PL159602B1 - -hept-2-en-4-ynylo-1 -aminy PL PL PL PL PL PL - Google Patents
-hept-2-en-4-ynylo-1 -aminy PL PL PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL159602B1 PL159602B1 PL28047589A PL28047589A PL159602B1 PL 159602 B1 PL159602 B1 PL 159602B1 PL 28047589 A PL28047589 A PL 28047589A PL 28047589 A PL28047589 A PL 28047589A PL 159602 B1 PL159602 B1 PL 159602B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- isomer
- reaction
- formula
- compound
- trans
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims abstract description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- -1 1-naphthylmethyl Chemical group 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 claims 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 abstract 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- OOLYZFSILFGXCC-GQCTYLIASA-N (e)-1-bromo-6,6-dimethylhept-2-en-4-yne Chemical compound CC(C)(C)C#C\C=C\CBr OOLYZFSILFGXCC-GQCTYLIASA-N 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000007669 thermal treatment Methods 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1. Nowy sposób wytwarzania (E)-N-me- tyIo-6,6-dimetylo-N-( 1 -naftylometylo)-hept-2— en-4-ynylo-1-aminy o wzorze 1 w postaci wol- nej zasady albo w postaci soli addycyjnej z kwasem, znamienny tym, ze surow a miesza- nine, zawierajaca zwiazek o wzorze 1 i jego izom er cis(Z) w postaci wolnej zasady, poddaje sie reakcji utworzenia soli przy jednoczesnym wytraceniu izomeru trans(E), i ewentualnie nastepnie tak otrzym any zwiazek o wzorze 1 w postaci soli przeprow adza sie w postac wolnej zasady albo w dalsza postac soli addycyjnej z kwasem . O b u Wzór 1 PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku Jest nowy sposób wytwarzania /E/-N-metylo-6,6-dimetylo-N/1-naftylometylo/-hept-2-en-4-ynylo-l-aminy o wzorze 1 w postaći wolnej albo w postaci soli addycyjnej z kwasami.
Związek o wzorze 1 oraz Jego zastosowanie Jako środka przeciwgrzybiczego do leczenia grzybic spowodowanych szczególnie przez dermmtoHty znane są na przykład z europejskiego opisu patentowego nr 24 587.
W przykładzie 16 EP 24 587 wyZej wspommlany związek o wzorze 1 Jest opisany 1 podane Jest, ie wytwarza się go ap^obami a/, z/ i e/ EP 24 587, analogicznie do opisanych szczegółowo w EP 24 587 przykładów 1,316, które objaśniają bliżej sposoby a/, c/ względnie e/.
Według przykaadów 1, 3 1 6 zawartych w EP 24 587 produkt otrzymuje się każdorazowo Jako zasadę oraz w postaci mieszaniny składającej się z izomeru cis/Z/ i trans/E/ 1 z tej mieszaniny izomerów otrzymuje się zwięzek trans/E/ drogę chrlDmtoogatil na żelu krzemionkowym, przy czym jako eluent stosuje się każdorazowo toluen/octan etylu, z tym, że w przypadku sposobów a/ /przykład 1/ 1 e/ /przykład 6/ w stosunku 4/1, a w przypadku sposobu cj /przykład 3/ w stosunku 95/5.
Według danych zawartych w EP 24 587 najpierw eluuje się izomer trans/E/, a potem izomer cis/Z/. Następnie zasadę ewennualnie przekształca się w sól addycyjnę z kwasem.
Teki sposób wytwarzania następujęce niedogodności t po pierwsze - nie pożędany izomer cis musi być zawsze w czasie chromm ro^aa ii prowadzony razem z ewennualnie obecnymi produktami ubocznymi, po drugie stosowanie chromytolgatii w większej skali Jest nie pożędane i po trzecie otrzymywane w czasie procesu roztwory zasad przed następnym wytworzeniem soli muszę być Jeszcze zagęszczone, a pozostałość ponownie rozpuszczona. Taka termiczna obróbka zasad Jest nie pożędana.
