BG62137B1 - Метод за получаване на флуниксин и негови междинни съединения - Google Patents

Метод за получаване на флуниксин и негови междинни съединения Download PDF

Info

Publication number
BG62137B1
BG62137B1 BG98817A BG9881794A BG62137B1 BG 62137 B1 BG62137 B1 BG 62137B1 BG 98817 A BG98817 A BG 98817A BG 9881794 A BG9881794 A BG 9881794A BG 62137 B1 BG62137 B1 BG 62137B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
compound
mta
formula
acid
methyl
Prior art date
Application number
BG98817A
Other languages
English (en)
Other versions
BG98817A (bg
Inventor
Henry J. Doran
Donald J. Coveney
Original Assignee
Schering Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corporation filed Critical Schering Corporation
Publication of BG98817A publication Critical patent/BG98817A/bg
Publication of BG62137B1 publication Critical patent/BG62137B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C07C211/45—Monoamines
    • C07C211/47—Toluidines; Homologues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C233/07—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до метод за получаване на флуниксин и негови междинни съединения, които ще намерят приложение поради съкратените етапи.
Техническа същност на изобретението
Метод за получаване на флуниксин и негови фармацевтично приемливи соли, включващ
а) метилиране на съединение с формула
Предшестващо състояние на техниката
Флуниксинът, известен като 2-[[2-метил-3- (трифлуорометил) фенил] -амино] -3-пиридинкарбоксилна киселина, е силен аналгетик, особено подходящ за парентерално приложение. Съединението 2-метил-З-трифлуоромети- 20 ланилин (МТА) представлява важно междинно съединение за получаване на флуниксин, но се получава трудно поради уникалното положение на трите различни заместителя в 1а, 2-а и 3-а позиция на бензеновия пръстен.
Известно е от Heinz W.Gschwend и Walton Fuhrer, J.Org.Chem., Vol. 44, (1979), pp. 1133-1136 специфично ортозаместване на Nпивалоиланилини през дитио-формата с п- 30 бутиллитий.
Известно е от J.M.Muchowski и M.Venuti,
J.Org.Chem., Vol. 45, pp. 4798-4801 орто-функционализиране на N-трет-бутоксикарбонилови производни с трет.бутиллитий и се предполага, че тази група се отстранява по-лесно, отколкото N-пивалоиловата група. Известно е от UK 2194533 получаването на 2-амино-6трифлуорометилтолуен (т.е. 2-метил-З-трифлуорометиланилин) от дихлоротрифлуорометилтолуен.
Желателно е да се осигури метод за получаване на флуниксин и неговото междинно съединение МТА с възможно по-малко етапи 45 в сравнение с други методи, известни досега. Желателно е да се осигурят нови междинни съединения, които позволят лесно и удобно метилиране в орто-позиция спрямо азота с образуване на малко или никакви странични продукти.
(Ш) в която Ζ представлява водород или блокираща халогеногрупа, за получаване на съединение
(V) където Ζ е дефинирано както по-горе,
б) в първи вариант за съединенията с формула V , в която Ζ е блокираща халогеногрупа, съединението V взаимодейства с редуциращо вещество, за да се получи съединение
и съединение VI се хидролизира с киселина, за да се получи 2-метил-З-трифлуорометиланилин (МТА), или във втори вариант на съединения с формула V, в която Ζ е блокираща халогеногрупа, съединение V се хидролизира с киселина, за да се получи съединение
сн3
CF3 ххЧ/ nh2
(VD) където Ζ1 е блокираща халогеногрупа, и съединение VII взаимодейства с редуциращо вещество, за да се получи МТА, или в трети вариант за съединения с формула V, в която Ζ е Н, съединението VI се изолира от реакционната смес, и съединение VI се хидролизира с киселина, за да се получи МТА, или в четвърти вариант за съединения с формула V, в която Ζ е Н, реакционната смес се хидролизира с киселина, и от реакционната смес се изолира МТА,
в) превръщане на 2-метил-З-трифлуорометиланилин (МТА) от който и да е от погорните варианти в етап б) до 2- [ [2-метил-З(трифлуорометил) фенил] амино] -3-пиридинкарбоксилна киселина (флуниксин) или до нейни фармацевтично приемливи соли,
Флуниксин се получава предимно по първия или втория вариант (вариант А и В съответно), като особено се предпочита първият вариант. Предпочита се също съединение III, където Ζ представлява блокираща халогеногрупа, да се метилира, като се използва бутиллитий и диметилсулфат. Друго изпълнение на изобретението се отнася до метод за получаване на съединение с формула
(V) в която Ζ1 представлява блокиращи халогеногрупа, включващ метилиране на съединение с формула (Ш) в която Ζ1 има значението, дадено погоре, с алкил- или ариллитиево съединение и метилиращо електрофилно съединение, за да се получи съединение V. Ζ1 е предимно хлоро, алкиллитиевото съединение е бутиллитий, а метилиращото електрофилно съединение - диметилсулфат.
