HU213473B - Process for preparing flunixin - Google Patents
Process for preparing flunixin Download PDFInfo
- Publication number
- HU213473B HU213473B HU9401839A HU9401839A HU213473B HU 213473 B HU213473 B HU 213473B HU 9401839 A HU9401839 A HU 9401839A HU 9401839 A HU9401839 A HU 9401839A HU 213473 B HU213473 B HU 213473B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid
- mta
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
- C07C211/45—Monoamines
- C07C211/47—Toluidines; Homologues thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C233/07—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás a flunixin és gyógyszerészetileg elfogadható sóinak előállítására.
A flunixin néven is ismert 2- {[2-metil-3-(trifluor-metil)-fenil]-amino}-3-piridinkarbonsav potenciális fájdalomcsillapító (analgetikum), amely különösen jól megfelel parenterális beadásra. A 2-metil-3-(trifluor-metil)-anilin (MTA) értékes intermedier a flunixin előállításához, de nehéz előállítani a benzolgyürün az 1-, 2- és
3-helyzetekben lévő három különböző szubsztituens sajátságos elhelyezkedése miatt. Heinz W.Gschwend és Walton Fuhrer [J.Org.Chem., 44,1133-1136 (1979)] leírják N-pivaloil-anilinek specifikus orto-szubsztitúcióját butil-lítiummal a dilítium-származékokon keresztül. J. M. Muchowski és M. Venuti [J.Org.Chem., 45, 4798-4801 (1980)] leírják funkciós csoportoknak N-(terc-butoxi-karbonil)-származékok ortohelyzetébe való bevitelét terc-butil-lítiummal, és úgy vélik, hogy ez a csoport könnyebben eltávolítható, mint az N-pivaloil-csoport. A 2194533 számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentés leírja 2-amino-6-(trifluor-metil)-toluol azaz [2-metil-3-(trifluor-metil)-anilin] előállítását diklór-(trifluor-metil)-toluolból. Az EP-A-0 295 674 számú közzétett európai leírás szerint az MTA-t 3-(trifluor-metil)-nitro-benzolból állítják elő metilezéssel, majd a metilezett vegyület hidrogénezésével. A metilezést 32%-os, a hidrogénezést 92%-os kitermeléssel valósítják meg, így az összkitermelés csak 29%. Kívánatos lenne a flunixin és intermedierje, az MTA előállítására egy olyan eljárást kidolgozni, amely legfeljebb annyi vagy még kevesebb lépésből áll, mint a korábban leírt egyéb eljárások. Kívánatos lenne olyan új intermediereket találni, amelyek könnyen és kényelmesen lehetővé teszik a nitrogénhez képest orto-helyzetben végbemenő metilezést kevés vagy egyáltalán nem keletkező nemkívánatos melléktermékkel, és ezáltal a kitermelést növelni.
A találmány tárgya eljárás a flunixin és gyógyszerészetileg elfogadható sóinak előállítására, amely eljárás a következő lépésekből áll:
egy (III) általános képletű vegyületet amely képletben
Z jelentése hidrogénatom vagy halogénatom metilezünk egy (V) általános képletű amely képletben
Z jelentése az előbb megadott vegyületté; majd (a) olyan (V) általános képletű vegyületek esetében amelyek képletében
Z jelentése valamilyen halogénatom, az (V) általános képletű vegyületet egy redukáló ágenssel reagáltatva (VI) képletű vegyületté alakítjuk, és a (VI) képletű vegyületet savval 2-metil-3-(trifluor-metil)-anilinné (MTA) hidrolizáljuk; vagy (b) olyan (V) általános képletű vegyületek esetében amelyek képletében
Z jelentése valamilyen halogénatom, az (V) általános képletű vegyületet savval egy (VII) általános képletű vegyületté amely képletben
Z1 jelentése valamilyen halogénatom hidrolizáljuk és a (VII) általános képletű vegyületet valamilyen redukálószerrel reagáltatva MTA-vá alakítjuk; vagy (c) olyan (V) általános képletű vegyületek esetében amelyek képletében
Z jelentése hidrogénatom, a (VI) képletű vegyületet elkülönítjük a reakcióelegyből, és a (VI) képletű vegyületet savval MTA-vá hidrolizáljuk; vagy (d) olyan (V) általános képletű vegyületek esetében amelyek képletében
Z jelentése hidrogénatom, a reakcióelegyet savval hidrolizáljuk, és a reakcióelegyből elkülönítjük az MTA-t;
az előbbi (a)-(d) lépések bármelyike szerint kapott
2-metil-3-(trifluor-metil)-anilint (MTA-t) ismert módon 2-{[2-metil-3-(trifluor-metil)-fenil]-amino}-3-piridinkarbonsavvá (flunixinné) vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójává alakítjuk.
A flunixint előnyösen az (a) vagy a (b) eljárás szerint (az [A] reakcióvázlaton (a) és (b) út), legelőnyösebben az (a) változat szerint állítjuk elő. Előnyös az is, ha egy (III) általános képletű vegyületet - amelyben Z jelentése valamilyen blokkoló halogéncsoport - butil-lítium és dimetil-szulfát alkalmazásával metilezünk.
