PL175962B1 - Sposób wytwarzania kwasu 2-[[2-metylo-3-(trifluorometylo)fenylo]amino]-3-pirydynokarboksylowego czyli fluniksyny, sposób wytwarzania piwaloanilidu i sposób wytwarzania 2-metylo-3-trifluorometyloaniliny - Google Patents
Sposób wytwarzania kwasu 2-[[2-metylo-3-(trifluorometylo)fenylo]amino]-3-pirydynokarboksylowego czyli fluniksyny, sposób wytwarzania piwaloanilidu i sposób wytwarzania 2-metylo-3-trifluorometyloanilinyInfo
- Publication number
- PL175962B1 PL175962B1 PL92304146A PL30414692A PL175962B1 PL 175962 B1 PL175962 B1 PL 175962B1 PL 92304146 A PL92304146 A PL 92304146A PL 30414692 A PL30414692 A PL 30414692A PL 175962 B1 PL175962 B1 PL 175962B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- methyl
- acid
- iii
- give
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
- C07C211/45—Monoamines
- C07C211/47—Toluidines; Homologues thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C233/07—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania kwasu 2-[[2-metylo-3-(trifluorometylo)fenylo]amino] -3-pirydynokarboksylowego czyli fluniksyny i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli w procesie dwuetapowym, przez wytwarzanie 2-metylo-3-trifluorometyloaniliny w pier- wszym etapie oraz przeksztalcenie tej ostatniej w kwas 2-[[2-metylo-3-(trifluorometylo)fenylo]amino]-3-pirydynokarboksylowy w drugim etapie, znamienny tym, ze w pierwszym etapie (a) metyluje sie zwiazek o wzorze (III) (II I) w którym Z oznacza atom wodoru lub chlorowcowa g ru p e ................... 3. Sposób wytwarzania piwaloanilidu o wzorze (V) ( V ) w którym Z oznacza chlorowcowa grupe blokujaca, znamienny tym, ze metyluje sie zwiazek o wzorze (III) (III) w którym Z ma znaczenie podane powyzej, za pomoca odczynnika alkilo- lub arylolitowego i metylujacego zwiazku elektrofilowego. 5. Sposób wytwarzania 2-metylo-3-trifluorometyloaniliny, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze (VI) (VI) hydrolizuje sie kwasem bromowodorowym. P L 175962 B 1 PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kwasu 2-[[2-metylo-3-(trifluorometylo)fenylo]amino]-3-pirydynokarboksylowego oraz sposoby wytwarzania substratów do tego sposobu, a mianowicie piwaloanilidu i 2-metylo-3-trifluorometyloaniliny.
175 962
Fluniksyna, znana jako kwas 2-[[2-metylo-3-(trifluorometylo)fenylo]amino]-3pirydynokarboksylowy, jest silnym środkiem przeciwbólowym, przydatnym zwłaszcza do podawania pozajelitowego. 2-metylo-3-trifluorometyloanilina, określana dalej skrótem MTA jest cennym półproduktem do wytwarzania fluniksyny z tym, że występują trudności z jej otrzymywaniem z uwagi na wyjątkowe usytuowanie trzech różnych podstawników w pozycjach 1-, 2- i 3- pierścienia benzenowego. Heinz W.Oschwend i Walton Fuhrer, J.Org.Chem., Vol. 44 (1979), 1133-1136, ujawniają specyficzne orto-podstawienie N-piwaloiloanilin n-butylolitem poprzez pośrednie związki dilitowe. J.M. Muchowski i M.Venuti, J.Org. Chem., Vol. 45, 4798-4801, ujawniają wprowadzanie grup funkcyjnych w pozycjach orto do pochodnych N-tert-butoksykarbonylowych za pomocą n-butylolitu sugerując, że grupa taka daje się łatwiej usunąć niż grupa N-piwaloilowa. W zgłoszeniu patentowym brytyjskim nr 2194533 opisano wytwarzanie 2-amino-6-trifluorometylotoluenu (2-metylo3-trifluorometyloaniliny) z dichlorotrifluorometylotoluenu.
Ponadto, w opisach patentowych: EP-0-295 674, Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 4 172 095, 3 390 172 i 4 132 737 opisano różne sposoby wytwarzania 2-metylo-3-trifluorometyloaniliny (MTA), przy zastosowaniu innych substratów i/lub wprowadzając grupę metylową innymi sposobami.
Pożądane było dostarczenie sposobu wytwarzania fluniksyny i półproduktu do jej wytwarzania. MTA, w równie małej lub nawet w mniejszej ilości etapów, niż w innych znanych sposobach. Pożądane były również nowe półprodukty, które umożliwiałyby łatwiejsze i dogodniejsze metylowanie w pozycji orto względem atomu azotu, przy niewielkiej ilości lub nawet bez niepożądanych produktów ubocznych.
Sposób według wynalazku eliminuje wady dotychczasowych sposobów i pozwala nieoczekiwanie uzyskać zupełnie nowy i bardzo korzystny przebieg reakcji alkilowania oraz hydrolizy, stworzył możliwość zastosowania łatwo dostępnych substratów, łagodnych warunków reakcji i uzyskanie w tych warunkach wysokiej wydajności reakcji, z jednoczesnym wyeliminowaniem ekstremalnie toksycznych reagentów jak CCL i HF, stosowanych w znanych sposobach.
Sposób wytwarzania fluniksyny według wynalazku składa się z dwóch etapów:
1) etap wytwarzania MTA oraz 2) przekształcanie MTA w końcową fluniksynę. W sposobie tym etap 2) jest znany, natomiast etap 1) jest całkowicie nowy i dzięki niemu uzyskuje się powyższe nieoczekiwanie korzystne efekty techniczne.
