한다. 첨가 후, 혼합물을 -20℃에서 10분 동안 교반시키고, 물 40ml와 25% 암모니아 10ml를 가한다. 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고, 층을 분리시킨다. 유기상을 물 20ml로 세척하고, K2CO3로 건조시켜 증발시킨다. 아세톤으로부터 결정화시켜 회백색 침상 5.6g을 수득한다. 아세톤으로부터 2회 재결정화시켜 2-메틸-3-트리플루오로메틸피발아닐라이드(4.6g, 44% 수율)를 침상으로 수득한다.
융점 123 내지 124℃, 실시예 1에 기술된 바와 동일한 공정으로 HBr을 사용하여 2-메틸-3-트리플루오로메틸피발아닐라이드를 MTA로 가수분해시킨다.
[실시예 4]
루트 D를 통한 MTA의 제조
조악한 2-메틸-3-트리플루오로메틸피발아닐라이드를 함유하는 실시예 3의 반응 혼합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 HBr로 가수분해시킨다. 반응 혼합물을 진공하에서 분별증류시켜 MTA를 수득한다.
[출발 물질의 제조]
본 발명의 방법에 사용되는 출발 물질(III)을 하기 식에 따라 제조할 수 있다 :
필수적으로, Z가 수소 또는 할로 차단 그룹인 일반식(I)의 트리플루오로메틸아닐린 화합물을 염기 및 용매의 존재하에서 t-부틸 산 클로라이드 또는 무수물과 접촉시켜, 예를 들면 문헌[참조 : Gschwend and Fuhrer, 상기 참조]에 기술된 바와 같이 화합물(III)을 수득한다. 적합한 염기로는 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 트리에틸아민이 포함된다. 적합한 용매로는 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드, 아세톤 및 톨루엔이 포함된다.
[제조 실시예 1]
2-클로로-5-트리플루오로메틸피발아닐라이드
2-클로로-5-트리플루오로메틸피아닐린파날아날라이드(58.7g)을 아세톤 180ml에 용해시키고, 이에 탄산나트륨 47.7g(1.5당량)을 가한다. 피발로일 클로라이드(43.4g, 1.2당량)를 교반 혼합물에 서서히 가하고, 상기 혼합물을 30℃ 이하로 냉각시킨다. 첨가 후, 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반시킨다. 아세톤을 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 물 300ml 와 톨루엔 180ml에 용해시킨다. 혼합물을 70℃로 15분 동안 가열하고, 층을 분리시킨다. 톨루엔 층을 물(4×30ml)로 세척하고, 감압하에서 증발시켜, 정치시 고체화 되는 오일인 표제 화합물 82.4g(98%)를 수득한다
피발로일 클로라이드(40g, 1.1당량)을 에틸아세테이트 150ml 중의 3-트리플루오로메틸아닐린(1.0당량) 48.3g과 탄산나트륨(1.1당량) 35.0g의 교반된 혼합물에 서서히 가한다. 혼합물을 30℃ 이하로 냉각시킨다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 물 150ml를 가한 다음, 혼합물을 55℃에서 30분 동안 가열한다. 층을 분리시키고, 유기상을 K2CO3로 건조시켜 증발시킨다. 고체 잔류물을 이소프로판올로부터 결정화시켜 표제 화합물 67.4g(92% 수율)을 침상으로 수득한다. 융점 109.5 내지 110℃.

Claims (7)