Olyan (V) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
Z jelentése valamilyen halogénatom, úgy állítunk elő, hogy egy (III) általános képletű vegyületet, amelynek képletében
Z jelentése az előbb megadottal azonos, valamilyen alkil- vagy aril-lítium reagenssel és valamilyen elektrofil metilezőszerrel (V) általános képletű vegyületté metilezünk. Előnyös, ha Z jelentése klóratom, az alkil-lítium-reagens butil-lítium, a metilezőszer pedig dimetil-szulfát.
A 2-metil-3-(trifluor-metil)-anilin (MTA) előállítására a (VI) képletű vegyületet, az N-(terc-butoxi-karbonil)-2-metil-3-(triíluor-metil)-anilint hidrogén-bromiddal 2-metil-3-(trifluor-metil)-anilinné (MTA) hidrolizáljuk.
Az (V) általános képletű vegyületek új intermedierek; a képletben
Z jelentése hidrogénatom vagy valamilyen halogénatom, előnyösen klóratom.
Ezek az intermedierek hasznosak a flunixin és gyógyszerészetileg elfogadható sóinak előállításánál. A találmány előnye a flunixinnek és intermedieijének, az MTA-nak előállítása legfeljebb annyi vagy még kevesebb lépésben, mint amennyit a korábban leírt eljárások igényelnek. A találmány előnye az is, hogy olyan új intermediereket szolgáltat az MTA előállítására, amelyek az MTA könnyű és kényelmes előállítását teszik lehetővé, és az eljárással a kívánt termék jó kitermeléssel állítható elő.
A találmány szerinti eljárást és annak különböző alternatív lehetőségeit és megvalósításait az A reakcióvázlaton mutatjuk be.
Egy (III) általános képletű vegyületet metilezéssel átalakítunk egy (V) általános képletű vegyületté. Az (a) eljárás szerint ezt a (VI) képletű vegyületté redukáljuk, majd MTA-vá hidrolizáljuk. A (b) eljárásban előbb hid2
HU 213 473 Β rolízissel egy (VII) általános képletű vegyületet állítunk elő, és utána ezt redukáljuk az intermedier MTA-vá. A (c) és (d) eljárás esetében olyan (III) általános képletű vegyületből indulunk ki, amelyben Z jelentése hidrogénatom. A (c) eljárásban elkülönítjük a reakcióelegyből a (VI) képletű vegyületet, és utána MTA-vá hidrolizáljuk, míg a (d) eljárásban egy metilezés után kapott keveréket hidrolizálunk, és utána különítjük el az MTA-t a kapott keverékből. Az utolsó lépés az MTA átalakítása flunixinné.
Az „alkil-lítium” kifejezés olyan lítium reagensekre vonatkozik, amelyekben az alkil rész 1-10 szénatomot tartalmaz, mint például a metil-, etil-, propil-, butil-, hexil- és hasonló csoportok. Előnyös ha az alkil-lítium reagens egy butil-lítium reagens, például a normál-, tercier- vagy szekunder-butil-lítium.
Az „aril-lítium” kifejezés olyan lítium reagensekre vonatkozik, amelyek benzol jellegű gyűrűt tartalmaznak, mint például a fenilcsoport.
A „halogénatom” kifejezés klór-, bróm-, jód- vagy fluoratomot jelent.
Az „elektrofíl metilezőszer” kifejezés olyan CH3-X általános képletű reagenseket jelöl, amelyekben X jelentése valamilyen alkalmas anion kilépő csoport (leaving group), például a metoxi-szulfonil-oxi [CH3OSO3-, dimetil-szulfátból], metánszulfonil-oxi- [CH3SO3-], triklór-metánszulfonil-oxi- [CC13SO3-], trifluor-metánszulfonil-oxi [CF3SO3-], toluolszulfonil-oxi- [CH3-fenil-SO3-], fenil-szulfonil-oxi-[fenil-SO3-], jodid- [I-, metil-jodidból], bromid- [Br-,metil-bromidból], kloridcsoport [Cl-], stb.
A „halogénatom” kifejezés a benzolgyürün lévő bármely Z = Z] csoportra vonatkozik, amely megakadályozza a gyűrűn a metilezést az illető helyzetben, de reduktív körülmények között hidrogénre cserélhető. Ilyen blokkoló halogénatom lehet a klór-, a bróm-, a jód- és a fluoratom.
A (a), (b), (c) és (d) reakciókban egy (V) általános képletű pivalanilid-vegyület egy (III) általános képletű pivaloil-vegyület metilezésével állítható elő úgy, hogy egy (III) általános képletű pivaloil-vegyületet alkilvagy aril-lítiummal és egy alaktrofll metilezőszerrel valamilyen oldószerben megfelelő körülmények között reagáltatva (V) általános képletű pivalaniliddé alakítunk. Az alkil-, vagy aril-lítium reagens a nagy feleslegtől a (III) általános képletű vegyület egy móljára eső körülbelül két mól alkil- vagy aril-lítium reagensig terjedő mennyiségben alkalmazható, előnyösen mólonként körülbelül 3-tól körülbelül 2 mólig terjedő mennyiségű alkil vagy aril-lítium reagens, előnyösebben mólonként körülbelül 2,2-től körülbelül 2,1 mólig terjedő mennyiségű alkil- vagy aril-lítium reagens. Az elektrofíl metilezőszer a (III) általános képletű vegyület egy móljára számítva, nagy feleslegtől az elektrofíl metilezőszer ekvimoláris mennyiségéig terjedő mennyiségben, előnyösen körülbelül 2 móltól az elektrofíl metilezőszer ekvimoláris mennyiségéig, még előnyösebben az elektrofíl metilezőszer körülbelül 1,0 móltól körülbelül 1,1 mólig terjedő mennyiségéig használható. A reakciópartnerokat körülbelül -25 °C-tól körülbelül 0 °C-ig, előnyösebben körülbelül -25 °C-tól körülbelül
-15 °C-ig terjedő tartományba eső hőmérsékleten reagáltatjuk.