W nowym etapie 1) zastosowano dwa istotne nowe elementy, które dały te wyniki. Mianowicie, w etapie metylowania a), dzięki zastosowaniu jako substratu meta-trifluorometylopiwalinidu o wzorze III, którego dotychczas nie stosowano w takich reakcjach, uzyskano nieoczekiwanie możliwość metylowania w pozycji orto w stosunku do CF3 i piwalanilidu. W reakcji tej niepożądany izomer powstaje w minimalnych ilościach, przez co wydajność reakcji metylowania jest bardzo wysoka. Ilustruje to poniższy przykład 4, w którym stosunek izomeru pożądanego do niepożądanego wynosi 95:5, wagowo.
Drugim istotnym elementem, w etapie hydrolizy b) było zastosowanie stężonego wodnego HBr do hydrolizy piwalanilidów, który zupełnie nieoczekiwanie okazał się wyjątkowo skuteczny, co miało przełomowe znaczenie, umożliwiające opracowanie przemysłowego sposobu, który po raz pierwszy nadawał się do przemysłowego zastosowania z prawie ilościową wydajnością i bez toksycznych reagentów.
Sposób według wynalazku wytwarzania kwasu 2-[[2-metylo-3-(triffuorometylo)fenylo]amino]-3-pirydynokarboksylowego czyli fluniksyny i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli polega na tym, że w pierwszym etapie (a) metyluje się związek o wzorze III)
O
CFa.^s^NH-C-CtCHjb
Z (III)
175 962 w którym Z oznacza atom wodoru lub chlorowcową grupę blokującą, uzyskując związek (V)
w którym Z ma znaczenie podane wyżej; po czym (b) w piepvzzym szyriaccie,wprzcpzdkuzwiązapw zkó, w któpsąlZoanarcachlorowcopą grupię blokującą, kontaktuje się związek (V) ze środkiem redukującym, uzyskując związek (VI)
CHj θ
NH-C-C(CH3)3
(VI) i hydrolizuje się związek (VI) kwasem bromowodorowym uzyskując 2(metylO(3(trifluorometyloanilmę; albo w drugim wariancie, w przypadku związków (V), w których Z oznacza chlorowcową grupę blokującą, hydrolizuje się związek (V) kwasem bromowodoropom uzyskując związek (VII)
w którym Z- oznacza chlorowcową grupę blokującą, po czym kontaktuje się związek (VII) ze środkiem redukującym uzyskując 2-metylo-3-trifluorometyloariilmę; albo w trzecim wariancie, w przypadku związków (V), w których Z oznacza atom wodoru, wydziela się związek (VI) z mieszaniny reakcyjnej i hydrolizuje się związek (VI) kwasem bromowodoropy·m uzyskując 2-metylo-3(trifluorometrloαmlmę; albo w czwartym wariancie, w przypadku związków (V), w których Z oznacza atom wodoru, hydrolizuje się mieszaninę reakcyjną kwasem bromowodorowym i wydziela się 2-metrlo-3-(rii^uυrometyloanilmę z mieszaniny reakcyjnej; a następnie w drugim, znanym etapie (c) przekzzaałąatięw znany cpclóbC-met2ka-3-tri01uorIimeCylc)anyina uzcskuay w dowolnym z wariantów etapu b) w kwas 2-[2-metylo-3-(trifluorometylo)fecylo]-3(pirydynokarbc)ksylopo lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystnie o wzorze III metyluje się stosując butylolit i siarczan dimetylu.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania piwaloanilidu o wzorze (V)
w którym Z oznacza chlorowcową grupę blokującą, polegający na tym, że metyluje się związek o wzorze (III)
175 962
w którym Z ma znaczenie podane powyżej, za pomocą odczynnika alkilo- lub arylolitowego i metylującego związku elektrofilowego.
W powyższym sposobie korzystnie stosuje się związek o wzorze (III), w którym Z oznacza atom chloru, odczynnik alkilolitowy, stanowiący butylolit oraz metylujący związek elektrofilowy stanowiący siarczan dimetylu.
Następnym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 2-metylo-3-trifluorometyloaniliny, polegający na tym, że związek o wzorze (VI)
O
II
CH, CF3x^kzNH-Ć-C(CH3)3 u
(VI) hydrolizuje się kwasem bromowodorowym.
Sposoby A, B, C I D
CF,
O
NH—i -1
Ό,
Metylowanie
C(CH3)3
O»)
CH,
Sposób A
Sposób B Zs Z * chloZ = Z1 = chlo- rowcowa grupa rowcowa grupa blokująca blokująca CF3\©/ NH-C—CfCH^);
τ- XXSposób C Wydzielanie (VI) z mieszaniny «ψ, reakcyjnej
CH, 0
Sposób 0 Hydroliza mieszaniny reakcyjnej
Redukcja
Hydroliza >CF3'Yik/NH-C-C(CH3)3 (VI)
Fluniksyna
175 962
Szczegółowy opis rozwiązań
Określenie alkilolit odnosi się do odczynników litowych zawierających 1-10 atomów węgla w części alkilowej takiej jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, butylowa, heksylowa itp. Korzystnie alkilolit stanowi butylolit, np. n-butylo-, tert-butylo- lub sec-butylolit.
Określenie arylolit odnosi się do odczynników litowych zawierających pierścień benzenoidowy, np. grupę fenylową.
Określenie grupa chlorowcowa odnosi się do atomu chloru, bromu, jodu lub fluoru.