W □.MedeChem. 27 /1984/ 1539 - 1543 opublikowane jest, że izomery można rozdzielić także przez frakclnπowaną krystalizację chlorowodorków, w rzeczywistości dla uzyskania czystego izomeru trans/E/ potrzeba dwóch przekrystalilowaś z układu 2-propanol/eoer dietylowy. Droga ta Jest bardzo kłopotliwa i następuje przy zastosowaniu eteru.
Obecnie stwierdzono niespodziewanie, że opuszcza się kosztowne chromm iczne rozdzielenie zasad względnie niekorzystne przekrystal^owenie chlorowodorków i zastępuje Jednokrotnym, jednoslopnloιtyy tworzeniem soli przy Jednoczesnym strąceniu izomeru trans/E/ wychodzęc z mieszaniny obydwu izomerów w postaci zasad. Poza tym wszystkie obecne zanieczyszczenia pozostaję w ługach macierzystych stręcania, przez co otrzymuje się produkt o wysokiej czystości.
Sposób wodług wynalazku polega na tym, że surowę mieszaninę, zawi-arającę zwięzek o wzorze 1 oraz jego izomer zi-s/Z/ w postaci wolnej zasady, poddaje się tworzeniu soli przy Jednoczesnym wytręceniu izomeru trans/E/ i ewernualnie następnie tak otrzymany zwięzek o w^t^rze 1 w postaci soli przeprowadza się w postać wolnej zasady albo w dalszę postać soli addycyjnej z kwasem. Przy tym reakcji poddaje się surowę mieszaninę, która obok izomeru trans/E/ oraz izomeru cis/Z/ zawi-era Jeszcze wysokie udziały, na przykład około 15 do około 30% /wag/wag/ ewentualnych dalszych ianiecizszcień albo produktów ubocznych itd.
Wytściowy Maeri-ał zawiera na przykład około 15 do około 30% /wag/wag/ izomeru cis/E/ i około 70 do około 40% /wag/wag/ izomeru trans/E/. Stosunek trans/cis wynosi około 4:3 do około 7:1,5, zwłaszcza około 3:1.
Dla przeprowadzenia sposobu według wynalazku stosuje się estry organicznego kwasu albo mieszaniny estru organicznego kwasu z dalszymi rozpuszczalnikami organicznymi.
Jako estry stosuje się przeważnie ester kwasu octowego, na przykład ester C^-C4-alkilowy kwasu octowego, jak ester metylowy, etylowy, n-butylowy elbo 1 tert-butylowy, szczególnie octan etylu.
Jako dalsze rozpuszcz^niki organiczne, które można stosować w mieszaninie z wymmenionym wyżej estrem organicznego kwasu, nedaję się szczególnie alkohole ldpowiadające estrowi, na przykład etanol razem z octanem etylu, i^pTopono! razem z octanem izopropylu itd, zwłaszcza etanol razem z octanem etylu. Korzystnie stosuje się ester organicznego
159 602 kwasu sam, szczególnie octsn etylu. Jakc postacie soli korzystnie wytwarza się sole z kwasami mineralnymi, zwłaszcza chlorocodoiek.. Pozostałe warunki reakcji sę analogiczne do podobnych znanych metod. Reakcję prowadzi się korzystni.e w temperaturze od oltoło -25°C do olcoło 100°C, korzystnie w tem^sri^tturze pokojowej od oltoło 20°C do otcoło 25°C·
Sposób według wynalazku pozwala na rozdzielanie izomerów cis/trans za pomocę jedynego etapu pracy. To jest bardzo zaskakująca. Poza tym Jako bardzo korzystne okazuje się to, że przy Jednokrotnym wytrąceniu tekże? wszystkie zanieczyszczenia pozostaję w ługu meaierzystym, a zatem otrzymuje się bardzo czysty produkt w potrzebnej odmianie trans/E/. Korzystna Jest wytwarzanie chlorowodorku. Zatem niespodziewanie w Jedynym, jednokrotnym etapie pracy osięga się trzy różne efekty, a mianowicie utworzenie soli, rozdzielenie izomerów oraz oczyszczania, □ako maeriał wyjściowy służy surowy produkt wstępnego etapu z podanę mieszaninę izomerów 1 rwentualtie obecnymi zanieczyszczeniami, na przykład o stosunku trans/E/ cis/Z/ 3<1, w postaci zasad.