Az (a) eljárásban a (VI) képletű vegyületet, azaz a 2-metil-3-(trifluor-metil)-pivalanilidet, egy (V) általános képletű vegyület - amely képletben Z = Z1 jelentése blokkoló halogéncsoport - katalitikus hidrogénezéssel vagy egy katalizátor jelenlétében valamilyen formáit só alkalmazásával végzett redukciójával állíthatjuk elő. Amennyiben katalitikus hidrogénezést használunk, a blokkoló halogéncsoport hidrogénnel való helyettesítése valamilyen hidrogénező katalizátorral, például palládiumos csontszénnel végezhető egy 1-8 szénatomos alkoholban, például metanolban. A hidrogénezést előnyösen körülbelül 35 °C hőmérsékleten és a légköri nyomásnál magasabb, előnyösen körülbelül 345,8 kPa (50 lbs) nyomáson végezzük. Az eltávolított blokkoló halogéncsoportból keletkező protikus savak, például HBr, HC1, HF vagy Hl megkötésére valamilyen savmegkötőt, például nátrium-acetátot használunk. A savmegkötő a blokkoló halogéncsoport egy mólnyi mennyiségére számítva a nagy feleslegtől a körülbelül ekvimolárisig teijedő tartományba eső mennyiségig használható, előnyös a körülbelül 1,2 mól savmegkötő. A (VI) képletű vegyület másképp, egy (V) általános képletű pivalanilid valamilyen alkohol oldószerben egy formiát sóval végzett redukciójával is előállítható a Journal of Organic Chemistry 42, 3491 (1977) cikkben leírtak szerint. Megfelelő só az ammónium-, a nátrium- és a (trietil-ammónium)-formiát. A (VI) képletű vegyületből a 2-metil-3-(trifluor-metil)-anilin (MTA) a (VI) képletű vegyület valamilyen alkalmas savval végzett hidrolízisével, a pivaloil-résznek azaz a (CH3)3COCNH- szerkezeti részletnek aminocsoporttá [NH2-] való átalakítását elősegítő körülmények között állítható elő. Alkalmas savak az ásványi savak, például kénsav, hidrogén-fluorid, sósav, foszforsav, hidrogén-jodid és hidrogén-bromid; előnyös a hidrogén-bromid (brómhidrogénsav, HBr). A sav a (VI) képletű vegyület móljaira vonatkoztatva a nagy feleslegtől a körülbelül ekvimoláris mennyiségekig teijedő tartományba eső mennyiségben, előnyösen a (VI) képletű vegyület egy móljára számítva körülbelül 20-tól körülbelül 4 mólig, még előnyösebben körülbelül 4 móltól körülbelül 7 mólig teijedő mennyiségben használható. A reakciópartnerokat körülbelül 70 °C-tól a reakcióelegy forráspontjáig, előnyösen körülbelül 90 °C-tól 150 °Cig, még előnyösebben körülbelül 110 °C-tól 120 °C-ig terjedő tartományba eső hőmérsékleten reagáltatjuk.
A (b) reakcióút szerint egy (VII) általános képletű vegyületet - amely képletben Z = Z1 jelentése blokkoló halogéncsoport - egy (V) általános képletű vegyület tömény savakkal végzett hidrolizálásával állíthatunk elő. Ilyen tömény savak lehetnek erős szerves savak, például alkil- vagy arilszulfonsavak, beleértve a metánszulfonsavat és p-toluolszulfonsavat. Egyéb tömény savak lehetnek erős szervetlen savak, például a sósav, a kénsav vagy a foszforsav. Egy (VII) általános képletű vegyület az (a) reakcióútnál leírt redukáló körülmények között redukálható 2-metil-3-(trifluor-metil)-anilinné (MTA).
A (c) aljárásban a (VI) képletű vegyületet [olyan (V) általános képletű vegyület, amelyben Z jelentése hidro3
HU 213 473 Β génatom] 2-metil-5-(trifluor-metil)-pivalanilidet, egy nemkívánatos izomert, is tartalmazó reakcielegyböl különítjük el olyan elválasztási műveleteket használva, mint például a toluolból etil-acetátból vagy acetonból történő átkristályosítás. A (VI) képletű vegyületet savval hidrolizálható MTA-vá az (a) eljárásnál leírt eljárás alkalmazásával.