Друго изпълнение на изобретението се отнася до метод за получаване на 2-метил-Зтрифлуорометиланилин (МТА), включващ хидролизирате на съединение с формула
(VI) с бромоводород, за да се получи МТА.
В още едно изпълнение изобретението се отнася до нови междинни съединения с фор-
(V) в която Ζ представлява водород или блокираща халогеногрупа. Ζ е предимно хлорогрупа. Горните междинни съединения са необходими за получаване на флуниксин и негови фармацевтично приемливи соли. Предимството на изобретението е, че получаването на флуниксин и неговото междинно съединение МТА се извършва във възможно най-малко етапи в сравнение с методите, известни досега. Друго предимство на изобретението е, че се осигуря3 ват нови междинни съединения за получаване Методът, различните варианти и тех на МТА, които позволяват лесно и удобно по- ните изпълнения са показани, както следва, лучаване на МТА.
ВАРИАНТИ А, В, CcD г
метилиране
NH-C-C(CH3,h
I
Вариант В
Z=Z1 = блокираща халогеногрупа
Вариант А Z=ZJ= блокираща халогеногрупа (V)
Z = H
Z Вариант С Отделяне на (VI) ' от реакционната
смес
О
II NH-C-CiCHg, хидролиза
редукция
(VI)
Вариант D Хидролиза на реакционна смес
(VII)
Понятието “алкиллитий” се отнася до литиеви съединения с един до десет въглеродни атома в алкиловата част, като метил, етил, пропил, бутил, хексил и подобни. Алкиллитий е предимно бутиллитий, като п-бутил, третбутил или втор-бутил.
Понятието “ариллитий” се отнася до литиеви съединения, съдържащи бензеноиден пръстен, като фенил.
Понятието “халогено” се отнася до хлоро, бромо, йодо или флуоро.
Понятието “метилиращо електрофилно съединение” се отнася до съединения с формула СН3-Х, в която X означава някаква подходяща, отцепваща се анионна група, като CH3OSO3- (диметилсулфат), CH3SO3-, CCl3SO3-, CF3SO3-, СН3-фенил-5О3-, фенилSO3-, Г (метилйодид), Вг (метилбромид), С1' и подобни.
Понятието “блокираща халогеногрупа” се отнася до групата Z=Z' към бензеновия пръстен, която предпазва от метилиране на това място на пръстена, но може да се замести с водород в редукционни условия. Такава блокираща халогеногрупа може да включва хлоро, бромо, йодо и флуоро.
По вариантите А, В, С и D пиваланилидното съединение V може да се получи чрез метилиране на пивалоилово съединение III, като пивалоиловото съединение III взаимодейства с алкил- или ариллитий и с метилиращо електрофилно съединение в разтворител при ефективни условия за получаване на пиваланилид V. Алкил- или ариллитиевото съединение се употребяват в количества, вариращи от излишък до 2 mol алкил- или ариллитиево съединение на mol съединение III, предимно от 3 до около 2 mol алкил- или ариллитий, особено от 2.2. до 2.1. mol алкил- или ариллитиево съединение. Метилиращото електрофилно съединение може да се използва в количества, вариращи от излишък до около еквимоларни количества от метилиращото електрофилно съединение на mol от съединение III, предимно от 2 до около еквимоларни количества от метилиращото електрофилно съединение, особено около 1,0 до около 1,1 mol метилиращо електрофилно съединение. Веществата се смесват при температура от около -25 до около 0°С, предимно от -25 до около -15°С.