Określenie metylujący związek elektrofilowy odnosi się do odczynników o wzorze CH3-X, w którym X oznacza dowolną odpowiednią grupę anionową ulegającą odszczepieniu, taką jak CH3OSO3' (siarczan dimetylu), CH3SO3', CCbSOs- CF3SO3', CH3-fenylo-SO3fenylo-SO;;', I’ (jodek metylu), Br' (bromek metylu), Cl' itp.
Określenie chlorowcowa grupa blokująca dotyczy dowolnej grupy Z = Z przy pierścieniu benzenowym, zapobiegającej metylowaniu pierścienia w tej pozycji, którą można podstawić atomem wodoru w warunkach redukcji. Do takich chlorowcowych grup blokujących należą atomy chloru, bromu, jodu i fluor.
Zgodnie ze sposobami A, B, C i D związek piwaloanilidowy (V) wytworzyć można w wyniku metylowania związku piwaloilowego (III) poprzez kontaktowanie związku piwaloilowego (III) z alkilo- lub arylolitem i metylującym związkiem elektrofilowym w warunkach zapewniających uzyskanie piwaloanilidu (V). Odczynnik alkilo- lub arylolitowy stosować można w ilości w zakresie od nadmiaru do około 2 moli odczynnika alkilo- lub arylolitowego na mol związku (III), korzystnie od około 3 do około 2 moli odczynnika alkilolitowego, a jeszcze korzystniej od około 2,2 do około 2,1 moli odczynnika alkilo- lub arylolitowego. Metylujący związek elektrofilowy stosować można w ilości w zakresie od nadmiaru do około 1 mola metylującego związku elektrodowego na mol związku (III), korzystnie od około 2 do około 1 mola metylującego związku elektrofilowego, a jeszcze korzystniej od około 1,0 do około 1,1 mola metylującego związku elektrofilowego. Reagenty można kontaktować w temperaturze w zakresie od około -25 do około 0°C, a jeszcze korzystniej od około -25 do około -15°C.
Zgodnie ze sposobem A związek (VI), 2-metylo-3-trifluorometylopiwaloanilid wytworzyć można w wyniku kontaktowania piwaloanilidu (V), w którym Z = Z1 oznacza chlorowcową grupę blokującą, ze środkiem redukującym, przeprowadzając katalityczne uwodornienie lub stosując redukcję za pomocą soli kwasu mrówkowego i katalizatora. Przeprowadzając uwodornienie katalityczne podstawienie chlorowcowej grupy blokującej atomem wodoru przeprowadzić można w obecności katalizatora uwodornienia takiego jak pallad na węglu drzewnym w C-1 - C-8 alkoholu takim jak metanol. Uwodornienie korzystnie przeprowadza się w około 35°C pod ciśnieniem wyższym od ciśnienia otoczenia, korzystnie około 349 kPa. Stosuje się środek pochłaniający taki jak octan sodowy w celu związania kwasu protonowego powstającego w wyniku podstawienia chlorowcowej grupy blokującej, takiego jak HBr, HCl, HF lub HI. Środek pochłaniający stosować, można w ilościach w zakresie od nadmiaru do około 1 mola na mol chlorowcowej grupy blokującej, przy czym korzystnie stosuje się około 1,2 mola środka pochłaniającego. Związki (VI) można także wytworzyć w wyniku redukcji piwaloanilidu (V) w rozpuszczalniku alkoholowym solą kwasu mrówkowego, w sposób opisany w Journal of Organic Chemistry, 1977, 42, 3491. Do odpowiednich mrówczanów należy mrówczan amonowy, sodowy lub trietyloamoniowy. Ze związku (VI) 2-metylo-3-trifluorometyloanilinę (MTA) uzyskać można w wyniku hydrolizy kwasem bromowodorowym 2-metylo-3-triffuorometylopiwalanilidu powodując odszczepienie grupy piwaloilowej tzn. przekształcenie grupy -NHCOC(CH3)3) w grupę aminową (NH2). Kwas bromowodorowy można stosować w roztworze lub w postaci gazowej. Kwas może być stosowany w ilości w zakresie od nadmiaru do około 1 mola na mol związku (VI), korzystnie od około 20 do około 4 moli kwasu, a jeszcze korzystniej od około 4 do około 7 moli kwasu na mol związku (VI). Reagenty można kontaktować w
175 962 temperaturze w zakresie od około 70°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, korzystnie od około 90 do 150°C, a jeszcze korzystniej od około 110 do 120°C.
Zgodnie ze sposobem B związek (VII), w którym Z = Z1 oznacza chlorowcową grupę blokującą, wytworzyć można w χνΌ^ΐ! hydrolizy związku (V) stężonymi kwasami. Do takich stężonych kwasów należą mocne kwasy organiczne takie jak kwasy alkilo lub arylcsulfonope, np. kwas metacosulfocopo i kwas z-toluenosulfonopy'. Do innych stężonych kwasów należą mocne kwasy nieorganiczne takie jak kwas solny, siarkowy lub fosforowy. Związek (VII) można zredukować do MTA w pαrucWach redukcji opisanych w sposobie A.
Zgodnie ze sposobem C związek (VI), w którym Z oznacza atom wodoru, wydziela się z mieszaniny reakcyjnej zawierającej również 2-metylo-5-tπfluorometyloziwαloanilid, niepożądany izomer, wykorzystując metody rozdzielania takie jak rekrystalizacja z toluenu, octanu etylu lub acetonu. Związek (VI) można zhydrolizować kwasem do MTA metodami opisanymi w sposobie A.