A (d) reakcióúton egy (V) általános képletű vegyületet és a nemkívánt izomert, a -metil-(trifluor-metil)-pivalanilidet is tartalmazó reakcióelegyet hidrolizálunk savval az (a) reakcióútonál leírtak szerint. A 2-metil-3-(trifluor-metil)-analidinek (MTA) a reakcióelegyből való kinyerésére szokásos kinyerési eljárásokat, például frakcionált desztillációt használunk.
Az (a), (b), (c) és (d) eljárások szerint előállított MTA [2-metil-3-(trifluor-metil)-anilin] felhasználható flunixin ismert módszerekkel, például a 3,337,570; 3,839,344 és a 3,891,761 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban közöltek szerint történő előállítására. Általában az MTA-t valamilyen savas katalizátor, például p-toluolszulfonsav jelenlétében reagáltatjuk 2-klórnikotinsawal, majd a vizes oldat megsavanyításával jutunk a 2-{[2-metil-3-(trifluor-metil)-fenil]-amino}-3-piridinkarbonsavhoz (flunixin). A flunixin megluminsóját úgy állíthatjuk elő, hogy a flunixint N-metil-D-glükaminnal (meglumin) valamilyen megfelelő oldószerben, például izopropil-alkoholban reagáltatjuk, és a kivált terméket elkülönítjük.
1. példa:
2-Metil-3-(trifluor-metil)-anilin és a flunixin megluminsójának előállítása az (a) eljárás szerint:
i) 70,0 g 2-klór-5-(trifluor-metil)-pivalanilid 210 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát nitrogén atmoszférában -25 °C-ra hűtjük. Ezután -25 °C-on, lassú ütemben hozzáadunk 345 ml (2,2 ekvivalens) 1,6 M hexános butil-lítium-oldatot. A beadagolás után az oldat felmelegszik -15 °C-ra, majd -15 °C-on tartjuk két órán át, és lehűtjük -25 °C-ra. Ezt követően -20 °C hőmérsékleten lassan hozzáadunk 34,7 g (1,1 ekvivalens) dimetil-szulfátot, majd az elegyet tíz percig keverjük, és 140 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet 50 °C-ra melegítjük, és a rétegeket elválasztjuk. A szerves fázist 50 °C-on háromszor 35-35 ml vízzel mossuk, és utána bepároljuk. A szilárd maradékot toluolból átkristályosítva 50,4 g (69% kitermelés) 6-klór-2-metil-3 -(trifluor-metil)-pivalanilidet kapunk tűszerű, kristályos anyagként, amelynek olvadáspontja 160,5-161 °C.
ii) l,6g csontszénre lecsapott 5 % palládiumot tartalmazó katalizátrot adunk 32,0 g 6-klór-2metil-3-(trifluor-metil)-pivalanilid és 10,7g (1,2 ekvivalens) nátrium-acetát 130 ml metanollal készített oldatához. Az elegyet 35 °C-on 345,8 kPa (50 p.s.i.) nyomáson három órán át hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 100 ml toluol és 50 ml 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyében melegítéssel oldjuk. A fázisokat elválasztjuk, és a toluolos fázist kétszer 20 ml vízzel extraháljuk, majd bepároljuk. A maradékot toluolból átkristályosítva 27 g 2-metil-3-(trifluor-metil)-pivalanilidet (kitermelés 95%) kapunk tűszerű kristályos anyagként, amelynek olvadáspontja
123,5-125 °C.
iii) 10,0 g 2-metil-3-(trifluor-metil)-pivalanilidet hidrolizálunk 40 ml tömény (48%-os) hidrogén-bromid-oldatban visszafolyató hűtő alatt három órán át forralva. Az elegyet lehűtjük 20 °C-ra, és 40,0 g jeges vízre öntjük. Az oldat pH-ját tömény nátrium-hidroxid-oldattal 9-re állítjuk, és az elegyet kétszer 30 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A metilén-dikloridos extraktumot kálium-karbonáton szárítjuk, és bepároljuk; így 6,5 g 2-metil-3-(trifluor-metil)-anilint (MTA) kapunk (96w% kitermelés) állás közben megszilárduló olajként.
iv) 368 g (2,1 mól) 2-metil-3-(trifluor-metil)-anilin és 158,0 g (1,0 mól) 2-klór-nikotinsav 400 ml vízzel készített elegyét 15,0 g p-toluolszulfonsav-monohidrát savkatalizátorral együtt 100 °C-on 24 órán át melegítjük. Ezután körülbelül 145 g kálium-hidroxid 255 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá, és a reakcióelegy pH-ját 11 fölött tartjuk. A reakcióelegyet vízzel 1,2 literre hígítjuk, 50 °C-ra hütjük, a pH-t 11-re állítjuk, 7 g derítő csontszénnel és 15 g szűrési segédanyaggal keveijük, és az oldatot szűréssel derítjük. A szűrletet 750 ml vízzel hígítjuk, és a pH-t tömény kénsavval 5,0-re állítjuk. A keletkezett szuszpenziót tíz percig keverjük, és kiszűrjük a kivált nyers 2-{[2-metil-3-(trifluor-metil)-fenil]-amino}-3-piridinkarbonsavhoz (flunixin). (Kitermelés: 83%) A termék tovább tisztítható metanolból végzett kristályosítással és vizes mosással.