Zwięzsk o w^i^rze 1 w postaci wolnej e^lβntualnie przeprowadza się znanym sposobem w dalsze sole addycyjne 7 kwasami i odnotr^ie. Korzystnie wytwarza się chlorowodorek. Tek z wytworzonej sposobem według wynalazku soli addycyjnej z kwasem czystej odmiany trans wytwarza się znanym sposobem zwięzek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady i z niej znowu dalsze sole addycyjne z kw^^^t^m. Postępuje się ewθntuβlnie również tak, że pierwotnie otΓZimatę sól ponownie przekrystalizowuje się, aby wytworzyć Jeszcze korzystniej dajęce się stosować galenowe postacie krystaUczne i uziemienia. Przy tym ewentualnie stosuje się także inne niż wyżej podane rozpuszccalniki 1 mieszaniny rozpuszczalników, także razem z wodą, na przykład mieszaniny etanol/^oda.
W korzystnej postaci wykonania sposobu według wynalazku stosuje się surowę mieszaninę składajęcę się z obydwu izomerów trans/E//cis/Z/ w postaci wolnej zasady, którę to mieszaninę otrzymuje się przez reakcję zwięzku o wzorze 2 ze zwięzkiem o wzorze 3, w którym Z oznacza odrywajęcę się grupę.
Reakcję prowadzi się analogicznie do znanych metod. Zwięzek o wzorze 2 stosuje się korzystnie w postaci soli addycyjnej z kwasem, na przykład Jako chlorowodorek, który w normalnie stosowanych warunkach alkaUcnnych przekształca się w zasadę i jako zasadę poddaJe się go reakcji ze zwięzkiem o wzorze 3. Zwięzki o 3 występuję jako mieszanina
E/Z. Pracuje się w wodnym roztworze, korzystnie w warunkach a^al^znych, na przykład przy zastosowaniu ługu sodowego. Ewen^s^ie dodaje się obojętny rozpuszczalnik organiczny, na przykład toluen albo Πι^ϊΙ. Temperatura waha się między mntej więcej temperaturę pokojowę 1 tomperaturę wrzenia 1 wynosi przeważnie około 100°C. Z oznacza na przykład atom chlorowca, korzystnie atom chloru, bromu albo Jodu, szczególnie atom chloru albo bromu, albo organlcznę grupę sulfonyloksytowę o 1 do 10 atomach węgla, na przykład grupę alkilosulfonyloksyoowę zawirrajęcę korzystnie 1 do 4 atomów węgla, szczególnie grupę mesyloksyltwą· albo grupę αlkitortnytosulfnnytoSsytlwą zawierajęcę korzystnie 7 do 10 atomów węgla, zwłaszcza grupę tosyloksylolę· Z oznacza zwłaszcza atom bromu.
Rozdzzelenia Izomerów cis/trans na etapie zwięzków o wzorze 3 można przeprowadzić· Jedynie przez' kosztowne przeprowadzenie ich w odpowiednie pochodne 1 ponowne przekształcenie. Izomery te bowiem występuję jako ciecze wykazujęto termicznę niestlbitność i dalsze nieodpowiednie właściwości fizyczne, jak na przykład toksyczność i nadmiernę reak tywność.
Sposób według wynalazku, który odnośnie wytwarzania stosowanego w nim zwięzku o wzorze 1 stanowi znacznę korzyść pod względem wyda^cści, technicznego zmiłowania w większej skali 1 tolerancji otoczenia w porównamu ze znanym sposobem, przeprowadza się szczegółowo. Jak opisano w poniższym przykładzie.
Przykład. Chlorowodorek /E/-N-ietylo-8,6-dimetylo-N-/l-naftytoietylt/-hrpt-2-rt-4-ytylt-l-aiity.
i/ Wytwarzanie surowej zasady. W ustawionym 1000 1 reaktorze umieszcza eię pod azotem
200 1 wody, dodaje 85,0 kg chlorowodorku N-iirylonaltlleno-limrtytoaminy /□. Am* Chem.