По вариант А съединението IV, 2-метил-3-трифлуорометилпиваланилид, може да се получи чрез взаимодействие на пиваланилид V, където представлява блокираща халогеногрупа, с редуциращо вещество, като се използва каталитично хидриране или чрез редукция, като се използва форматна сол и катализатор. При каталитично хидриране заместването на халогеноблокиращата група с водород може да се проведе с хидриращ катализатор като паладий/въглен в С-1 до С-8 алкохол, като например метанол. Хидрирането се извършва предимно при 35°С и при налягане, по-високо от нормалното, предимно при 50 lbs. Използва се акцептор, като натриев ацетат, за да свърже протоновата киселина на заместената блокираща халогеногрупа, т.е. HBr, НС1, HF или HI. Акцепторът може да се използва в количества, вариращи от излишък до около еквимоларни количества спрямо 1 mol от халогеноблокиращата група, предимно 1,2 mol акцептор. По друг начин съединение VI може да се получи чрез редукция на пиваланилид V в разтворител алкохол с формиат, както е описано в Journal of Organic Chemistry, 1977, 42, 3491. Подходящи са солите, съдържащи амониев, натриев или триетиламониев формиат. От съединението VI 2метил-3-трифлуорометиланилин (МТА) може да се получи чрез хидролизиране на съединение VI с подходяща киселина при условия, ефективни да осигурят хидролиза на пивалоиловата част, т.е. -NHCOC(CH3)3 до амино, т.е. -NHj. Подходящите киселини обхващат минерални киселини като сярна киселина, флуороводородна киселина, солна киселина, фосфорна киселина, йодоводородна киселина и бромоводородна киселина, предимно бромоводородна киселина (НВг). Киселината може да се използва в количества, вариращи от излишък до около еквимоларни количества на mol съединение VI, предимно от около 20 до около 4 mol киселина, особено от около 4 до около 7 mol киселина на mol съединение VI. Взаимодействието на реагиращите вещества може да се извърши при температури от около 70°С до точката на кипене на реакционната смес, предимно от около 90 до 150°С, особено от около
110 до 120°С.
По вариант В съединението VII, където Z=Z’ е блокираща халогеногрупа, може да се получи чрез хидролиза на съединение V с концентрирани киселина. Такива концентрирани киселини могат да бъдат силни органични киселини, като алкил- или арилсулфонови киселини, включително метансулфонова и паратолуенсулфонова киселина. Други концент- jq рирани киселини могат да бъдат неорганични киселини като солна киселина, сярна или фосфорна киселина. Съединение VII да се редуцира до МТА при редукционни условия, както е описано при вариант А. 15
По вариант С съединение VI, където Ζ е водород, се изолира от реакционна смес, съдържаща и 2-метил-5-трифлуорометилпиваланилид като нежелан изомер, като се използват методи на разделяне, например прекристализиране от толуен, етилацетат или ацетон. Съединение VI може да се хидролизира с киселина до МТА, като се използва методът, описан при вариант А. 25
По вариант D реакционната смес, съдържаща съединение V и нежелания изомер 2-ме ти.т-5-трифлуоромети.тпиваланилид, се хидролизира с киселина, както е описано при вариант А. Използват се обикновените методи за извличане, за да се извлече МТА от реакционната смес.
МТА, получен по вариант А, В, С и D, може да се използва за получаване на флуниксин по известните методи като тези, описани в US 3 337 570, 3 839 344 и 3 891 761. Обикновено МТА взаимодейства с 2-хлороникотинова киселина в присъствие на киселинен катализатор, т.е. р-толуенсулфонова киселина, след което водният разтвор се подкислява и се получава 2-[ [2-метил-З-(трифлуорометил) фенил] амино] -3-пиридинкарбоксилна киселина (флуниксин). Меглуминовата сол на флуниксин може да се получи чрез взаимодействие на флуниксин с N-метил-О-глюкамин в подходящ разтворител като изопропанол и изолиране на утаеното съединение.
Примерни изпълнения на изобретението
Пример 1. Получаване на МТА и флуниксинмеглумин по вариант А.
а) Разтвор на 2-хлоро-5-трифлуорометилпиваланилид (70,0 g) в тетрахидрофуран (210 ml) се охлажда до -25°С под азотна атмосфера. След това бавно се прибавя п-бутиллитий (345 ml, 1,6 М в хексан, 2.2. еквивалента) при -25°С. След добавянето разтворът се загрява до -15°С, държи се 2 h при -15°С и се охлажда до -25°С. Добавя се бавно диме- 45 тилсулфат (34,7 g, 1.1 еквивалента) при -20°С, сместа се бърка 10 min и се прибавят 140 ml вода. Сместа се загрява до 50°С и фазите се разделят. Органичната фаза се измива три пъти с по 35 ml вода при 50®С и след това се изпарява. Твърдият остатък се кристализира от толуен, като се получава 6-хлоро-2-метил3-трифлуорометилпиваланилид (50,4 g, 69% добив) под формата на игли. Точка на топене:
160.5 до 161°С.