v) A flunixin megluminátja:
269 g (lmol) 2-{[2-metil-3-(trifluor-metil)-fenil]-amino} -3-piridinkarbonsavat és 201,0 g (1,03 mól) N-metilD-glükamint oldunk visszafolyató hűtő alatt 2 liter izopropil-alkoholban forralva. A melegítést megszüntetjük, 30 g derítőszenet és 15 g szűrési segédanyagot adunk az oldathoz, majd az elegyet visszafolyató hűtő alatt 15 percig forraljuk. Szűréssel végzett derítés után a szűrletet először 45 °C-on addig keveijük, amíg csapadék képződik, majd 15 °C-on még egy órán át keverjük. A csapadékot kiszűrjük, hideg izopropil-alkohollal mossuk, és 70 °C-on szárítjuk. A flunixin megluminnal képzett sóját 95%-os kitermeléssel kapjuk. Olvadáspontja 137-140 °C.
2. példa:
2-Metil-3-(trifluor-metil)-anilin (MTA) előállítása a (b) eljárás szerint:
150 g 6-klór-2-metil-3-(trifluor-metil)-pivalanilidet 700 ml koncentrált (48%-os) hidrogén-bromid-oldatban visszafolyató hűtő alatt 7 óra hosszat forralva hidrolizálunk. Utána a pH-t tömény nátrium-hidroxid-oldattal 9-re állítjuk, a szerves fázist elválasztjuk, és vízgőz-desztillációval 76,3 g (71%) 6-klór-2-metil-3-(trifluor-metil)-anilint kapunk olajként, amely állás közben megszilárdul.
20,0 g 6-klór-2-metil-3-(trifluor-metil)-anilin és 9,4 g (1,2 ekvivalens) nátrium-acetát 100 ml metanollal készített oldatához 2,0 g-nyi, 5% palládiumot tartalmazó, csontszenes katalizátort adunk. Az elegyet 25 °C-on 345,8 kPa (50 p.s.i.) nyomáson öt órán át hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet bepá4
HU 213 473 Β roljuk. A maradékot 60 ml terc-butil-metil-éter és 20 ml 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyében oldjuk. A fázisokat elválasztjuk, és terc-butil-metil-éteres réteget kétszer 10 ml vízzel mossuk, kálium-karbonáttal szárítjuk, és bepároljuk. A maradék, 15,8 g (94%) 2-metil-3-(trifluor-metil)-anilin (MTA) állás közben megszilárdul.
3. példa:
2-Metil-3-(trifluor-metil)-anilin (MTA) előállítása a (c) eljárás szerint:
9,8 g 3-(trifluor-metil)-pivalanilid 40 ml tetrahidrofuránnal készített ba bemérünk oldatát nitrogén atmoszférában -10 °C-ra hűtjük. Lassan hozzáadunk -10 °C-on 58 ml (2,3 ekvivalens) 1,6 M hexános butil-lítium-oldatot. A beadagolás után az oldat bezavarosodik, ezután -2 °C-on két órán át keverjük, majd -25 °C-ra hütjük. Lassan hozzáadunk -20 °C-on 7,2 g (1,4 ekvivalens) dimetil-szulfátot. A beadagolás után az elegyet -20 °Con tíz percig keverjük, majd 40 ml vizet és 10 ml 25%-os ammónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist 20 ml vízzel mossuk, kálium-karbonáton szárítjuk, és bepároljuk. Acetonból történő kristályosítással 5,6 g csaknem fehér színű, tűs kristályokat nyerünk. Acetonból történő kétszeri átkristályosítással 4,6 g (44% kitermelés) 2-metil-3-(trifluor-metil)-pivalanilidet kapunk tűszerű, 123-124 °C olvadáspontú kristályos anyagként. Lényegében az 1. példában leírt, hidrogén-bromid használó eljárást alkalmazva hidrolizáljuk a 2-metil-3-(trifluor-metil)-pivalanilidet 2-metil3-(trifluor-metil)-anilinné.
4. példa:
2-Metil-3-(trifluor-metil)-anilin (MTA) előállítása a (d) eljárás szerint:
A 3. példa szerint kapott, nyers 2-metil-3-(trifluor-metil)-pivalanilidet tartalmazó reakcióelegyet hidrolizáljuk hidrogén-bromid-oldattal az 1. példában leírtak szerint. A reakcióelegy vákuumban végzett frakcionált desztillációja 2-metil-3-(trifluor-metil)-anilint (MTA) eredményez.
A kiindulási anyagokat az alábbiak szerint állítjuk elő:
Az eljárásban használt (III) általános képletű kiindulási anyagok (I) általános képletű vegyületekből állíthatók elő pivaloil-kloriddal végzett acilezéssel.
Lényegében egy (I) általános képletű (trifluor-metil)-anilin-származékot, amelynek képletben Zjelentése hidrogénatom vagy halogénatom, pivaloil-kloriddal vagy pivalinsavanhidriddel reagáltatunk valamilyen bázis és oldószer jelenlétében egy (III) általános képletű vegyületté, például a korábban már említett Gschwend és Puhrer cikkben leírtak szerint.
Megfelelő bázis lehet lítium-karbonát, nátrium-karbonát, kálium-karbonát, cézium-karbonát, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid és trietil-amin. Megfelelő oldószer lehet etil-acetát, metilén-diklorid, aceton és toluol.