159 602
Soc. 65 /1943/ 1984} □. Org.Cgem. 12 /1941/ 760/ 1 przy mieszaniu w ciągu około 10 minut przy temperaturze wewn^rznej około 2°°C do 30°C wlewa sl.ę 102 1 3°% ługu sodowego.
Oodawanie Jest tylko słabo egzotermiczne. Następnie mieszaninę reakcyjnę ogrzewa się do orosienia /eemperatura weww^rzna olcoło 100°C <do 105°C/. W c.ęgu 9° minut wlewa się
równomiernie przy orosieniu 94,4 kg l-bromo-6,6-dimetylo-2-hepten-4-ynu /A. Stutz i G. Petranyi, 3. Med. Chem. 27 /1984/ 1539/ /mieszanina E/Z około 3:1/. Po 3 godzinach trwania reakcji mieszaninę reakcyjnę ochładza się przez około 90 minut do temperatury newnętrznaJ 30°C. przy ochlapaniu może powstać zawiesina. która po dodaniu 565 1 toluenu przekształca się w dobrze rozdzielającą się mieszaninę 2-fazową. Miesza się Jeszcze przez 10 minut w temperaturze newnętrzneJ 3O°C, oddziela dolnę fazę wodnę /około 325 1, pH około 12/. a górnę fazę toluenowę /około 700 1/ spuszcza się do drugiego zbiornika.
Dolnę fazę wodnę miesza się przez 5 minut ze 115 1 toluenu, pozostawia się fazy na około 30 minut dia rozdzielenia 1 tę drugę fazę toluenowę dodaje również do powyższego drugiego zbiornika. Połęczone fazy toluenowe miesza się czterokrotnie po 5 minut każdorazowo ze 140 1 wody 1 pozostawia po 15 minut dia rozdzielania. Po oddzieleniu dolnych faz wodnych górnę fazę toluenowę /około 810 1/ filtuuje się przy iakkim ciśnieniu azotu stosujęc pomooniczy materiał filtracyjny, jak na przykład Cellflok , filtr przemywa się 25 1 toluenu 1 połęczone przesącza /około 835 1/ zatęża się przez około 5 godzin w sposób porcjowany w 630 1 re^Erze /pEwszy wsad Poło 400 V przy temperaturze wewnętrznej oltoło 40°C do 55°C i próżni częstkoneJ około 12-4 kPa. Oddestylowany toluen zawraca się do obiegu.
Ciekłą pozostałość o^azo^Je się przy temperaturze 60°C 1 ciśnieniu olcoło 4 kPa i ochładza do tempβaatury 40°C. Tak otrzymuje się N-miaylor-,6-dimitylooN-/l-naftylomeaylo/-hapt-2-en-4-ynylo-lriminą w postaci zasady / mieszanina izomerów /E/ i /Z/ około 3 t 1 /
Jako brunatnożółty lepki olej. Wydajność około 140 kg /zawartość izomeru trans/E/ około 79,3 kg, co stenowi 66,5% wydajności taoretycznea/: jakość zawartości bromku około lOOppm ^2% produktu wyjściowego wykrawanego drogę chrommn^ran cienkowarstwowej.
b/ Teorzenie soli i rozdzielanie izomerów. Około 50 kg zasady otrzymanej w sposób opisany w punkcie a/, zawierającej 30 kg izomeru trans/E/, 10 kg izomeru cis /Z/ oraz 10 kg produktów ubocznych, zanieczyszczeń i resztek rozpuszczalnika, namaszcza się razem z 10 1 octanu ^ylu w 400 1 res^orze i zatiaje 205 1 octanu et-yE. Przy temperaturze wθwnntrznaj 20°C miesza się aż do zupełnego rozpuszczania. Potem filcuje się przez 2 pm filtr Palla do drugiego 400 1 taaktotr, ustawia się temperatur newnęttzną na 20°C i (Edciśnienie 50 kPa. potem wtłacza się 6,2 g gazowego chlorowodoru przy taipeaatutza weww^rznej 20°C do 25°C. Ciśnienie wi^iasta nie wyżej 30 kPa nadciśnienia. Po zakończeniu dodawania pow/wetrze odlotowe kieruje się przez płuczkę z ługiem i następnie kontroluje papierkem wskαźnirowyi zwiloonym wodą, aby pH zawiesiny wynosiło około 2.
