RU2081105C1 - Способы получения 2-метил-3-трифторметиланилина, производные трифторметилпиваланилида и способ их получения - Google Patents

Способы получения 2-метил-3-трифторметиланилина, производные трифторметилпиваланилида и способ их получения Download PDF

Info

Publication number
RU2081105C1
RU2081105C1 RU9294035759A RU94035759A RU2081105C1 RU 2081105 C1 RU2081105 C1 RU 2081105C1 RU 9294035759 A RU9294035759 A RU 9294035759A RU 94035759 A RU94035759 A RU 94035759A RU 2081105 C1 RU2081105 C1 RU 2081105C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
methyl
acid
compound
mta
Prior art date
Application number
RU9294035759A
Other languages
English (en)
Other versions
RU94035759A (ru
Inventor
Дж.Доран Хенри
Дж.Кавени Дональд
Original Assignee
Шеринг Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Шеринг Корпорейшн filed Critical Шеринг Корпорейшн
Publication of RU94035759A publication Critical patent/RU94035759A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2081105C1 publication Critical patent/RU2081105C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C07C211/45—Monoamines
    • C07C211/47—Toluidines; Homologues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C233/07—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Сущность изобретения: продукт - 2-метил-3-трфторметиланилин. Реагент 1: трифтор- или 2-галоид-трифторметилпиваланилид. Условия реакции: реагент 1 подвергают метилированию с последующим гидрированием и кислотным гидролизом полученного продукта. Исходный трифторметилпиваланилид получают метилированием трифторпиваланилида. 2 с. и 3 з.п. ф-лы.

Description

Изобретение относится к новому способу получения промежуточного продукта для получения производных 3-пиридинкарбоновой кислоты, представляющих собой эффективное болеутоляющее средство, в частности к способу получения 2-метил-3-трифторметиланилина.
Известен способ получения 2-метил-3трифторметиланилина, заключающийся в том, что 3-нитробензотрифторид формулы
Figure 00000001

подвергают метилированию в среде пригодного апротонного растворителя, например диметилсульфоксида, в инертной атмосфере при температуре ниже 30oC, получаемое при этом соединение формулы
Figure 00000002

выделяют и подвергают каталитическому восстановлению в среде пригодного растворителя, например спирта, с последующим выделением целевого продукта, являющегося промежуточным продуктом для получения 2-[[2-метил-3(трифторметил)-фенил] амино] -3-пиридикарбоновой кислоты (торговый продукт флуниксин) или ее фармацевтически приемлемых солей, представляющей собой эффективное болеутоляющее средство, в частности пригодящее для парентеральной дачи (заявка EP N 0295674 A1, кл. C 07 C 87/60, 1988).
Согласно данным примера прототипа продукт метилирования получают с выходом 32% а продукт гидрирования с выходом 92% Таким образом, общий выход составляет лишь 29%
Задачей изобретения является предоставление нового способа получения 2-метил-3-трифторметиланилина с повышенным выходом.
Данная задача достигается предлагаемым способом получения 2-метил-3-трифторметиланилина формулы (I)
Figure 00000003

путем метилирования трифторметилсодержащего производного бензола и восстановления за счет того, что в качестве трифторметилсодержащего производного бензола используют соединение формулы (II)
Figure 00000004

где Z означает галоид,
а продукт метилирования формулы (III)
Figure 00000005

где Z имеет вышеуказанное значение,
подвергают либо восстановлению с последующим кислотным гидролизом соединения формулы (IV)
Figure 00000006

либо кислотному гидролизу с последующим восстановлением соединения формулы (V)
Figure 00000007

где имеет Z вышеуказанное значение.
Данная задача также достигается предлагаемым способом получения 2-метил-3-трифторметиланилина формулы (I)
Figure 00000008

путем метилирования трифторметилсодержащего производного бензола за счет того, что в качестве трифторметиласодержащего производного бензола используют соединение формулы (VI)
Figure 00000009