5. példa:
2- Klór-5-(trifluor-metil)-pivalanilid előállítása:
58,7 g 2-klór-5-(trifluor-metil)-anilint oldunk 180 ml acetonban, és 47,7 g (1,5 ekvivalens) nátrium-karbonátot adunk az oldathoz.
Az elegyhez keverés közben lassan hozzáadunk
43,4 g (1,2 ekvivalens) pivaloil-kloridot, és az elegyet hűtjük, hogy a hőfok 30 °C alatt maradjon. A beadagolás után az elegyet szobahőmérsékleten további hat órán át keverjük. Az acetont csökentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot 300 ml víz és 180 ml toluol elegyében oldjuk. Az elegyet 15 percig 70 °C-on melegítjük, és a fázisokat elválasztjuk. A toluolos réteget négyszer 30 ml vízzel mossuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon 82,4 g cím szerinti vegyületet, 2-klór-5-(trifluormetil)-pivalanilidet kapunk (98% kitermelés) olajként, amely állás közben megszilárdul.
6. példa:
3- (Trifluor-metil)-pivalanilid előállítása:
g (1,1 ekvivalens) pivalolil-kloridot adunk lassan, keverés közben 48,3 g (1,0 ekvivalens) 3-(trifluor-metil)-anilin és 35,0 g (1,1 ekvivalens) nátrium-karbonát 150 ml etil-acetáttal készített elegyéhez. A reakcióelegyet 30 °C alatti hőmérsékletre hűtjük. Az adagolás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten keverjük egy órán át, majd 150 ml vizet adunk hozzá, és az elegyet 30 percig 55 °C-on melegítjük. A fázisokat elválasztjuk, és a szerves fázist kálium-karbonáton szárítjuk, és bepároljuk. A szilárd maradékot izopropil-alkoholból kristályosítva 67,4 g cím szerinti vegyületet (92% kitermelés) kapunk tűs, 109,5-110 °C-on olvadó kristályokként.
Claims (5)
1. Eljárás flunixin és gyógyszerészetileg elfogadható sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű vegyületet amely képletben
Z jelentése hidrogénatom vagy halogénatom metilezünk egy (V) általános képletű vegyületté amely képletben
Z jelentése az előbb megadott majd (a) olyan (V) általános képletű vegyületek esetében amelyek képletében
Z jelentése valamilyen halogénatom, az (V) általános képletű vegyületet egy redukáló ágenssel reagáltatva (V) képletű vegyületté alakítjuk, és a (VI) képletű vegyületet savval 2-metil-3-(trifluor-metil)-anilinné (MTA) hidrolizáljuk; vagy (b) olyan (V) általános képletű vegyületek esetében amelyek képletében
Z jelentése valamilyen halogénatom, az (V) általános képletű vegyületet savval egy (VII) általános képletű vegyületté amely képletben
Z1 jelentése valamilyen halogénatom hidrolizáljuk és a (VII) általános képletű vegyületet
HU 213 473 Β valamilyen redukálószerrel reagáltatva MTA-vá alakítjuk; vagy (c) olyan (V) általános képletű vegyületek esetében amelyek képletében
Z jelentése hidrogénatom, a (VI) képletű vegyületet elkülönítjük a reakcióelegyböl, és a (VI) képletű vegyületet savval MTA-vá hidrolizáljuk; vagy (d) olyan (V) általános képletű vegyületek esetében amelyek képletében
Z jelentése hidrogénatom, a reakcióelegyet savval hidrolizáljuk, és a reakcióelegyből elkülönítjük az MTA-t;
majd az előbbi (a)-(d) eljárások bármelyike szerint kapott 2-metil-3-(trifluor-metil)-anilint (MTA-t) ismert módon 2-{[2-metil-3-(trifluor-metil)-fenil]-amino}-3-piridinkarbonsavvá (flunixinné) vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójává alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű vegyületet butil-lítium és dimetil-szulfát felhasználásával metilezzük, és savként hidrogén-bromidot használunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (a) és (b) eljárásokban egy (III) általános képletű vegyületből, amelynek képletében Z halogénatom, valamilyen alkil- vagy aril-litium reagenssel és egy elektrofil metilezőszerrel előállított (VI) általános képletű vegyületet - Z jelentése halogénatom - reagáltatunk.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű vegyületet amelynek képletében Z jelentése klóratom metilezünk alkil-lítium reagensként butil-lítiumot és elektrofil metilezőszerként dimetil-szulfátot használva.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (VI) képletű vegyületet hidrogén-bromiddal hidrolizáljuk 2-metil-3-(trifluor-metil)-anilinné.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9700853A HU217545B (hu) | 1991-12-20 | 1992-12-16 | Eljárás 2-metil-3-trifluor-metil-anilin előállítására |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US81218391A | 1991-12-20 | 1991-12-20 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9401839D0 HU9401839D0 (en) | 1994-09-28 |