б) Катализатор (1,6 g) паладий (5%) върху въглен се прибавя към разтвор на 6хлоро-2-метил-З-трифлуорометилпиваланилид (32,0 g) и натриев ацетат (10,7 g, 1.2 еквивалента) в метанол (130 ml). Сместа се хидрира при 50 p.s.i. (35,155 kg/m2) при 35°С в продължение на 3 h. Катализаторът се отстранява чрез филтриране и филтратът се изпарява.
Остатъкът се разтваря в 100 ml толуен и 50 ml 2М воден разтвор на натриев хидроксид със загряване. Фазите се разделят и толуеновата фаза се мие два пъти с по 20 ml вода и се изпарява. Остатъкът се прекристализира от толуен. Получават се 27 g 2-метил-З-трифлуорометилпивал-анилид (95% добив) като игли. Точка на топене: 123,5-125°С.
в) 2-метил-З-трифлуорометилпиваланилид (10,0 g) се хидролизира чрез загряване под обратен хладник в концентрирана НВг (40 ml, 48%) в продължение на 3 h. Сместа се охлажда до 20°С и се излива върху лед-вода (40,0 g). pH се регулира на 9 с концентрирана
NaOH и сместа се екстрахира два пъти с по 30 ml СН2С12.СН2С12-екстрактите се сушат над К2СО3 и се изпаряват. Получава се 2-метил3-трифлуорометиланилин (МТА) (6,5 g, 96% добив) под формата на масло, което се втвърдява при стоене.
г) Смес от 2-метил-З-трифлуорометиланилин (368 g, 2.1 mol) и 2-хлороникотинова киселина (158,0 g, 1.0 mol) в 400 ml вода се загрява при 100°С в продължение на 24 h заедно с монохидрат на р-толуенсулфонова киселина (15,0 g) като киселинен катализатор. Калиев хидроксид (около 145 g) във вода (255 ml) се прибавя и pH се поддържа над 11. След разреждане на реакционната смес до 1,2 1 с вода сместа се охлажда до 50°С, pH се регулира на 11, обработва се със 7g въглен за обезцветяване и 15 g филтриращо вещество и се избистря чрез филтриране. Филтратът се разрежда със 750 ml вода и pH се регулира на 5 с концентрирана сярна киселина. След бъркане на суспензията в продължение на 10 min и филтриране се получава неочистена утайка на 2[ [2-метил-З- (трифлуорометил) фенил] амино] 35
3-пиридинкарбоксилна киселина (флуниксин) (добив 83 %). Съединението може по-нататък да се пречисти чрез прекристализация в метанол и измиване с вода.
д) Меглуминова сол на флуниксин
2- [ [2-метил-З-(трифлуорометил) фенил] амино] -3-пиридин-карбоксилна киселина (296 g, 1,0 mol) и М-метил-О-глюкамин (201,0g, 1,03 mol) се разтварят в 2 1 изопропанол под обратен хладник. Отстранява се загряването, прибавят се 30 g въглен за обезцветяване, 15 g филтриращо вещество и сместа се загрява на обратен хладник в продължение на 15 min. След филтриране филтратът се бърка отначало при 45°С, докато се образува утайка, и се бърка отново при 15°С в продължение на 1 h. Утайката се филтрира, измива се със студен изопропанол и се суши при 70°С. Получава се мег7 луминовата сол на флуниксин (95% добив).
Пример 2. Получаване на МТА по вариант В.
6-хлоро-2-метил-3-трифлуорометилпиваланилид (150 g) се хидролизира при загряване под обратен хладник в концентрирана НВг (48%, 700 ml) в продължение на 7 h. pH се регулира на 9 с концентрирана NaOH, орга- 15 ничната фаза се отделя и се дестилира с водна пара. Получава се 6-хлоро-2-метил-3-трифлуорометиланилин (76,3 71%) под формата на масло, което се втвърдява при стоене. Катали- затор (2g) паладий (5%) върху въглен се добавя към разтвор от 6-хлоро-2-метил-3-трифлуорометиланилин (20 g) и натриев ацетат (9,4 g, 1.2 еквивалента) в метанол (100 ml).