а продукт метилирования формулы (IV)
Figure 00000010

подвергают кислотному гидролизу, в случае необходимости после предварительного выделения продукта формулы (IV).
Кроме того, указанная задача достигается еще предлагаемым способом получения 2-метил-3трифторметиланилина формулы (I)
Figure 00000011

заключающимся в том, что соединение формулы (IV)
Figure 00000012

подвергают гидролизу бромистым водородом.
Соединения формул (III) и (IV) являются новыми промежуточными продуктами общей формулы (VII)
Figure 00000013

где Y означает водород или галоид.
Новые промежуточные продукты формулы (VII) охватываются изобретением. Данные соединения получают за счет того, что соединение формулы (VIII)
Figure 00000014

где Y имеет вышеуказанное значение,
подвергают метилированию.
Метилирование соединений формул (II), (VI) и (VIII) осуществляют известным методом, предпочтительно в присутствии алкилового или ариллитиевого реагента и метилирующим электрофильным агентом.
Восстановление и кислотный гидролиз также осуществляют известными приемами.
Предлагаемые способы получения 2-метил-3-трифторметилоанилина (далее MTA) поясняются схемой, представленной в конце описания.
Термин "алкиллитий" означает реагенты лития с 1 10 атомами углерода в алкильной части, такие, как, например, метил, этил, пропил, бутил, гексил и т. п. предпочтительно бутиллитий, как, например, н-бутил, трет. бутил или втор. бутил.
Термин "ариллитий" обозначает реагенты лития, содержащие бензольное кольцо, например фенил.
Термин "галоид" обозначает хлор, бром, йод или фтор.
Термин "метилирующий электрофильный агент" обозначает реагенты формулы CH3-X, где X означает любую пригодную удаляемую анионную группу, такую, как, например CH3OSO3-, CH3SO3-, CCl3SO3-, CF3SO3-, CH3-фенил- SO3-, фенил-SO3-, I-, Br-, Cl- и тому подобные группы.
Термин "галоид" обозначает любой остаток Z (Y) на бензольном кольце, предотвращающий метилирование данного участка на кольце, но который может быть заменен водородом в условиях восстановления. Таким галоидом являются хлор, бром, йод и фтор.
В способах А, Б, В и Г соединения формулы (III)/(VII) можно получать путем метилирования соединения формулы (II)/(VIII) алкил- или ариллитием в присутствии метилирующего электрофильного агента в среде растворителя в условиях, эффективных для получения пиваланилида формулы (III)/(VII). Алкил- или ариллитий можно применять в количествах от избытка до 4 моль на 1 моль соединения формулы (II)/(VIII), предпочтительно примерно 2 3 моль, особо предпочтительно примерно 2,1 2,2 моль. Метилирующий электрофильный агент можно применять в количествах от избытка примерно до эквимолярных количеств на моль соединения формулы (II)/(VIII), предпочтительно примерно от 2 до эквимолярных количеств, особо предпочтительно примерно от 1,0 до 1,1 моль. Реакцию можно проводить при температуре примерно от -25 до 0oC, особо предпочтительно примерно от -25 до -15oC.
В способе А соединение формулы (IV), 2-метил-3-трифторметилпиваланилид можно получать путем каталитического гидрирования или восстановления солью муравьиной кислоты в присутствии катализатора пиваланилида формулы (III)/(VII), где Z (Y) означает галоид. В случае каталитического гидрирования замена галоида водородом может осуществляться в присутствии катализатора, такого, как, например, палладий на активном угле в среде спирта с 1 8 атомами углерода, такого, как, например, метанол. Гидрирование предпочтительно осуществляют при температуре примерно 35oC и давлении выше