  1. (a) 일반식(III)의 화합물을 메틸화시켜 화합물(V)를 수득하고, (b) Z가 할로 차단 그룹인 일반식(V)의 화합물의 경우, 일반식(V)의 화합물을 환원제와 접촉시켜 구조식(VI)의 화합물을 수득하고 구조식(VI)의 화합물을 산으로 가수분해시켜 2-메틸-3-트리플루오로메틸아닐린(MTA)을 수득하며, (c) 단계(b)로부터의 2-메틸-3-트리플루오로메틸아닐린(MTA)을 2-[[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-3-피리딘카복실산(플루닉신) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 플루닉신 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
    상기 식에서, Z는 수소 또는 할로 차단 그룹이다.
  2. 일반식(III)의 화합물을 알킬- 또는 아릴리튬 시약 및 메틸화 친전자체로 메틸화시켜 일반식(V)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 일반식(V)의 화합물의 제조방법.
    상기 식에서, Z1은 할로 차단 그룹이다.
  3. 구조식(VI)의 화합물을 브롬화수소로 가수분해시켜 2-메틸-3-트리플루오로메틸아닐린(MTA)을 수득하는 단계를 포함하는 MTA의 제조방법.
  4. 일반식(V)의 화합물.
    상기식에서, Z는 수소 또는 할로 차단 그룹이다.
  5. (a) 일반식(III)의 화합물을 메틸화시켜 화합물(V)를 수득하고, (b) Z가 할로 차단 그룹인 일반식(V)의 화합물의 경우, 일반식(V)의 화합물을 산으로 가수분해시켜 일반식(VII)의 화합물을 수득하고 일반식(VII)의 화합물을 환원제와 접촉시켜 MTA를 수득하며, (c) 단계(b)로부터의 2-메틸-3-트리플루오로메틸아닐린(MTA)을 2-[[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-3-피리딘카복실산(플루닉신) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 플루닉신 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
    상기 식에서, Z는 수소 또는 할로 차단 그룹이고, Z'는 할로 차단 그룹이다.
  6. (a) 일반식(III)의 화합물을 메틸화시켜 화합물(V)를 수득하고, (b) Z가 H인 일반식(V)의 화합물의 경우, 구조식(VI)의 화합물을 반응 혼합물로부터 분리시키고 구조식(VI)의 화합물을 산으로 가수분해시켜 MTA를 수득하며, (c) 단계(b)로부터의 2-메틸-3-트리플루오로메틸아닐린(MTA)을 2-[[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-3-피리딘카복실산(플루닉신) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 플루닉신 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
    상기 식에서, Z는 수소 또는 할로 차단 그룹이다.
  7. (a) 일반식(III)의 화합물을 메틸화시켜 화합물(V)를 수득하고, (b) Z가 H인 일반식(V)의 화합물의 경우, 반응 혼합물을 산으로 가수분해시키고 반응 혼합물로부터 MTA를 분리시키며, (c) 단계(b)로부터의 2-메틸-3-트리플루오로메틸아닐린(MTA)을 2-[[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-3-피리딘카복실산(플루닉신) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 플루닉신 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
    상기 식에서, Z는 수소 또는 할로 차단 그룹이다.
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0619809T3 (da) * 1991-12-20 1995-12-04 Schering Corp Fremgangsmåde til fremstilling af flunixin og mellemprodukter herfor
JP2698306B2 (ja) * 1993-01-18 1998-01-19 セントラル硝子株式会社 ２−メチル−３−アミノベンゾトリフロライドの製造方法
FR2787445B1 (fr) * 1998-12-17 2001-01-19 Rhone Poulenc Agrochimie Procede de preparation de para-trifluoromethylanilines polyhalogenees
CN101351459A (zh) 2005-07-05 2009-01-21 万有制药株式会社 4(3h)-喹唑啉酮衍生物的制造方法
CA2708409A1 (en) * 2007-12-14 2009-06-25 Intervet International B.V. Process for recovering flunixin from pharmaceutical compositions
US20110062039A1 (en) * 2009-09-16 2011-03-17 Prokop Marigale A Cord Management System for Appliances
CN102442944B (zh) * 2011-12-14 2014-01-01 齐鲁动物保健品有限公司 一种氟尼辛的制备方法
CN103570558A (zh) * 2013-11-11 2014-02-12 湖北中牧安达药业有限公司 一种2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法
CN104193674B (zh) * 2014-08-27 2016-05-25 济南久隆医药科技有限公司 一种氟尼辛葡甲胺的合成方法
CN107260664A (zh) * 2017-07-28 2017-10-20 吉林省力畜达动物药业有限公司 一种复方氟尼辛葡甲胺注射液及其制备方法
CN108586327B (zh) * 2018-04-25 2020-07-14 济南久隆医药科技有限公司 一种氟尼辛的合成方法
CN108911989B (zh) * 2018-08-15 2020-11-03 济南悟通生物科技有限公司 一种2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法
CN109206365B (zh) * 2018-09-13 2019-11-26 龙岩台迈三略制药有限公司 一种氟尼辛葡甲胺的制备方法
CN112394130B (zh) * 2020-12-02 2021-11-02 济南悟通生物科技有限公司 2-甲基-3-三氟甲基苯胺合成工艺中杂质的分析方法
CN113372264A (zh) * 2021-06-16 2021-09-10 宁夏常晟药业有限公司 一种2-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯氨基]烟酸的合成方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL123536C (ko) * 1963-07-09
US3390172A (en) * 1964-03-27 1968-06-25 Parke Davis & Co Nu-(3-trifluoromethylphenyl)-anthranilic acids
CH501624A (de) * 1965-10-23 1971-01-15 Scherico Ltd Verfahren zur Herstellung substituierter Nikotinsäuren
US3337570A (en) * 1965-10-23 1967-08-22 Schering Corp Substituted nicotinic acids and method for the manufacture thereof
US3891761A (en) * 1973-03-28 1975-06-24 Schering Corp N-Methyl-d-glucamine salt of 2(2-methyl-3{40 -trifluoro-methylanilino) nicotinic acid in the treatment of pain
US3839344A (en) * 1973-03-28 1974-10-01 Schering Corp N-methyl d-glucamine salt of 2(2'-methyl-3'-trifluoromethylanilino)nicotinic acid
US4081451A (en) * 1975-03-20 1978-03-28 Schering Corporation Process for preparing 2-halogeno nicotinic acids
US4172095A (en) * 1977-06-10 1979-10-23 Schering Corporation Novel synthesis of 3-amino-2-methylbenzotrifluoride and the intermediates thereof
US4132737A (en) * 1978-02-27 1979-01-02 Eli Lilly And Company Trifluoromethyl substituted 1-aminoindanes
US4302599A (en) * 1979-09-10 1981-11-24 Schering Corporation Process for nitrating anilides
DE3014122A1 (de) * 1980-04-12 1981-10-15 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von n,n-dimethyl-n' -(2-brom-4-methyl-phenyl)-triazen
JPS5813194A (ja) * 1981-07-15 1983-01-25 Fujitsu Denso Ltd ファン停止検出回路
EP0225175A3 (en) * 1985-11-28 1988-12-28 FISONS plc Dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
FR2602766B1 (fr) * 1986-08-13 1990-11-23 Central Glass Co Ltd Composes dichlorotrifluoromethylnitrotoluenes et procede de preparation d'aminotrifluoromethyltoluenes a partir de ces composes
US4831193A (en) * 1987-06-19 1989-05-16 Schering Corporation Synthesis of 3-amino-2-methylbenzotrifluoride
DK0619809T3 (da) * 1991-12-20 1995-12-04 Schering Corp Fremgangsmåde til fremstilling af flunixin og mellemprodukter herfor
US5248781A (en) * 1992-09-21 1993-09-28 The Trustees Of Princeton University Preparation of substituted anilino-nicotinic acid derivatives

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