Сместа се хидрира при 50 psi при 25°С за 5 h. Катализаторът се отстранява чрез филтриране и филтратът се изпарява. Остатъкът се разтваря в метил-трет-бутилетер (60 ml) и 2М воден разтвор на натриев хидроксид (20 ml). Фазите се разделят и фазата с метил-третбутилетер се мие с вода (10 ml, двукратно), суши се с К2СО3 и се изпарява. Остатъкът, 2метил-3-трифлуорометиланилин (МТА) (15,8 g, 94%), се втвърдява при стоене.
Пример 3. Получаване на МТА по вариант С.
ХН2
Разтвор от 3-трифлуорометилпиваланилид (9,8 g) в тетрахидрофуран (40 ml) се ох- 35 лажда до -10°С под азотна атмосфера. Добавя се бавно п-бутиллитий (58 ml, 1,6 mol в хексан, 2.3 еквивалента) при -10°С. След добавянето разтворът помътнява и сместа се бърка 2 h при -2°С, след което се охлажда до -25°С. Диме- 40 тилсулфат (7,2 g, 1,4 еквивалента) се добавя бавно при -20°С. След приключване на добавянето сместа се бърка при -20°С в продължение на 10 min, след което се добавят 40 ml вода и 10 ml 25% амоняк. Сместа се загрява до стайна температура и фазите се разделят. Органичната фаза се мие с 20 ml вода, суши се над К2СО3 и се изпарява. След кристализация от ацетон се получават 5,6 g нечисто бели игли. 50 След двукратна прекристализация от ацетон се получава 2-метил-З-трифлуорометилпиваланилид (4,6 g, 44% добив) под формата на игли. Точка на топене: 123-124°С. Като се използва основно същият метод с НВг, както е описано в пример 1, 2-метил-З-трифлуорометилпиваланилид се хидролизира до МТА.
Пример 4. Получаване на МТА по вариант D.
Реакционната смес от пример 3, съдържаща непречистен 2-метил-З-трифлуорометилпиваланилид, се хидролизира с НВг, както е описано в пример 1. След фракционна дестилация на реакционната смес под вакуум се получава МТА.
Примери за получаване на изходните вещества
Изходното вещество III, използвано в метода, може да се получи съгласно схемата
Трифлуорометиланилиново съединение с формула I, в която Z представлява водород Ю или блокираща халогеногрупа, реагира основно с хлорид или анхидрид на трет-бутилова киселина в отсъствие на основа и разтворител, за да се получи съединение III, както е описано например в Gschwend и Fuhrer. Подходящи основи са литиев карбонат, натриев карбонат, калиев карбонат, цезиев карбонат, натриев хидроксид, калиев хидроксид и триетиламин. Подходящи разтворители са етилацетат, мети- 20 ленхлорид, ацетон и толуен.
Пример за получаване 1. 2-хлоро-5трифлуорометилпиваланилид
(Ш)
2-хлоро-5-трифлуорометиланилин (58,7 g) се разтваря в 180 ml ацетон и 47,7 g натриев карбонат (1.5 еквивалента) се добавят. Пивалоилхлорид (43,4 g, 1.2 еквивалента) се добавя бавно, при разбъркване и сместа се охлажда до температура под 30°С. След приключване на добавянето сместа се бърка 6 h при стайна температура. Ацетонът се отстранява при понижено налягане и остатъкът се разтваря в 300 ml толуен. Сместа се загрява до 70°С 15 min и фазите се разделят. Толуеновата фаза се мие с четири порции вода по 30 ml и се изпарява при понижено налягане. Получават се 82,4 g от заглавното съединение (98% добив), масло, което се втвърдява при престой.
Пример за получаване 2. 3-трифлуорометилпиваланилид. 5θ
(Ш)
Пивалоилхлорид (40 g, 1.1 еквивалента) се добавя бавно, при разбъркване към смес от 48,3 g от 3-трифлуорометиланилин (1,0 еквивалента) и 35,0 g натриев карбонат (1.1 еквивалента) в 150 ml етилацетат. Сместа се охлажда до температура под 30°С. След добавянето сместа се бърка 1 h при стайна температура. Добавят се 150 ml вода и сместа се загрява 30 min при 55°С. Фазите се разделят, органичната фаза се суши над К2СО3 и се изпарява. Твърдият остатък кристализира от изопропанол. получават се 67,4 g от заглавното съединение под формата на игли. Точка на топене: 109,5-110°С.