| HUT67575A HUT67575A (en) | 1995-04-28 |
| HU213473B true HU213473B (en) | 1997-06-30 |
Family
ID=25208786
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9401839A HU213473B (en) | 1991-12-20 | 1992-12-16 | Process for preparing flunixin |
| HU9700853A HU217545B (hu) | 1991-12-20 | 1992-12-16 | Eljárás 2-metil-3-trifluor-metil-anilin előállítására |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9700853A HU217545B (hu) | 1991-12-20 | 1992-12-16 | Eljárás 2-metil-3-trifluor-metil-anilin előállítására |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5484931A (hu) |
| EP (1) | EP0619809B1 (hu) |
| JP (2) | JP2535135B2 (hu) |
| KR (1) | KR100206629B1 (hu) |
| AT (1) | ATE129701T1 (hu) |
| AU (1) | AU659530B2 (hu) |
| BG (1) | BG62137B1 (hu) |
| CA (1) | CA2126210C (hu) |
| CZ (2) | CZ289634B6 (hu) |
| DE (1) | DE69205842T2 (hu) |
| DK (1) | DK0619809T3 (hu) |
| ES (1) | ES2079242T3 (hu) |
| GR (1) | GR3018476T3 (hu) |
| HK (1) | HK185796A (hu) |
| HU (2) | HU213473B (hu) |
| NZ (1) | NZ246433A (hu) |
| PL (1) | PL175962B1 (hu) |
| RU (1) | RU2081105C1 (hu) |
| SK (1) | SK280074B6 (hu) |
| WO (1) | WO1993013070A1 (hu) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0619809T3 (da) * | 1991-12-20 | 1995-12-04 | Schering Corp | Fremgangsmåde til fremstilling af flunixin og mellemprodukter herfor |
| JP2698306B2 (ja) * | 1993-01-18 | 1998-01-19 | セントラル硝子株式会社 | ２−メチル−３−アミノベンゾトリフロライドの製造方法 |
| FR2787445B1 (fr) * | 1998-12-17 | 2001-01-19 | Rhone Poulenc Agrochimie | Procede de preparation de para-trifluoromethylanilines polyhalogenees |
| CN101351459A (zh) | 2005-07-05 | 2009-01-21 | 万有制药株式会社 | 4(3h)-喹唑啉酮衍生物的制造方法 |
| CA2708409A1 (en) * | 2007-12-14 | 2009-06-25 | Intervet International B.V. | Process for recovering flunixin from pharmaceutical compositions |
| US20110062039A1 (en) * | 2009-09-16 | 2011-03-17 | Prokop Marigale A | Cord Management System for Appliances |
| CN102442944B (zh) * | 2011-12-14 | 2014-01-01 | 齐鲁动物保健品有限公司 | 一种氟尼辛的制备方法 |
| CN103570558A (zh) * | 2013-11-11 | 2014-02-12 | 湖北中牧安达药业有限公司 | 一种2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法 |
| CN104193674B (zh) * | 2014-08-27 | 2016-05-25 | 济南久隆医药科技有限公司 | 一种氟尼辛葡甲胺的合成方法 |
| CN107260664A (zh) * | 2017-07-28 | 2017-10-20 | 吉林省力畜达动物药业有限公司 | 一种复方氟尼辛葡甲胺注射液及其制备方法 |
| CN108586327B (zh) * | 2018-04-25 | 2020-07-14 | 济南久隆医药科技有限公司 | 一种氟尼辛的合成方法 |
| CN108911989B (zh) * | 2018-08-15 | 2020-11-03 | 济南悟通生物科技有限公司 | 一种2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法 |
| CN109206365B (zh) * | 2018-09-13 | 2019-11-26 | 龙岩台迈三略制药有限公司 | 一种氟尼辛葡甲胺的制备方法 |
| CN112394130B (zh) * | 2020-12-02 | 2021-11-02 | 济南悟通生物科技有限公司 | 2-甲基-3-三氟甲基苯胺合成工艺中杂质的分析方法 |
| CN113372264A (zh) * | 2021-06-16 | 2021-09-10 | 宁夏常晟药业有限公司 | 一种2-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯氨基]烟酸的合成方法 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL123536C (hu) * | 1963-07-09 | |||
| US3390172A (en) * | 1964-03-27 | 1968-06-25 | Parke Davis & Co | Nu-(3-trifluoromethylphenyl)-anthranilic acids |
| CH501624A (de) * | 1965-10-23 | 1971-01-15 | Scherico Ltd | Verfahren zur Herstellung substituierter Nikotinsäuren |
| US3337570A (en) * | 1965-10-23 | 1967-08-22 | Schering Corp | Substituted nicotinic acids and method for the manufacture thereof |
| US3891761A (en) * | 1973-03-28 | 1975-06-24 | Schering Corp | N-Methyl-d-glucamine salt of 2(2-methyl-3{40 -trifluoro-methylanilino) nicotinic acid in the treatment of pain |
| US3839344A (en) * | 1973-03-28 | 1974-10-01 | Schering Corp | N-methyl d-glucamine salt of 2(2'-methyl-3'-trifluoromethylanilino)nicotinic acid |
| US4081451A (en) * | 1975-03-20 | 1978-03-28 | Schering Corporation | Process for preparing 2-halogeno nicotinic acids |
| US4172095A (en) * | 1977-06-10 | 1979-10-23 | Schering Corporation | Novel synthesis of 3-amino-2-methylbenzotrifluoride and the intermediates thereof |
| US4132737A (en) * | 1978-02-27 | 1979-01-02 | Eli Lilly And Company | Trifluoromethyl substituted 1-aminoindanes |
| US4302599A (en) * | 1979-09-10 | 1981-11-24 | Schering Corporation | Process for nitrating anilides |
| DE3014122A1 (de) * | 1980-04-12 | 1981-10-15 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von n,n-dimethyl-n' -(2-brom-4-methyl-phenyl)-triazen |