атмосферного, предпочтительно примерно 3,5 кг/см2. Акцептор как, например, ацетат натрия, используют для связывания протонной кислоты замененного галоида, например, HBr, HCl, HF или HI. Акцептор можно применять в количествах от избытка примерно до эквимолярного количества, в пересчете на моль галоида, предпочтительно примерно 1, 2 моль. Как уже указывалось выше, соединения формулы (IV) можно также получать путем восстановления пиваланилида формулы (III)/(VII) солью муравьиной кислоты в среде спиртного растворителя. В качестве пригодных солей можно применять аммониевую, натриевую или триэтиламмониевую соль муравьиной кислоты. 2-метил-3-трифторметиланилин (MTA) можно получать путем гидролиза соединения формулы (IV) пригодной кислотой в условиях, обеспечивающих перевод пивалоильной группы -NHCOC(CH3)3) в аминогруппу -NH2. Пригодными кислотами являются минеральные кислоты как, например, серная кислота, фтористоводородная кислота, хлористоводородная кислота, фосфорная кислота, йодистоводородная кислота и бромистоводородная кислота, предпочтительно бромистоводородная кислота (бромистый водород). Кислоту можно применять в количествах от избытка примерно до эквимолярного количества на моль соединения формулы (IV), предпочтительно примерно от 4 до 20 моль, особо предпочтительно примерно от 4 до 7 моль на моль соединения формулы (IV). Реакцию можно осуществлять при температуре примерно от 70oC до точки кипения реакционной смеси, предпочтительно примерно от 90 до 150oC, особо предпочтительно примерно от 110 до 120oC.
В способе Б соединение формулы (V), где Z означает галоид, можно получать путем гидролиза соединения формулы (III) концентрированными кислотами, такими, как, например, сильные органические кислоты как алкил- или арилсульфокислоты, включая метансульфокислоту и паратолуол-сульфокислоту. Другими концентрированными кислотами являются сильные неорганические кислоты, такие, как, например, хлористоводородная кислота, серная кислота или фосфорная кислота. Соединение формулы (V) можно восстановлять до MTA в восстановительных условиях, описанных для способа А.
В способе В соединение формулы (IV), где Z означает водород, выделяют из реакционной смеси, также содержащей нежелательный изомер 2-метил-5-трифторметилпиваланилид, известными методами как, например, путем перекристаллизации из толуола, этилацетата или ацетона. Соединение формулы (IV) можно подвергать гидролизу кислотой с получением MTA, осуществляемому описанными выше для способа А приемами.
В способе Г реакционную смесь, содержащую соединение формулы (III) и нежелательный изомер 2-метил-5-трифторметил-пиваланилид, подвергают гидролизу кислотой описанным выше для способа А образом. Из реакционной смеси MTA выделяют известными приемами как, например, путем фракционной перегонки.
MTA, полученный в результате осуществления способов А, Б, В и Г, можно применять для получения флуниксина известными методами. В общем MTA подвергают взаимодействию с 2-хлорникотиновой кислотой в присутствии кислотного катализатора, такого, как, например, n-толуолсульфокислоты, с последующим подкислением водного раствора с получением 2-[[2-метил-3-(трифторметил)фенил]амино-]-3-пиридинкарбоновой кислоты (флуниксина).
Метилглюкаминовую соль флуниксина можно получать путем взаимодействия флуниксина с N-метил-D-глюкамином в среде пригодного растворителя, такого, как, например, изопропанол, с последующим выделением выпавшего продукта.
Пример 1. А. Получение МТА способом А.
Figure 00000015