Claims (8)

  1. Патентни претенции
    1. Метод за получаване на флуниксин и негови фармацевтично приемливи соли, характеризиращ се с това, че
    а) съединение с формула (Ш) в която Z представлява водород или блокираща халогеногрупа, се метилира за получаване на съединение (V) където Z е дефинирано както по-горе,
    б) в първи вариант на съединенията с формула V, в която Ζ е блокираща халогеногрупа, съединението V взаимодейства с редуциращо вещество, за да се получи съединението (VI) и съединение VI се хидролизира с киселина, за да се получи 2-метил-З-трифлуорометиланилин (МТА), или във втори вариант за съединения с формула V, където Ζ е блокираща халогеногрупа, съединение V се хидролизира с киселина, за да се получи съединение (VII) където Ζ1 е блокираща халогеногрупа, и съединение VII взаимодейства с редуциращо вещество, за да се получи МТА, или в трети вариант за съединения с формула V, в която Ζ е Н, съединението VI се изолира от реакционната смес, и съединение VI се хидролизира с киселина, за да се получи МТА, или в четвърти вариант за съединения с формула V, в която Ζ е Н, реакционната смес се хидролизира с киселина, и от реакционната смес се изолира МТА,
    в) 2-метил-З-трифлуорометиланилин (МТА) от който и да е от по-горните варианти от етап б) се преръща до 2- [ [2-метил-3-(трифлуорометил)фенил] амино]-3-пиридинкарбоксилна киселина (флуниксин) или до негови фармацевтично приемливи соли.
  2. 2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединение III се метилира с бутиллитий и диметилсулфат, а киселината е бромоводородна.
  3. 3. Метод за получаване на съединение с формула (Тиж/МЮС (СН3)3 (V) в която Ζ1 е блокираща халогеногрупа, характеризиращ се с това, че се метилира съединение с формула (Ш) в която Ζ1 има значението, дефинирано по-горе, с алкил- или ариллитиево съединение и метилиращо електрофилно съединение, за да се получи съединение, за да се получи съединение V.
  4. 4. Метод съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че Z1 е хлорогрупа, алкиллитиевото съединение с бутиллитий, а метилиращото електрофилно съединение е диметилсулфат.
  5. 5. Метод за получаване на 2-метил-Зтрифлуорометиланилин (МТА), характеризиращ се с това, че съединение с формула (VI) се хидролизира с бромоводород, за да се получи МТА.
  6. 6. Съединение с формула в която Z представлява водород или блокираща халогеногрупа.
  7. 7. Съединение съгласно претенция 6, където Z представлява водород.
  8. 8. Съединение съгласно претенция 6, където Z представлява хлорогрупа.
    (V)
    Издание на Патентното ведомство на Република България 1113 София, бул. Д-р Г. М. Димитров 52-Б
    Експерт: С.Павлова
    Редактор: А.Семерджиева
    Пор. 39323
    Тираж: 40 СР
BG98817A 1991-12-20 1994-05-31 Метод за получаване на флуниксин и негови междинни съединения BG62137B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US81218391A 1991-12-20 1991-12-20
PCT/US1992/010696 WO1993013070A1 (en) 1991-12-20 1992-12-16 Process for preparing flunixin and intermediates thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG98817A BG98817A (bg) 1995-03-31
BG62137B1 true BG62137B1 (bg) 1999-03-31

Family

ID=25208786

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG98817A BG62137B1 (bg) 1991-12-20 1994-05-31 Метод за получаване на флуниксин и негови междинни съединения