W sposobie D mieszaninę reakcyjną zawierającą związek (V) i niepożądany izomer, 2-metylc-5-trifluorometylopiwaloaci]id, hydrolizie się kwasem, jak to opisano w sposobie A Do wydzielania MTA z mieszaniny reakcyjnej wykorzystuje się znane sposoby takie jak destylacja frakcjonowana.
MTA otrzymaną sposobami A, B, C i D wykorzystać można do wytwarzania fluniksyny znanymi sposobami takimi jak sposoby ujawnione w patentach USA nr 3 337 570, 3 839 344 i 3 891 761. Zazwyczaj MTA kontaktuje się z kwasem 2-chlϋroniąotynopom w obecności kwaśnego katalizatora, np. kwasu z-toluecosulfocowegc, po czym zakwasza się wodny roztwór uzyskując kwas 2-[[2-metylo-3-(trifluorometylo)fenylo]ammo]-3-pirody^karboksylowy (fluniks^ę). Megluminową sól fluniąsycy wytworzyć można w wyniku kontaktowania fluciąsycr z N-metylo-D-glukaminą w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak izopropanol, po czym oddziela się wytrącony produkt.
Przykład 1. Wytwarzanie MtA i soli megluminowej fluciksycy sposobem A.
i) Roztwór 2(chloro(5-trifluorometylopiwαloanilidu (70,0 g) w tetrahydrofurame (210 ml) chłodzi się do -25°C w atmosferze azotu. Następnie powoli dodaje się w -25°C n-butylolit (345 ml, 1,6 M roztwór w heksanie, 2,2 równoważnika). Po zakończeniu wkraplania roztwór ogrzewa się do -15°C, utrzymuje się w -15°C przez 2 godziny i chłodzi się do -25°C. Powoli dodaje się siarczan dimetylu (34,7 g, 1,1 równoważnika) w -20°C, mieszaninę reakcyjną miesza się przez 10 minut i dodaje się 140 ml wody. Mieszaninę ogrzewa się do 50°C i warstwy rozdziela się. Warstwę organiczną przemywa się trzema porcjami po 35 ml wody w 50°C, a następnie odparowuje się. Stałą pozostałość krystalizuje się z toluenu uzyskując 6-chloro-2(metylo-3-trifluorometylopiwaloαmlid (50,4 g, 69% wydajności) w postaci igieł o temperaturze topnienia 160,5-161 °C.
175 962 ii) Katalizator w poctyzi 5% palla du riawęglu drzuwnym g) 6odaje sia do roztworu 6-chloro-2-metylo-3-trifluorometylopiwαroanirieu (32,0 g) i octanu sodowego (10,7 g, 1,2 równoważnika) w metanolu (130 ml). Mieszaninę tą uwodornia się pod ciśnieniem 349 KPa w 35°C przez 3 godziny. Katalizator odsącza się, a przesącz odparowuje. Pozostałość rozpuszcza się w 100 ml toluenu i 50 ml 2 M wodnego roztworu NaOH z ogrzewaniem. Warstwy rozdziela się, po czym warstwę toluenową przemywa się dwoma porcjami po 20 ml wody i odparowuje się. Pozostałość reąrystαlizuje się z toluenu uzyskując 27 g 2-metylo-3--rrfluorometylcziwaloamlSdu (95% wydajności) w postaci igieł o temperaturze topnienia 123,5-125°C.
iii) 2-met2-m3-lr01uoroIluetylnpiwaCzapαr0 (Π),0 g) hydrolirorc siu psowadcycoarzec warne w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w stężonym HBr (48%, 40 ml) przez 3 godziny. Mieszaninę chłodzi się do 20C i wylewa do wody z lodem (40,0 g). pH doprowadza się do 9 stężonym NaOH i przeprowadza się ekstrakcję mieszaninę dwoma porcjami po 30 ml CH2CF. Ekstrakty CH2Cl2 suszy się nad K2CO3 i odparowuje się uzyskując 2-metylo-3-trifluorometyloanilmę (MTA) (6,5 g, 96% wydajności) w postaci oleju, który z czasem zestala się.
iv) Mieszaninę 2-metolo-3-trifluorometoloacSriny (368 g, 2,1 mola) i kwasu 2-chloroniąotycowego (158,0 g, 1,0 mola) w 400 ml wody ogrzewa się w 100°C przez 24 godzmy wraz z monohydratem kwasu p-toluenosulfccowego (15,0 g) jako katalizatorem kwasowym. Dodaje się wodorotlenek potasowy (około 145 g) w wodzie (255 ml) i utrzymuje się pH mieszaniny powyżej 11. Po rozcieńczeniu mieszaniny reakcyjnej wodą do objętości 1,2 litra mieszaninę chłodzi się do 50°C, pH nastawia się na 11, dodaje się 7 g odbarwiającego węgla drzewnego i 15 g pomocniczego materiału filtracyjnego, po czym całość filtruje się w celu wyklarowania. Filtrat rozcieńcza się 750 ml wody i pH doprowadza się do 5,0 stężonym kwasem siarkowym. Po mieszaniu zawiesiny przez 10 minut i przesączeniu uzyskuje się wytrącony surowy kwas 2-[[2-metylo-3-(trifluorometylo)fenylo]ammo]-3-ziry0ynokarboąsylcpy (fluciąsycę) (83% wydajności). Związek ten można dalej oczyszczać na drodze krystalizacji z metanolu i przemywania wodą.
v) Sól megluminowa fluciWsycy
Kwas 2-[[2-metylo-3-(trifluorometrlo)fenylo]ammo]-3-ziry0rnokarboąsylowy (296 g 1,0 mola) i N-metylo-D-glukaminę (201,0 g, 1,03 równoważnika) rozpuszcza się w 2 litrach wrzącego izopropanolu. Ogrzewanie przerywa się, dodaje się 30 g odbarwiającego węgla drzewnego i 15 g pomocniczego materiału filtracyjnego, po czym mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 15 minut. Po wyklarowaniu w wyniku przesączenia przesącz miesza się najpierw w 45°C aż do wytrącenia się osadu, a następnie w 15°C przez 1 godzinę. Osad odsącza się, przemywa zimnym izopropanolem i suszy w 70°C uzyskując sól megluminową fluciąsyny (95% wydajności).