а) Раствор 70,0 г 2-хлор-5-трифторметилпиваланилида в 210 мл тетрагидрофурана охлаждают до -25oC в атмосфере азота, после чего медленно добавляют 345 мл 1,6 молярного раствора н-бутиллития в гексане (2,2 эквивалента) при -25oC. Полученный раствор нагревают до -15oC и сохраняют температуру в течение 2 ч, затем охлаждают до -25oC. Медленно добавляют 34,7 г диметилсульфата (1,1 эквивалента) при -20oC, смесь перемешивают в течение 10 мин, после чего добавляют 140 мл воды. Смесь нагревают до 50oC и слои разделяют. Органический слой три раза промывают по 35 мл воды при 50oC и упаривают. Твердый остаток кристаллизуют из толуола с получением 50,4 г (69%) 6-хлор-2-метил-3-трифторметилпиваланилида в виде иголок. Точка плавления: 160,5 161oC.
Figure 00000016

б) 1,6 г 5%-ного палладия на активном угле добавляют к раствору 32,0 г 6-хлор-2-метил-3-трифторметилпиваланилида и 10,7 г (1,2 эквивалента) ацетата натрия в 130 мл метанола. Смесь гидрируют при 35oC под давлением 35,155 кг/м2 в течение 3 ч. Катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат упаривают. Нагревая, остаток растворяют в 100 мл толуола и 50 мл 2 молярной водной гидроокиси натрия. Слои разделяют и толуольный слой промывают два раза по 20 мл воды и упаривают. Остаток перекристаллизуют из толуола. Получают 27 г (95% ) 2-метил-3-трифторметилпиваланилида в виде иголок. Точка плавления: 123,5 125oC.
Figure 00000017

в) 10,0 г 2-метил-3-трифторметилпиваланилида нагревают с обратным холодильником в присутствии 40 мл 48%-ного бромистого водорода в течение 3 ч. Смесь охлаждают до 20oC и подают на 40,0 г ледяной воды. Значение pH концентрированной гидроокисью натрия доводят до 9 и смесь экстрагируют дважды дихлорметаном в количестве по 30 мл. Дихлорметановые экстракты сушат над карбонатом калия и упаривают с получением 6,5 г (96%) 2-метил-3-трифтормети-аналина, представляющего собой масло, которое затвердевает при стоянии.
Б. Получение флуниксина.
Figure 00000018

I) Смесь 368 г (2,1 моль) 2-метил-3-трифторметиланилина и 158,0 г (1,0 моль) 2-хлорникотиновой кислоты в 400 мл воды в присутствии 15,0 г моногидрата п-толуолсульфокислоты в качестве катализатора нагревают при 100oC в течение 24 ч. Добавляют примерно 145 г гидроокиси с калия в 255 мл воды и pH сохраняют свыше 11. После разбавления реакционной смеси водой до 1,2 л охлаждают до 50oC, доводят до pH 11, обрабатывают 7 г обесцвечивающего активного угля и 15 г ускорителя фильтрования и очищают фильтрацией. Фильтрат разбавляют 750 мл воды и концентрированной серной кислотой pH доводят до 5,0. Суспензию перемешивают в течение 10 мин и фильтруют. Получают сырую 2-[[2-метил-3-(трифторметил)фенил] амино]-3-пиридинкарбоновую кислоту (флуниксин). Выход: 83% Соединение можно дополнительно очищать путем кристаллизации в метаноле и промывки водой.
II) Метилглюкаминовая соль флуниксина.
296 г (1,0 моль) 2-[[2-метил-3-(трифторметил)фенил]амино]-3-пиридинкарбоновой кислоты и 201,0 г (1,03 моль) N-метил-D-глюкамина растворяют в 2 л кипящего изопропанола. Источник тепла удаляют, к смеси добавляют 30 г обесцвечивающего угля и 15 г ускорителя фильтрования, и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 15 мин. После очистки фильтрацией фильтрат перемешивают сначала при 45oC до образования осадка, после чего еще раз перемешивают при 15oC в течение 1 ч. Осадок фильтруют, промывают холодным изопропанолом и сушат при 70oC с получением метилглюкаминовой соли флуниксина (выход 95%).
Пример 2. Получение МТА способом Б.
Figure 00000019