Country Status (20)

Country Link
US (2) US5484931A (bg)
EP (1) EP0619809B1 (bg)
JP (2) JP2535135B2 (bg)
KR (1) KR100206629B1 (bg)
AT (1) ATE129701T1 (bg)
AU (1) AU659530B2 (bg)
BG (1) BG62137B1 (bg)
CA (1) CA2126210C (bg)
CZ (2) CZ289634B6 (bg)
DE (1) DE69205842T2 (bg)
DK (1) DK0619809T3 (bg)
ES (1) ES2079242T3 (bg)
GR (1) GR3018476T3 (bg)
HK (1) HK185796A (bg)
HU (2) HU213473B (bg)
NZ (1) NZ246433A (bg)
PL (1) PL175962B1 (bg)
RU (1) RU2081105C1 (bg)
SK (1) SK280074B6 (bg)
WO (1) WO1993013070A1 (bg)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0619809T3 (da) * 1991-12-20 1995-12-04 Schering Corp Fremgangsmåde til fremstilling af flunixin og mellemprodukter herfor
JP2698306B2 (ja) * 1993-01-18 1998-01-19 セントラル硝子株式会社 ２−メチル−３−アミノベンゾトリフロライドの製造方法
FR2787445B1 (fr) * 1998-12-17 2001-01-19 Rhone Poulenc Agrochimie Procede de preparation de para-trifluoromethylanilines polyhalogenees
CN101351459A (zh) 2005-07-05 2009-01-21 万有制药株式会社 4(3h)-喹唑啉酮衍生物的制造方法
EP2229149B1 (en) * 2007-12-14 2012-03-07 Intervet International B.V. Process for recovering flunixin from pharmaceutical compositions
US20110062039A1 (en) * 2009-09-16 2011-03-17 Prokop Marigale A Cord Management System for Appliances
CN102442944B (zh) * 2011-12-14 2014-01-01 齐鲁动物保健品有限公司 一种氟尼辛的制备方法
CN103570558A (zh) * 2013-11-11 2014-02-12 湖北中牧安达药业有限公司 一种2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法
CN104193674B (zh) * 2014-08-27 2016-05-25 济南久隆医药科技有限公司 一种氟尼辛葡甲胺的合成方法
CN107260664A (zh) * 2017-07-28 2017-10-20 吉林省力畜达动物药业有限公司 一种复方氟尼辛葡甲胺注射液及其制备方法
CN108586327B (zh) * 2018-04-25 2020-07-14 济南久隆医药科技有限公司 一种氟尼辛的合成方法
CN108911989B (zh) * 2018-08-15 2020-11-03 济南悟通生物科技有限公司 一种2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法
CN109206365B (zh) * 2018-09-13 2019-11-26 龙岩台迈三略制药有限公司 一种氟尼辛葡甲胺的制备方法
CN112394130B (zh) * 2020-12-02 2021-11-02 济南悟通生物科技有限公司 2-甲基-3-三氟甲基苯胺合成工艺中杂质的分析方法
CN113372264A (zh) * 2021-06-16 2021-09-10 宁夏常晟药业有限公司 一种2-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯氨基]烟酸的合成方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL123536C (bg) * 1963-07-09
US3390172A (en) * 1964-03-27 1968-06-25 Parke Davis & Co Nu-(3-trifluoromethylphenyl)-anthranilic acids
CH501624A (de) * 1965-10-23 1971-01-15 Scherico Ltd Verfahren zur Herstellung substituierter Nikotinsäuren
US3337570A (en) * 1965-10-23 1967-08-22 Schering Corp Substituted nicotinic acids and method for the manufacture thereof
US3891761A (en) * 1973-03-28 1975-06-24 Schering Corp N-Methyl-d-glucamine salt of 2(2-methyl-3{40 -trifluoro-methylanilino) nicotinic acid in the treatment of pain
US3839344A (en) * 1973-03-28 1974-10-01 Schering Corp N-methyl d-glucamine salt of 2(2'-methyl-3'-trifluoromethylanilino)nicotinic acid
US4081451A (en) * 1975-03-20 1978-03-28 Schering Corporation Process for preparing 2-halogeno nicotinic acids
US4172095A (en) * 1977-06-10 1979-10-23 Schering Corporation Novel synthesis of 3-amino-2-methylbenzotrifluoride and the intermediates thereof
US4132737A (en) * 1978-02-27 1979-01-02 Eli Lilly And Company Trifluoromethyl substituted 1-aminoindanes
US4302599A (en) * 1979-09-10 1981-11-24 Schering Corporation Process for nitrating anilides
DE3014122A1 (de) * 1980-04-12 1981-10-15 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von n,n-dimethyl-n' -(2-brom-4-methyl-phenyl)-triazen