175 962
Przykład 2. Wytwarzanie MTA sposobem B
6-chloro-2-metylo-3-trifluorometylopiwaloanilid (150 g) hydrolizuje się w wyniku ogrzewania w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w stężonym HBr (48%, 700 ml) przez 7 godzin. pH nastawia się na 9 stężonym roztworem NaOH, po czym warstwę organiczną oddziela się i prowadzi się destylację z parą wodną uzyskując 6-chloro-2-metylo-3-trifluorometyloanilinę (76,3 g, 71%) w postaci oleju, który z czasem zestala się. 5% pallad na węglu drzewnym (2 g) dodaje się do roztworu 6-chloro-2-metylo-3-trifluorometyloaniliny (20 g) i octanu sodowego (9,4 g, 1,2 równoważnika) w metanolu (100 ml). Mieszaninę uwodornia się pod ciśnieniem 349 KPa przez 5 godzin. Katalizator odsącza się, a przesącz odparowuje się. Pozostałość rozpuszcza się w eterze metylo-tert-butylowym (60 ml) i 2 M wodnym roztworze wodorotlenku sodowego (20 ml). Warstwy rozdziela się, po czym warstwę eteru metylo-tert-butylowego przemywa się dwoma porcjami wody (po 10 ml) suszy nad K2CO3 i odparowuje. Pozostałość, 2-metylo-3-trifluorometyloanilina (15,8 g, 94%) z czasem zestala się.
Przykład 3. Wytwarzanie MTA sposobem C
Roztwór 3-trifluorometylopiwaloanilidu (9,8 g) w THF (40 ml) chłodzi się do -10°C w atmosferze azotu. Powoli dodaje się w -10°C n-butylolit (58 ml, 1,6 M roztwór w heksanie, 2,3 równoważnika). Po zakończeniu wkraplania roztwór mętnieje i mieszaninę reakcyjną miesza się w -2°C przez 2 godziny, a następnie chłodzi się do -25°C. Powoli dodaje się siarczan dimetylu (7,2 g, 1,4 równoważnika) w -20°C. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną miesza się w -20°C przez 10 minut, a następnie dodaje się 40 ml wody i 10 ml 25% amoniaku. Mieszaninę ogrzewa się do temperatury pokojowej i warstwy rozdziela się. Fazę organiczną przemywa się 20 ml wody, suszy nad K2CO3 i odparowuje. W wyniku krystalizacji z acetonu uzyskuje się 5,6 g białawych igieł. Po dwóch rekrystalizacjach z acetonu uzyskuje się 2-metylo-3-trifluorometylopiwaloanilid (4,6 g, 44%) w postaci igieł o temperaturze topnienia 123-124°C. Sposobem zasadniczo takim samym jak w przykładzie 1 2-metylo-3-trifluorometylopiwaloanilid hydrolizuje się do MTA z zastosowaniem HBr.
Przykład 4. Wytwarzanie MTA sposobem D
75,5 %
175 962
Roztwór 3-triffuorometylopiwaloamlidu (2,9 kg) w THF (12,01) chłodzi się do -10°C w atmosferze azotu. Powoli dodaje się w -10°C n-butylolit (17,4 1, 1,6 M roztwór w heksanie, 2,3 równoważnika). Po zakończeniu wkraplania roztwór mętnieje i mieszaninę reakcyjną miesza się w -2°C przez 2 godziny, a następnie chłodzi się do -25°C. Powoli dodaje się siarczan dimetylu (2,16 kg, 1,4 równoważnika) w -20°C. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną miesza się w -20°C przez 10 minut, a następnie dodaje się 12,0 l wody i 3,0 l 25% amoniaku. Mieszaninę ogrzewa się do temperatury pokojowej i warstwy rozdziela się. Fazę organiczną przemywa się 6,0 l wody, oddziela i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując stały produkt.
Do tego produktu dodaje się stężony kwas bromowodorowy (12,01, 48%). Mieszaninę chłodzi się do 20°C i wylewa do wody z lodem (12,0 kg). Wartość pH nastawia się na 9-10 stężonym NaOH i mieszaninę ekstrahuje się dwiema porcjami chlorku metylenu (2x9,01).
Ekstrakty w chlorku metylenu suszy się nad K2CO3 i odparowuje, otrzymując 1,9 kg mieszaniny 2-metylo-3-triiiuoroaniliny (MtA), w postaci oleju zestalającego się częściowo podczas stania.
Powyższą surową mieszaninę poddaje się frakcjonowanej destylacji pod wysoką próżnią (1,333 224.102Pa, około 50°C) otrzymując 1,6 kg mieszaniny wyżej przedstawionych związków (1) i (2), w stosunku wagowym 95:5.
Mieszaninę tę można dalej oczyszczać przez przeprowadzenie jej w sól kwasu maleinowego w octanie etylu, stosując teoretyczną ilość kwasu maleinowego, tak aby wytworzyła się sól tyko pożądanego izomeru.