150 г 6-хлор-2-метил-3-трифторметилпиваланилида в 700 мл 48%-ного бромистого водорода нагревают с обратным холодильником в течение 7 ч. PH доводят до 9 концентрированной гидроокисью натрия, органический слой отделяют и перегоняют в присутствии пара. Получают 76,3 г (71%) 6-хлор-2-метил-3-трифторметиланилина, представляющее собой масло, затвердевающее при стоянии. К раствору 20 г 6-хлор-2-метил-3-трифторметиланилина и 9,4 г (1,2 эквивалента) ацетата натрия в 100 мл метанола добавляют 2 г 5%-ного палладия на активном угле. Смесь гидрируют при 35,155 кг/м2 и температуре 25oC в течение 5 ч. Катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат упаривают. Остаток растворят в 60 мл трет.бутилметилового эфира и 20 мл 2 молярной водной гидрокиси натрия. Слои разделяют и слой трет.бутилметилового эфира дважды промывают 10 мл воды, сушат карбонатом калия и упаривают. Получают 15,8 г (94%) 2-метил-3-трифторметиланилина (МТА), который затвердевает при стоянии.
Пример 3. Получение МТА способом B.
Figure 00000020

Раствор 9,8 г 3-трифторметилпиваланилида в 40 мл тетрагидрофурана охлаждают до -10oC в атмосфере азота. Медленно добавляют 58 мл 1,6 молярного раствора н-бутиллития в гексане (2,3 эквивалента) при температуре -10oC, после чего раствор становится мутным. Смесь перемешивают при -2oC в течение 2 ч, затем охлаждают до -25oC. Медленно добавляют 7,2 г (1,4 эквивалента) диметилсульфата при -20oC, после чего смесь перемешивают при -20oC в течение 10 мин. Добавляют 40 мл воды и 10 мл 25%-ного аммиака. Смесь нагревают до комнатной температуры и слой разделяют. Органическую фазу промывают 20 мл воды, сушат над карбонатом калия и упаривают. В результате кристаллизации из ацетона получают 5,6 г беловатых иголок. В результате двукратной перекристаллизации из ацетона получают 4,6 г (44%) 2-метил-3-трифторметилпиваланилида в виде иголок с точкой плавления 123-124oC. Аналогично примеру 1 с применением бромистого водорода 2-метил-3-трифторметилпиваланилид подвергают гидролизу с получением МТА.
Пример 4. Получение МТА способом Г.
Реакционную смесь примера 3, содержащую сырой 2-метил-3-трифторметилпиваланилид, подвергают гидролизу с применением бромистого водорода аналогично примеру 1. В результате фракционной перегонки реакционной смеси в вакууме получают МТА.
Получение исходных соединений.
Исходное соединение формулы (II), применяемое в данном способе, можно получать согласно следующей схеме:
Figure 00000021

В основном трифторметиланилиновое соединение формулы (IX), где Z означает водород или галоид, подвергают взаимодействию с пивалоилхлоридом или его ангидридом в присутствии основания в среде растворителя с получением соединения формулы (II). Пригодными основаниями являются карбонат лития, натрия, калия и цезия, гидроокись натрия, гидроокись калия и триэтиламин. В качестве растворителей пригодны этилацетат, хлористый метилен, ацетон и толуол.
Пример 5. 2-хлор-5-трифторметилпиваланилид.
Figure 00000022

58,7 г 2-хлор-5-трифторметиланилина растворяют в 180 мл ацетона, после чего добавляют 47,7 г (1,5 эквивалента) карбоната натрия. При перемешивании к смеси медленно добавляют 43,4 г (1,2 эквивалента) пивалоилхлорида, смесь охлаждают до температуры ниже 30oC и перемешивают в течение 6 ч при комнатной температуре. Ацетон удаляют при пониженном давлении и остаток растворяют в 300 мл воды и 180 мл толуола. Смесь нагревают до 70oC в течение 15 мин и слои разделяют. Толуольный слой промывают четыре раза по 30 мл воды и упаривают при пониженном давлении с получением 82,4 г целевого соединения (выход: 98%), представляющего собой масло, затвердевающее при состоянии.
Пример 6. 3-Трифторметилпиваланилид.
Figure 00000023

К перемешиваемой смеси 48,3 г (1,0 эквивалента) 3-трифторметиланилина и 35,0 г карбоната натрия (1,1 эквивалента) в 150 мл этилацетата медленно добавляют 40 г (1,1 эквивалента) пивалоилхлорида. Смесь охлаждают до температуры ниже 30oC. Затем смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, после чего добавляют 150 мл воды и смесь нагревают при 55oC в течение 30 мин. Слои разделяют, органическую фазу сушат над карбонатом калия и упаривают. Твердый остаток кристаллизуют из изопропанола с получением 67,4 г (92%) целевого соединения в виде иголок. Точка плавления: 109,5-110oC.