Zawiesinę /około 280 1/ miesza się jeszcze przez 4 do 15 godzin przy temperaturze wewnnęrznej 20°C i potem odwnrowule, reaktor przepłukuje się 5 1 octanu etylu. Wilgotny produkt na mrówce przemywa się w czterech porcjach 80 1 octanu etylu i wytrząsa przy około 1000 obr/min /przesącze octanu etylu zatęża się i rozpuszczalnik zawraca do obiegu/. Otrzymuj się około 40 kg wilgotnego produktu, który suszy się przez 10 godzin przy temperaturze zewnętrzne,} 50°C/6,67 kPa i. przez 5 godzin przy zannętΓznej 6O°^^0,67 1,33 kPa. Otrzymuje się czysty chlorowodorek lrαns/E/-N-iitylor-,6-dimitylorN-/l-naftyirmetylo/-hapt-2-an-4-ynylr-l-aiiny. Wydajać: 29,1 kg izomeru trans/E/, co stanowi 86,;%, wydajności teoretycznej. Jakość: chroma tografia ci^'^krnatsn^r^na około 0,1% maksy/nmarne produktów ubocznych włączając izomer cis/Z/, zawartość /miareczkowanie HClO^/: 100% _
2,0%, zawartość bromku ^500 ppm, temperatura topnienia 203 - 2C5°C, ubytek przy suszeniu
159 602
tBu
Z-C^C—CH-OC-CtCt^
Wzór 3
Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 10 000 zł
Claims (10)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowy sposób wytwarzania /E/-N-metylo-6,6-dimetylo-N-/l-naftylometylo/-hept2-en-4-ynylo-laamlny o wzorze 1 w postaci wolnej zasady albo w postaci soli addycyjnej z kwasem, znamienny tym, że surową mieszaninę, zawierającą związek o wzorze 1 i Jego izomer cis/Z/ w postaci wolnej zasady, poddaje sią reakcji utworzenia soli przy Jednoczesnym wytrąceniu izomeru trans/T/ 1 ewentualnie następnie tek otrzymany związek o wzorze 1 w postaci soli przeprowadza sią w postać wolnej zasady albo w dalszą postać soli addycyjnej z kwasem.
- 2. Sposób według zastrz· 1, znamienny tym, że reakcją przeprowadza sią w obecności estru organicznego kwasu albo meszaniny estru organicznego kwasu i dalszych rozpuszczalników organicznych.
- 3. Sposób według zastrz· 1, znamienny tym, że reakcją przeprowadza sią w obecności estru organicznego kwasu albo meszaniny estru organicznego kwasu i odpowiedniego alkoholu.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcją przeprowadza sią w obecności octanu etylu i etanolu.
- 5. Sposób według zastrz w obecności octanu etylu.lenny t γ ji, że reakcją przeprowadza sią
- 6. Sposób według zastrz· 1,znamienny w oparciu o surową mieszaninę, która zawiera izomer od około 4:1 do około 7:1,5.t y m, t raris/T/ że reakcję przeprowadza się 1 izomer cis/Z/ w stosunku
- 7. Sposób według z^^trz.l, znamienny tym. że reakcję przeprowadza się w oparciu o surową mieszaninę, która zawiera izomer trans/T/ i izomer cis/Z/ w stosunku około 3:1.
- 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję przeprowadza się w oparciu o surową ιηίββζβη^, która zawiera około 70 do około 40% /wag/wag/ izomeru trans/T/, około 15 do 30% /wag/wag/ izomeru cis/Z/ oraz około 15 do około 30% /wog/wag/ dalszych zanieczyszczeń albo produktów ubocznych.
- 9. Sposób według zastrz. 1,znamienny tym, że reakcją przeprowadza sią w oparciu o surową mieszaninę, która zawiera około 60% /wag/wag/ izomeru trans/T/, około 20% /wag/wag/ izomeru cis/Z/ oraz około 20% /wag/wag/ dalszych zanieczyszczeń albo produktów ubocznych.