Wytwarzanie materiałów wyjściowych
Materiał wyjściowy (III) stosowany w sposobie według wynalazku wytworzyć można zgodnie z następującym schematem:
Z reguły związek trifluorometyloanilinowy o wzorze (I), w którym Z oznacza atom wodoru lub chlorowcową grupę blokującą, kontaktuje się z chlorkiem lub bezwodnikiem kwasu tert-butylowego w obecności zasady i rozpuszczalnika uzyskując związek (III), jak to opisali np. Gschwend i Fuhrer, patrz wyżej. Do odpowiednich zasad należy węglan litowy, węglan sodowy, węglan potasowy, węglan cezowy, wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy i trietyloamina. Do odpowiednich rozpuszczalników należy octan etylu, chlorek metylenu, aceton i toluen.
Przykład syntezy 1. 2-chloro-5-trifluorometylopiwaloanilid
2-chloro-5-triffuorometyloanilinę (58,7 g) rozpuszcza się w 180 ml acetonu i dodaje się 47,7 g węglanu sodowego (1,5 równoważnika). Do uzyskanej mieszaniny dodaje się z mieszaniem chlorek piwaloilu (43,4 g, 1,2 równoważnika) i całość miesza się w temperaturze poniżej 30°C. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze
175 962 pokojowej przez 6 godzin. Aceton usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszcza się w 300 ml wody i 180 ml toluenu. Mieszaninę ogrzewa się w 75 °C przez 15 minut i warstwy rozdziela się. Warstwę toluenową przemywa się czterema porcjami po 30 ml wody i odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 82,4 g tytułowego związku (98% wydajności) w postaci oleju, który z czasem zestala się.
Przykład syntezy 2. 3-trifluorometylopiwaloanilid O
II c-c(ck3)3
CF
3V
(III)
Chlorek piwaloilu (40 g, 1,1 równoważnika) powoli dodaje się przy stałym mieszaniu do mieszaniny 48,3 g 3-trinuorometyloan.iliny (1,0 równoważnik) i 35,0 g węglanu sodowego (1,1 równoważnika) w 150 ml octanu etylu. Mieszaninę chłodzi się do temperatury poniżej 30°C. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym dodaje się 150 ml wody i mieszaninę ogrzewa się w 55°C przez 30 minut. Warstwy rozdziela się, po czym fazę organiczną suszy się nad K2CO3 i odparowuje. Stałą pozostałość krystalizuje się z izopropanolu uzyskując 67,4 g tytułowego związku (92% wydajności) w postaci igieł o temperaturze topnienia 109,5-110°C.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 4,00 zł.
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania kwasu 2-[[2-metylo-3-(triflu°rometylo)fenylo]amino]-3pirydynokarboksylowego czyli fluniksyny i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli w procesie dwuetapowym, przez wytwarzanie 2-metylo-3-(rifluorometyloaniliny w pierwszym etapie oraz przekształcenie tej ostatniej w kwas 2-[[2-metylo-3-(trifluorometylo)fenylo]amino]-3-pirydynokarboksylowy w drugim etapie, znamienny tym, że w pierwszym etapie (a) metyluje się związek o wzorze (III)O CF3k .NH-C-C(CH3)3 (III) w którym Z oznacza atom wodoru lub chlorowcową grupę blokującą, uzyskując związek (V) w którym Z ma znaczenie podane wyżej; po czym Z1 (b) w pierwspen wariancie, w preypadky zvriązkćwv (Vó w którym tó oznaco chlorowcową grupę blokującą Z1, kontaktuje się związek (V) ze- środkiem redukującym, uzyskując związek (VI) qCHj U CF3-^k^NH-C-C(CH3)3 (VI) i hydrolizuje się związek (VI) kwasem bromowodorowym uzyskując 2-metylO(3(tri( fluorometyloanilinę; albo w drugim wariancie, w przypadku związków (V), w których Z oznacza chlorowcową grupę blokującą, hydrolizuje się związek (V) kwasem bromowodorowym uzyskując związek (VII)CHjCR (VII)175 962 w którym Z1 oznacza chlorowcową grupę blokującą, po czym kontaktuje się związek (VII) ze środkiem redukującym uzyskując 2-metylo-3-trifluorometyloanilinę; albo w trzecim wariancie, w przypadku związków (V), w których Z oznacza atom wodoru, wydziela się związek (VI) z mieszaniny reakcyjnej i hydrolizuje się związek (VI) kwasem bromowodorowym uzyskując 2-metylo-3-trifluorometyloanilinę; albo w czwartym wariancie, w przypadku związków (V), w których Z oznacza atom wodoru, hydrolizuje się mieszaninę reakcyjną kwasem bromowodorowym i wydziela się 2-metylo-3-trifluorometyloanilinę z mieszaniny reakcyjnej; a następnie w drugim, znanym etapie (c) przekształca się w znany sposób 2-metylo-3-trifluorometyloanilinę uzyskaną w dowolnym z wariantów etapu b) w kwas 2-[[2-metylo-3-(trifluorometylo)fenylo]-3-pirydynokarboksylowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze III metyluje się stosując butylolit i siarczan dimetylu.
- 3. Sposób wytwarzania piwaloanilidu o wzorze (V) w którym Z oznacza chlorowcową grupę blokującą, znamienny tym, że metyluje się związek o wzorze (III)ONH-C-C,(CHj)3 ^•^2 (III) w którym Z ma znaczenie podane powyżej, za pomocą odczynnika alkilo- łub arylolitowego i metylującego związku elektrofilowego.
- 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze (III), w którym Z oznacza atom chloru, odczynnik alkilolitowy stanowiący butylolit oraz metylujący związek elektrofilowy stanowiący siarczan dimetylu.