| JPS5813194A (ja) * | 1981-07-15 | 1983-01-25 | Fujitsu Denso Ltd | ファン停止検出回路 |
| EP0225175A3 (en) * | 1985-11-28 | 1988-12-28 | FISONS plc | Dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| FR2602766B1 (fr) * | 1986-08-13 | 1990-11-23 | Central Glass Co Ltd | Composes dichlorotrifluoromethylnitrotoluenes et procede de preparation d'aminotrifluoromethyltoluenes a partir de ces composes |
| US4831193A (en) * | 1987-06-19 | 1989-05-16 | Schering Corporation | Synthesis of 3-amino-2-methylbenzotrifluoride |
| DK0619809T3 (da) * | 1991-12-20 | 1995-12-04 | Schering Corp | Fremgangsmåde til fremstilling af flunixin og mellemprodukter herfor |
| US5248781A (en) * | 1992-09-21 | 1993-09-28 | The Trustees Of Princeton University | Preparation of substituted anilino-nicotinic acid derivatives |
-
1992
- 1992-12-16 DK DK93901398.3T patent/DK0619809T3/da active
- 1992-12-16 KR KR1019940702116A patent/KR100206629B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-12-16 CA CA002126210A patent/CA2126210C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 CZ CZ19941383A patent/CZ289634B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-12-16 AT AT93901398T patent/ATE129701T1/de active
- 1992-12-16 RU RU9294035759A patent/RU2081105C1/ru active
- 1992-12-16 HU HU9401839A patent/HU213473B/hu unknown
- 1992-12-16 JP JP5511700A patent/JP2535135B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 SK SK687-94A patent/SK280074B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-12-16 ES ES93901398T patent/ES2079242T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 EP EP93901398A patent/EP0619809B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 NZ NZ246433A patent/NZ246433A/en unknown
- 1992-12-16 AU AU32757/93A patent/AU659530B2/en not_active Expired
- 1992-12-16 WO PCT/US1992/010696 patent/WO1993013070A1/en active IP Right Grant
- 1992-12-16 DE DE69205842T patent/DE69205842T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 PL PL92304146A patent/PL175962B1/pl unknown
- 1992-12-16 HU HU9700853A patent/HU217545B/hu unknown
-
1994
- 1994-05-31 BG BG98817A patent/BG62137B1/bg unknown
- 1994-06-15 US US08/244,883 patent/US5484931A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-05-23 US US08/448,152 patent/US5965735A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-11 JP JP7263173A patent/JP2679963B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-20 GR GR950403614T patent/GR3018476T3/el unknown
-
1996
- 1996-10-03 HK HK185796A patent/HK185796A/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-08-16 CZ CZ20003003A patent/CZ289831B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU213473B (en) | Process for preparing flunixin | |
| WO2008035380A2 (en) | An improved process for the preparation of high purity formoterol and its pharmaceutically acceptable salts | |
| JPH05125051A (ja) | 立体構造の均一な置換された（キノリン−２−イル−メトキシ）−フエニル酢酸の合成方法 | |
| US6323344B1 (en) | Preparation of ketorolac | |
| JP2000327603A (ja) | プロピオン酸誘導体の製造方法 | |
| HU196582B (en) | Process for separating racem mixtures of optically active alpha-naphthyl-propionic acids | |
| US4894457A (en) | 7-bromo-beta-carboline compound and method for producing same | |
| JPS584699B2 (ja) | 置換フエニル酢酸誘導体及びその製法 | |
| KR930010500B1 (ko) | 코타르닌의 제조방법 | |
| BE858864A (fr) | Nouveaux esters d'acides phenyl- et pyridine-3-carboxylique et procede permettant leur preparation | |
| JPH0129793B2 (hu) | ||
| HUT53584A (en) | Process for producing substituted biphenyl-carboxylic acid derivatives | |
| JP4356917B2 (ja) | ビスアミノメチル−１，４−ジチアン類の製造方法及びその中間体 | |
| JPH03130252A (ja) | ２―アミノ―５―メチルベンゾフェノン類及びその製造法 | |
| JPH0576473B2 (hu) | ||
| KR20070090937A (ko) | 2-(피라졸-1-일)피리딘 유도체 | |
| HU204771B (en) | Process for producing anilinofumarates from chloromaleates or chlorofumarates or from their mixture | |
| JPS58148870A (ja) | ２−〔４−（２−チアゾリルオキシ）フエニル〕プロピオン酸の工業的製造法 | |
| JPH0242826B2 (hu) | ||
| HU226683B1 (en) | Intermediat product of fluoxetine and process for its production | |
| JPH02304066A (ja) | ４―ヒドロキシ―６―ポリフルオロアルキルピリミジンの製造方法 | |
| HU184494B (en) | Process for producing new azetidinone-caraoxylic acids | |
| CA2439208A1 (en) | Process for producing optically active n-aryl-1-amino-2-propanol derivatives |