Claims (5)

1. Способ получения 2-метил-3-трифторметиланилина общей формулы I
Figure 00000024

путем метиллирования трифторметилсодержащего производного бензола и каталитического гидрирования, отличающийся тем, что в качестве трифторметилсодержащего производного бензола используют соединение формулы II
Figure 00000025

где Z галоид, а продукт метилирования формулы III
Figure 00000026

где Z имеет вышеуказанное значение, подвергают либо каталитическому гидрированию с последующим кислотным гидролизом соединения формулы IY
Figure 00000027

либо кислотному гидролизу с последующим каталитическим гидрированием соединения формулы Y
Figure 00000028

где Z имеет вышеуказанное значение.
2. Способ получения 2-метил-3 трифторметиланина формулы I
Figure 00000029

путем метилирования трифторметилсодержащего производного бензола, отличающийся тем, что в качестве трифторметилсодержащего производного бензола используют соединение общей формулы YI
Figure 00000030

а продукт метилирования, содержащий соединение формулы IY
Figure 00000031

подвергают кислотному гидролизу с последующим выделением целевого продукта, либо, в случае необходимости, после предварительного выделения продукта формулы IY.
3. Способ получения 2-метил-3-трифторметиланилина общей формулы I
Figure 00000032

из трифторметилсодержащего производного бензола, отличающийся тем, что соединение формулы IY
Figure 00000033

подвергают гидролизу бромистым водородом.
4. Производные трифторметилпиваланилида общей формулы YII
Figure 00000034

где Y водород или галоид, являющиеся промежуточными продуктами для получения 2-метил-3-трифторметиланина.
5. Способ получения производных трифторметилпиваланилида общей формулы YII
Figure 00000035

где Y водород или галоид, отличающийся тем, что соединение формулы YIII
Figure 00000036

где Y имеет вышеуказанное значение, подвергают метилированию.
RU9294035759A 1991-12-20 1992-12-16 Способы получения 2-метил-3-трифторметиланилина, производные трифторметилпиваланилида и способ их получения RU2081105C1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US81218391A 1991-12-20 1991-12-20
US07/812,183 1991-12-20
US07/812.183 1991-12-20
PCT/US1992/010696 WO1993013070A1 (en) 1991-12-20 1992-12-16 Process for preparing flunixin and intermediates thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU94035759A RU94035759A (ru) 1996-05-10
RU2081105C1 true RU2081105C1 (ru) 1997-06-10

Family

ID=25208786

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU9294035759A RU2081105C1 (ru) 1991-12-20 1992-12-16 Способы получения 2-метил-3-трифторметиланилина, производные трифторметилпиваланилида и способ их получения

Country Status (20)