- 5. Sposób wytwarzania 2-metylo-3-trifluorometyloaniliny, znamienny tym, że związek o wzorze (VI)CH3 » CF3%rz^VNH“C’C(CH3)3 (VI) hydrolizuje się kwasem bromowodorowym.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US81218391A | 1991-12-20 | 1991-12-20 | |
PCT/US1992/010696 WO1993013070A1 (en) | 1991-12-20 | 1992-12-16 | Process for preparing flunixin and intermediates thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL175962B1 true PL175962B1 (pl) | 1999-03-31 |
Family
ID=25208786
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL92304146A PL175962B1 (pl) | 1991-12-20 | 1992-12-16 | Sposób wytwarzania kwasu 2-[[2-metylo-3-(trifluorometylo)fenylo]amino]-3-pirydynokarboksylowego czyli fluniksyny, sposób wytwarzania piwaloanilidu i sposób wytwarzania 2-metylo-3-trifluorometyloaniliny |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5484931A (pl) |
EP (1) | EP0619809B1 (pl) |
JP (2) | JP2535135B2 (pl) |
KR (1) | KR100206629B1 (pl) |
AT (1) | ATE129701T1 (pl) |
AU (1) | AU659530B2 (pl) |
BG (1) | BG62137B1 (pl) |
CA (1) | CA2126210C (pl) |
CZ (2) | CZ289634B6 (pl) |
DE (1) | DE69205842T2 (pl) |
DK (1) | DK0619809T3 (pl) |
ES (1) | ES2079242T3 (pl) |
GR (1) | GR3018476T3 (pl) |
HK (1) | HK185796A (pl) |
HU (2) | HU217545B (pl) |
NZ (1) | NZ246433A (pl) |
PL (1) | PL175962B1 (pl) |
RU (1) | RU2081105C1 (pl) |
SK (1) | SK280074B6 (pl) |
WO (1) | WO1993013070A1 (pl) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2079242T3 (es) * | 1991-12-20 | 1996-01-01 | Schering Corp | Prcedimiento para preparar flunixina y sus productos intermedios. |
JP2698306B2 (ja) * | 1993-01-18 | 1998-01-19 | セントラル硝子株式会社 | 2−メチル−3−アミノベンゾトリフロライドの製造方法 |
FR2787445B1 (fr) * | 1998-12-17 | 2001-01-19 | Rhone Poulenc Agrochimie | Procede de preparation de para-trifluoromethylanilines polyhalogenees |
AU2006266713A1 (en) | 2005-07-05 | 2007-01-11 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for producing 4(3H)-quinazolinone derivative |
CA2708409A1 (en) * | 2007-12-14 | 2009-06-25 | Intervet International B.V. | Process for recovering flunixin from pharmaceutical compositions |
US20110062039A1 (en) * | 2009-09-16 | 2011-03-17 | Prokop Marigale A | Cord Management System for Appliances |
CN102442944B (zh) * | 2011-12-14 | 2014-01-01 | 齐鲁动物保健品有限公司 | 一种氟尼辛的制备方法 |
CN103570558A (zh) * | 2013-11-11 | 2014-02-12 | 湖北中牧安达药业有限公司 | 一种2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法 |
CN104193674B (zh) * | 2014-08-27 | 2016-05-25 | 济南久隆医药科技有限公司 | 一种氟尼辛葡甲胺的合成方法 |
CN107260664A (zh) * | 2017-07-28 | 2017-10-20 | 吉林省力畜达动物药业有限公司 | 一种复方氟尼辛葡甲胺注射液及其制备方法 |
CN108586327B (zh) * | 2018-04-25 | 2020-07-14 | 济南久隆医药科技有限公司 | 一种氟尼辛的合成方法 |
CN108911989B (zh) * | 2018-08-15 | 2020-11-03 | 济南悟通生物科技有限公司 | 一种2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法 |
CN109206365B (zh) * | 2018-09-13 | 2019-11-26 | 龙岩台迈三略制药有限公司 | 一种氟尼辛葡甲胺的制备方法 |
CN112394130B (zh) * | 2020-12-02 | 2021-11-02 | 济南悟通生物科技有限公司 | 2-甲基-3-三氟甲基苯胺合成工艺中杂质的分析方法 |
CN113372264A (zh) * | 2021-06-16 | 2021-09-10 | 宁夏常晟药业有限公司 | 一种2-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯氨基]烟酸的合成方法 |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL123536C (pl) * | 1963-07-09 | |||
US3390172A (en) * | 1964-03-27 | 1968-06-25 | Parke Davis & Co | Nu-(3-trifluoromethylphenyl)-anthranilic acids |
US3337570A (en) * | 1965-10-23 | 1967-08-22 | Schering Corp | Substituted nicotinic acids and method for the manufacture thereof |
CH501624A (de) * | 1965-10-23 | 1971-01-15 | Scherico Ltd | Verfahren zur Herstellung substituierter Nikotinsäuren |
US3891761A (en) * | 1973-03-28 | 1975-06-24 | Schering Corp | N-Methyl-d-glucamine salt of 2(2-methyl-3{40 -trifluoro-methylanilino) nicotinic acid in the treatment of pain |
US3839344A (en) * | 1973-03-28 | 1974-10-01 | Schering Corp | N-methyl d-glucamine salt of 2(2'-methyl-3'-trifluoromethylanilino)nicotinic acid |
US4081451A (en) * | 1975-03-20 | 1978-03-28 | Schering Corporation | Process for preparing 2-halogeno nicotinic acids |
US4172095A (en) * | 1977-06-10 | 1979-10-23 | Schering Corporation | Novel synthesis of 3-amino-2-methylbenzotrifluoride and the intermediates thereof |
US4132737A (en) * | 1978-02-27 | 1979-01-02 | Eli Lilly And Company | Trifluoromethyl substituted 1-aminoindanes |
US4302599A (en) * | 1979-09-10 | 1981-11-24 | Schering Corporation | Process for nitrating anilides |