- 10. Sposób według zastrz. 1 albo zastrz. 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, albo 8, albo 9, znamienny tym, że związek o wzorze 2 poddaje sią reakcji ze związkeem o wzorze 3, w którym Z oznacza odrywającą sią grupą i nastąpnie otrzymaną surową mieszaninę, zawierającą związek o wzorze 1 i jego izomer cis/Z/ w postaci wolnej zasady, poddaje sią tworzeniu soli przy jednoczesnym wytrąceniu izomeru trans/T/ i ewen^e^ie nastąpnie tak otrzymany związek o ^^o^ze 1 w postaci soli przeprowadza sią w postać wolnej zasady albo w dalszą postać soli addycyjnej z kwasem.159 602
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL28047589A PL159602B1 (pl) | 1989-07-07 | 1989-07-07 | -hept-2-en-4-ynylo-1 -aminy PL PL PL PL PL PL |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL28047589A PL159602B1 (pl) | 1989-07-07 | 1989-07-07 | -hept-2-en-4-ynylo-1 -aminy PL PL PL PL PL PL |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL280475A1 PL280475A1 (en) | 1991-01-14 |
| PL159602B1 true PL159602B1 (pl) | 1992-12-31 |
Family
ID=20047904
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL28047589A PL159602B1 (pl) | 1989-07-07 | 1989-07-07 | -hept-2-en-4-ynylo-1 -aminy PL PL PL PL PL PL |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL159602B1 (pl) |
-
1989
- 1989-07-07 PL PL28047589A patent/PL159602B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL280475A1 (en) | 1991-01-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4769493A (en) | Process for producing tetrafluorophthalic acid | |
| KR940008916B1 (ko) | 테트라클로로-2-시아노벤조산의 알킬에스테르의 제조방법 | |
| JP4538114B2 (ja) | ４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの誘導体の新規の製造方法及び用いられる中間体 | |
| JP5139104B2 (ja) | ジベンゾオキセピン化合物の製造方法 | |
| PL159602B1 (pl) | -hept-2-en-4-ynylo-1 -aminy PL PL PL PL PL PL | |
| JP2773587B2 (ja) | Ｏ，ｏ´−ジアシル酒石酸無水物の製造法 | |
| JP2001521498A (ja) | Ｏ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−ヒドロキシミック酸ハロゲン化物の製造方法 | |
| IE791591L (en) | Preparation of carbazoles. | |
| JP2859791B2 (ja) | ４−ブロモメチルビフェニル化合物の製造法 | |
| JP3042122B2 (ja) | Ｎ−シアノアセトアミジン誘導体の製造方法 | |
| CS196365B2 (en) | Process for preparing di-n-propylacetonitrile | |
| JP2002179612A (ja) | ２，３−ジブロモ琥珀酸類の製造方法 | |
| JP2773627B2 (ja) | Ｏ，ｏ´−ジアシル酒石酸無水物の製造法 | |
| JP4379970B2 (ja) | オレフィン化合物の製造法 | |
| SK434289A3 (en) | Method for resolving izomers with aim to attain (e)-n-methyl-6,6- -dimethyl-n-(1-naphthylmethyl)-hept-2-en-4-in-1-yl amine | |
| KR20180101396A (ko) | 산 할라이드 용액의 제조 방법, 및 모노에스테르 화합물의 제조 방법 | |
| JP2002155058A (ja) | １位置換ヒダントイン類の製造方法 | |
| JP2003246779A (ja) | ４，５−ジアルコキシカルボニル又は４，５−ジシアノイミダゾールの製造方法 | |
| JP2706554B2 (ja) | ４―トリフルオロメチルアニリン誘導体及びその製造法 | |
| CA1068689A (en) | Diazabicycloalkane derivatives and the production thereof | |
| TWI252848B (en) | Process for the preparation of 5-formylphthalide | |
| HK40096314A (zh) | 用於合成5-{5-氯-2-[(3s)-3-[(吗啉-4-基)甲基]-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-羰基]苯基}-1，2-二甲基-1h-吡咯-3-甲酸衍生物的新方法及其在生产药物化合物中的应用 | |
| JPH06298745A (ja) | トリアジン誘導体の製造方法 | |
| JPH029572B2 (pl) | ||
| JP2000063316A (ja) | ジハロトリフルオロアセトンの精製方法 |