Country Link
US (2) US5484931A (ru)
EP (1) EP0619809B1 (ru)
JP (2) JP2535135B2 (ru)
KR (1) KR100206629B1 (ru)
AT (1) ATE129701T1 (ru)
AU (1) AU659530B2 (ru)
BG (1) BG62137B1 (ru)
CA (1) CA2126210C (ru)
CZ (2) CZ289634B6 (ru)
DE (1) DE69205842T2 (ru)
DK (1) DK0619809T3 (ru)
ES (1) ES2079242T3 (ru)
GR (1) GR3018476T3 (ru)
HK (1) HK185796A (ru)
HU (2) HU217545B (ru)
NZ (1) NZ246433A (ru)
PL (1) PL175962B1 (ru)
RU (1) RU2081105C1 (ru)
SK (1) SK280074B6 (ru)
WO (1) WO1993013070A1 (ru)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2079242T3 (es) * 1991-12-20 1996-01-01 Schering Corp Prcedimiento para preparar flunixina y sus productos intermedios.
JP2698306B2 (ja) * 1993-01-18 1998-01-19 セントラル硝子株式会社 ２−メチル−３−アミノベンゾトリフロライドの製造方法
FR2787445B1 (fr) * 1998-12-17 2001-01-19 Rhone Poulenc Agrochimie Procede de preparation de para-trifluoromethylanilines polyhalogenees
AU2006266713A1 (en) 2005-07-05 2007-01-11 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Method for producing 4(3H)-quinazolinone derivative
CA2708409A1 (en) * 2007-12-14 2009-06-25 Intervet International B.V. Process for recovering flunixin from pharmaceutical compositions
US20110062039A1 (en) * 2009-09-16 2011-03-17 Prokop Marigale A Cord Management System for Appliances
CN102442944B (zh) * 2011-12-14 2014-01-01 齐鲁动物保健品有限公司 一种氟尼辛的制备方法
CN103570558A (zh) * 2013-11-11 2014-02-12 湖北中牧安达药业有限公司 一种2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法
CN104193674B (zh) * 2014-08-27 2016-05-25 济南久隆医药科技有限公司 一种氟尼辛葡甲胺的合成方法
CN107260664A (zh) * 2017-07-28 2017-10-20 吉林省力畜达动物药业有限公司 一种复方氟尼辛葡甲胺注射液及其制备方法
CN108586327B (zh) * 2018-04-25 2020-07-14 济南久隆医药科技有限公司 一种氟尼辛的合成方法
CN108911989B (zh) * 2018-08-15 2020-11-03 济南悟通生物科技有限公司 一种2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法
CN109206365B (zh) * 2018-09-13 2019-11-26 龙岩台迈三略制药有限公司 一种氟尼辛葡甲胺的制备方法
CN112394130B (zh) * 2020-12-02 2021-11-02 济南悟通生物科技有限公司 2-甲基-3-三氟甲基苯胺合成工艺中杂质的分析方法
CN113372264A (zh) * 2021-06-16 2021-09-10 宁夏常晟药业有限公司 一种2-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯氨基]烟酸的合成方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL123536C (ru) * 1963-07-09
US3390172A (en) * 1964-03-27 1968-06-25 Parke Davis & Co Nu-(3-trifluoromethylphenyl)-anthranilic acids
US3337570A (en) * 1965-10-23 1967-08-22 Schering Corp Substituted nicotinic acids and method for the manufacture thereof
CH501624A (de) * 1965-10-23 1971-01-15 Scherico Ltd Verfahren zur Herstellung substituierter Nikotinsäuren
US3891761A (en) * 1973-03-28 1975-06-24 Schering Corp N-Methyl-d-glucamine salt of 2(2-methyl-3{40 -trifluoro-methylanilino) nicotinic acid in the treatment of pain
US3839344A (en) * 1973-03-28 1974-10-01 Schering Corp N-methyl d-glucamine salt of 2(2'-methyl-3'-trifluoromethylanilino)nicotinic acid
US4081451A (en) * 1975-03-20 1978-03-28 Schering Corporation Process for preparing 2-halogeno nicotinic acids
US4172095A (en) * 1977-06-10 1979-10-23 Schering Corporation Novel synthesis of 3-amino-2-methylbenzotrifluoride and the intermediates thereof
US4132737A (en) * 1978-02-27 1979-01-02 Eli Lilly And Company Trifluoromethyl substituted 1-aminoindanes
US4302599A (en) * 1979-09-10 1981-11-24 Schering Corporation Process for nitrating anilides
DE3014122A1 (de) * 1980-04-12 1981-10-15 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von n,n-dimethyl-n' -(2-brom-4-methyl-phenyl)-triazen
JPS5813194A (ja) * 1981-07-15 1983-01-25 Fujitsu Denso Ltd ファン停止検出回路
EP0225175A3 (en) * 1985-11-28 1988-12-28 FISONS plc Dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
FR2602766B1 (fr) * 1986-08-13 1990-11-23 Central Glass Co Ltd Composes dichlorotrifluoromethylnitrotoluenes et procede de preparation d'aminotrifluoromethyltoluenes a partir de ces composes
US4831193A (en) * 1987-06-19 1989-05-16 Schering Corporation Synthesis of 3-amino-2-methylbenzotrifluoride
ES2079242T3 (es) * 1991-12-20 1996-01-01 Schering Corp Prcedimiento para preparar flunixina y sus productos intermedios.
US5248781A (en) * 1992-09-21 1993-09-28 The Trustees Of Princeton University Preparation of substituted anilino-nicotinic acid derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент ЕПВ N 0295674, кл. C 07 C 87/60, 1988. *