DE3014122A1 (de) * | 1980-04-12 | 1981-10-15 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von n,n-dimethyl-n' -(2-brom-4-methyl-phenyl)-triazen |
JPS5813194A (ja) * | 1981-07-15 | 1983-01-25 | Fujitsu Denso Ltd | ファン停止検出回路 |
EP0225175A3 (en) * | 1985-11-28 | 1988-12-28 | FISONS plc | Dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
FR2602766B1 (fr) * | 1986-08-13 | 1990-11-23 | Central Glass Co Ltd | Composes dichlorotrifluoromethylnitrotoluenes et procede de preparation d'aminotrifluoromethyltoluenes a partir de ces composes |
US4831193A (en) * | 1987-06-19 | 1989-05-16 | Schering Corporation | Synthesis of 3-amino-2-methylbenzotrifluoride |
ES2079242T3 (es) * | 1991-12-20 | 1996-01-01 | Schering Corp | Prcedimiento para preparar flunixina y sus productos intermedios. |
US5248781A (en) * | 1992-09-21 | 1993-09-28 | The Trustees Of Princeton University | Preparation of substituted anilino-nicotinic acid derivatives |
-
1992
- 1992-12-16 ES ES93901398T patent/ES2079242T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 EP EP93901398A patent/EP0619809B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 PL PL92304146A patent/PL175962B1/pl unknown
- 1992-12-16 HU HU9700853A patent/HU217545B/hu unknown
- 1992-12-16 DK DK93901398.3T patent/DK0619809T3/da active
- 1992-12-16 KR KR1019940702116A patent/KR100206629B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-12-16 CZ CZ19941383A patent/CZ289634B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-12-16 JP JP5511700A patent/JP2535135B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 WO PCT/US1992/010696 patent/WO1993013070A1/en active IP Right Grant
- 1992-12-16 CA CA002126210A patent/CA2126210C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 NZ NZ246433A patent/NZ246433A/en unknown
- 1992-12-16 AT AT93901398T patent/ATE129701T1/de active
- 1992-12-16 RU RU9294035759A patent/RU2081105C1/ru active
- 1992-12-16 HU HU9401839A patent/HU213473B/hu unknown
- 1992-12-16 AU AU32757/93A patent/AU659530B2/en not_active Expired
- 1992-12-16 DE DE69205842T patent/DE69205842T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 SK SK687-94A patent/SK280074B6/sk not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-05-31 BG BG98817A patent/BG62137B1/bg unknown
- 1994-06-15 US US08/244,883 patent/US5484931A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-05-23 US US08/448,152 patent/US5965735A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-11 JP JP7263173A patent/JP2679963B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-20 GR GR950403614T patent/GR3018476T3/el unknown
-
1996
- 1996-10-03 HK HK185796A patent/HK185796A/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-08-16 CZ CZ20003003A patent/CZ289831B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL175962B1 (pl) | Sposób wytwarzania kwasu 2-[[2-metylo-3-(trifluorometylo)fenylo]amino]-3-pirydynokarboksylowego czyli fluniksyny, sposób wytwarzania piwaloanilidu i sposób wytwarzania 2-metylo-3-trifluorometyloaniliny | |
JPS6388157A (ja) | 安息香酸誘導体類の製造方法 | |
WO2007053755A1 (en) | Process for preparing substituted anisidines | |
JP2001240563A (ja) | 置換ベンジル化合物およびトルエン誘導体の製造法 | |
JP2006104200A (ja) | ペンタフルオロスルファニルナフタレンの合成 | |
CA1123829A (en) | Pyridoxine derivatives | |
JPS584699B2 (ja) | 置換フエニル酢酸誘導体及びその製法 | |
JPH0262854A (ja) | 置換フェノキシアセトアルデヒドオキシム類の製造方法 | |
CA2127274A1 (en) | Process for preparing 3-acylestratrienes and acylbenzenes | |
WO2000076976A1 (fr) | Procede de production de derives de 2-pyridylpyridine | |
JP2002047247A (ja) | ヒドロキシ化合物およびアミノ化合物の製造法 | |
JP2001519799A (ja) | (+/−)3−(3,4−ジクロロフェニル)−2−ジメチルアミノ−2−メチルプロパン−1−オール又はセリクラミン(inn)の新規な製造法 | |
JP3069810B2 (ja) | (3−フルオロピリジン−2−イルオキシ)フェノキシプロピオン酸の製造方法 | |
JP2000007606A (ja) | 7−(2−フルオロフェニル)−1−ベンゾスベロンの製造法 | |
JPH02304066A (ja) | 4―ヒドロキシ―6―ポリフルオロアルキルピリミジンの製造方法 | |
EP1903031A2 (en) | Synthesis of Pentafluorosulfanylnaphthalene | |
JPH1029989A (ja) | 4−オキソ−3−クロマニリデン酢酸誘導体の製造方法 | |
CS200183B2 (en) | Process for preparing 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracene | |
SK434289A3 (en) | Method for resolving izomers with aim to attain (e)-n-methyl-6,6- -dimethyl-n-(1-naphthylmethyl)-hept-2-en-4-in-1-yl amine | |
PL159602B1 (pl) | -hept-2-en-4-ynylo-1 -aminy PL PL PL PL PL PL | |
JPH0344065B2 (pl) | ||
JP2004059495A (ja) | フェニルアセトアルドキシム誘導体の製造方法 |