JPS5813194A (ja) * 1981-07-15 1983-01-25 Fujitsu Denso Ltd ファン停止検出回路
EP0225175A3 (en) * 1985-11-28 1988-12-28 FISONS plc Dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
DE3726891A1 (de) * 1986-08-13 1988-02-18 Central Glass Co Ltd Neue dichlortrifluormethylnitrotoluole und deren umwandlung in aminotrifluormethyltoluole
US4831193A (en) * 1987-06-19 1989-05-16 Schering Corporation Synthesis of 3-amino-2-methylbenzotrifluoride
DK0619809T3 (da) * 1991-12-20 1995-12-04 Schering Corp Fremgangsmåde til fremstilling af flunixin og mellemprodukter herfor
US5248781A (en) * 1992-09-21 1993-09-28 The Trustees Of Princeton University Preparation of substituted anilino-nicotinic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JPH06511256A (ja) 1994-12-15
AU659530B2 (en) 1995-05-18
CZ138394A3 (en) 1995-03-15
CZ289634B6 (cs) 2002-03-13
WO1993013070A1 (en) 1993-07-08
KR100206629B1 (ko) 1999-07-01
HK185796A (en) 1996-10-11
DK0619809T3 (da) 1995-12-04
SK68794A3 (en) 1995-02-08
PL175962B1 (pl) 1999-03-31
DE69205842T2 (de) 1996-04-04
DE69205842D1 (de) 1995-12-07
NZ246433A (en) 1995-10-26
JP2535135B2 (ja) 1996-09-18
US5484931A (en) 1996-01-16
ES2079242T3 (es) 1996-01-01
JPH08104675A (ja) 1996-04-23
CA2126210C (en) 1997-12-09
AU3275793A (en) 1993-07-28
EP0619809A1 (en) 1994-10-19
GR3018476T3 (en) 1996-03-31
EP0619809B1 (en) 1995-11-02
BG98817A (bg) 1995-03-31
CA2126210A1 (en) 1993-06-24
HU9700853D0 (en) 1997-06-30
JP2679963B2 (ja) 1997-11-19
RU94035759A (ru) 1996-05-10
US5965735A (en) 1999-10-12
ATE129701T1 (de) 1995-11-15
SK280074B6 (sk) 1999-07-12
HUT67575A (en) 1995-04-28
HU217545B (hu) 2000-02-28
HU213473B (en) 1997-06-30
HU9401839D0 (en) 1994-09-28
RU2081105C1 (ru) 1997-06-10
CZ289831B6 (cs) 2002-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG62137B1 (bg) Метод за получаване на флуниксин и негови междинни съединения
JP2005522478A (ja) コンブレタスタチンの製造方法
US7915421B2 (en) Method for preparing phenyl acetic acid derivatives
JP3563643B2 (ja) イミダゾリン化合物、その中間体、およびそれらの製造方法、並びにアゼピン化合物およびその塩の製造方法
JP2000327603A (ja) プロピオン酸誘導体の製造方法
JP4404476B2 (ja) ３−シアノ−２，４−ジハロゲノ−５−フルオロ安息香酸の製造方法
US4963684A (en) Process for preparing cotarnine
JP4696258B2 (ja) アルコキシトリアゾリノン類の製造方法
EP0273321A1 (en) 7-Bromo-beta-carboline compound and method for producing same
JPS6243993B2 (bg)
US5703233A (en) Quinilone disulfide as intermediates
KR100850558B1 (ko) 아토르바스타틴의 효율적인 제조방법
HU223138B1 (hu) Új eljárás racém alkil-4,6,7,8,9,9a-hexahidro-2H, 3H-pirido-[1,2-a] pirazin-1-on-7-karbonsavészterek előállítására
US4727149A (en) Preparation of nitriles of fused ring pyridine derivatives
EP0079740B1 (en) Anthraniloyloxyalkanoates
JPH04270272A (ja) アミノアルキルモルホリン誘導体の製造法
US20040186300A1 (en) Process for the preparation of zafirlukast
JPH0446175A (ja) ５―ヒドロキシ―３，４―メチレンジオキシ安息香酸誘導体の製造法
JPH02304066A (ja) ４―ヒドロキシ―６―ポリフルオロアルキルピリミジンの製造方法
KR100439733B1 (ko) (±)-2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1ｈ)-퀴놀리논-4-일]프로피오닉산의 제조 방법
JP2000327629A (ja) フェニル酢酸誘導体、ベンゾニトリル誘導体、およびその製造方法
HU204771B (en) Process for producing anilinofumarates from chloromaleates or chlorofumarates or from their mixture
WO2009002955A1 (en) Process for the preparation of (2r)-2-[4-(7-bromo-2-quinolyloxy)phenoxy]propanoic acid
JPS582950B2 (ja) シンキナピリドピリミジンジオンユウドウタイノセイゾウホウ
JPH04217965A (ja) ４，５−ジヒドロ−４−フェニル−３ｈ−１，３−ベンゾジアゼピン類の製法