Also Published As

Publication number Publication date
EP0619809B1 (en) 1995-11-02
HU9401839D0 (en) 1994-09-28
DK0619809T3 (da) 1995-12-04
SK68794A3 (en) 1995-02-08
HK185796A (en) 1996-10-11
DE69205842T2 (de) 1996-04-04
CZ138394A3 (en) 1995-03-15
CA2126210C (en) 1997-12-09
US5484931A (en) 1996-01-16
HUT67575A (en) 1995-04-28
HU9700853D0 (en) 1997-06-30
JPH08104675A (ja) 1996-04-23
ES2079242T3 (es) 1996-01-01
JPH06511256A (ja) 1994-12-15
RU94035759A (ru) 1996-05-10
NZ246433A (en) 1995-10-26
WO1993013070A1 (en) 1993-07-08
BG98817A (bg) 1995-03-31
ATE129701T1 (de) 1995-11-15
AU659530B2 (en) 1995-05-18
JP2535135B2 (ja) 1996-09-18
DE69205842D1 (de) 1995-12-07
PL175962B1 (pl) 1999-03-31
US5965735A (en) 1999-10-12
CZ289634B6 (cs) 2002-03-13
CZ289831B6 (cs) 2002-04-17
BG62137B1 (bg) 1999-03-31
AU3275793A (en) 1993-07-28
HU217545B (hu) 2000-02-28
HU213473B (en) 1997-06-30
GR3018476T3 (en) 1996-03-31
EP0619809A1 (en) 1994-10-19
JP2679963B2 (ja) 1997-11-19
SK280074B6 (sk) 1999-07-12
KR100206629B1 (ko) 1999-07-01
CA2126210A1 (en) 1993-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2081105C1 (ru) Способы получения 2-метил-3-трифторметиланилина, производные трифторметилпиваланилида и способ их получения
JP5700910B2 (ja) 置換アニシジンの調製方法
JP2825517B2 (ja) 除草性ｏ―カルボキシアリ―ルイミダゾリノン類の製法
JPH0134219B2 (ru)
US5739342A (en) Process for the preparation of nicotinic acids
JP3205634B2 (ja) ２−クロロ−５−アルキルアミノメチル−ピリジン類の製造方法
HU196582B (en) Process for separating racem mixtures of optically active alpha-naphthyl-propionic acids
JP2000327603A (ja) プロピオン酸誘導体の製造方法
JPH0841029A (ja) ３−置換キノリン−５−カルボン酸誘導体およびその製造法
JP4258590B2 (ja) ハロゲン置換キノリン誘導体の製造方法
SU793379A3 (ru) Способ получени производных -нафтилпропионовой кислоты
HUT53584A (en) Process for producing substituted biphenyl-carboxylic acid derivatives
KR20070090937A (ko) 2-(피라졸-1-일)피리딘 유도체
JPH0348912B2 (ru)
JP2000007606A (ja) ７−（２−フルオロフェニル）−１−ベンゾスベロンの製造法
JPH02304066A (ja) ４―ヒドロキシ―６―ポリフルオロアルキルピリミジンの製造方法
JPH0242826B2 (ru)
JPS6364417B2 (ru)
KR20010071938A (ko) 2-아미노벤조페논의 제조 방법