JPH04217965A - 4,5−ジヒドロ−4−フェニル−3h−1,3−ベンゾジアゼピン類の製法 - Google Patents
4,5−ジヒドロ−4−フェニル−3h−1,3−ベンゾジアゼピン類の製法Info
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- JPH04217965A JPH04217965A JP3061022A JP6102291A JPH04217965A JP H04217965 A JPH04217965 A JP H04217965A JP 3061022 A JP3061022 A JP 3061022A JP 6102291 A JP6102291 A JP 6102291A JP H04217965 A JPH04217965 A JP H04217965A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は薬理学的に活性な4,5
−ジヒドロ−4−フェニル−3H−1,3−ベンゾジア
ゼピン類の製法に関する。
−ジヒドロ−4−フェニル−3H−1,3−ベンゾジア
ゼピン類の製法に関する。
【0002】
【従来の技術】式VII
【化5】
(式中、RおよびR1は同一かまたは異なって、水素ま
たはC1〜C5アルキルである)で表される4,5−ジ
ヒドロ−4−フェニル−3H−1,3−ベンゾジアゼピ
ンおよびその光学対掌体並びに生理学的に許容しうる塩
は抗うつ病剤、鎮痛剤および鎮痙剤として有用な物質で
あることが知られている。これらの用途のために特に重
要なのは4−フェニル−1,3−ベンゾジアゼピン(V
II)の塩酸塩である。
たはC1〜C5アルキルである)で表される4,5−ジ
ヒドロ−4−フェニル−3H−1,3−ベンゾジアゼピ
ンおよびその光学対掌体並びに生理学的に許容しうる塩
は抗うつ病剤、鎮痛剤および鎮痙剤として有用な物質で
あることが知られている。これらの用途のために特に重
要なのは4−フェニル−1,3−ベンゾジアゼピン(V
II)の塩酸塩である。
【0003】さらに、4−フェニル−1,3−ベンゾジ
アゼピン類、それらの製法およびそれらの製法における
中間体として有用な化合物は欧州特許出願公告第0 0
09 800号明細書に開示されている。しかしながら
、これらの既知製法は比較的多数の工程を必要とし、し
かも各工程はかなり複雑であり、出発物質は高価であり
そして4−フェニル−1,3−ベンゾジアゼピン類の収
量は所望よりも少ない。すなわち本技術分野においては
4−フェニル−1,3−ベンゾジアゼピンの製造のため
の新規な方法が強く望まれている。
アゼピン類、それらの製法およびそれらの製法における
中間体として有用な化合物は欧州特許出願公告第0 0
09 800号明細書に開示されている。しかしながら
、これらの既知製法は比較的多数の工程を必要とし、し
かも各工程はかなり複雑であり、出発物質は高価であり
そして4−フェニル−1,3−ベンゾジアゼピン類の収
量は所望よりも少ない。すなわち本技術分野においては
4−フェニル−1,3−ベンゾジアゼピンの製造のため
の新規な方法が強く望まれている。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記のよう
な従来技術の欠点を解消するために創案されたものであ
り、より経済的で有用な出発物質を使用し、それにより
高収率かつ高純度で4−フェニル−1,3−ベンゾジア
ゼピン類を製造する方法を提供することを目的とする。
な従来技術の欠点を解消するために創案されたものであ
り、より経済的で有用な出発物質を使用し、それにより
高収率かつ高純度で4−フェニル−1,3−ベンゾジア
ゼピン類を製造する方法を提供することを目的とする。
【0005】
【課題を解決するための手段】上記目的を達成するため
、種々検討した結果、本発明者らは、式I
、種々検討した結果、本発明者らは、式I
【化6】
(式中、R1は水素またはC1〜C5アルキルである)
で表されるN−〔2−(2−アミノ−2−フェニルエチ
ル)フェニル〕−2,2−ジメチルプロパンアミドを加
水分解して式V
で表されるN−〔2−(2−アミノ−2−フェニルエチ
ル)フェニル〕−2,2−ジメチルプロパンアミドを加
水分解して式V
【0006】
【化7】
(式中、R1は前述の定義を有する)で表される芳香族
アミンまたはその塩を生成させ、次いでそれを式VI
アミンまたはその塩を生成させ、次いでそれを式VI
【
0007】
0007】
【化8】
(式中、Rは水素またはC1〜C5アルキルであり、そ
してR2はメチルまたはエチルである)の化合物で環化
することにより式VIIの4,5−ジヒドロ−4−フェ
ニル−3H−1,3−ベンゾジアゼピンまたはその薬学
的に許容しうる塩を高収率かつ高純度で製造することを
見い出し、本発明を完成させるに至った。
してR2はメチルまたはエチルである)の化合物で環化
することにより式VIIの4,5−ジヒドロ−4−フェ
ニル−3H−1,3−ベンゾジアゼピンまたはその薬学
的に許容しうる塩を高収率かつ高純度で製造することを
見い出し、本発明を完成させるに至った。
【0008】本発明で使用される出発物質の式Iの化合
物は式II
物は式II
【0009】
【化9】
のN−アシル化−o−トルイジンをn−アルキルリチウ
ムと反応させて式III
ムと反応させて式III
【0010】
【化10】
のジリチオ化合物とし、次いでこれを式IV
【0011
】
】
【化11】
(式中、R1は水素またはC1〜C5アルキルである)
のN−ベンジリデンアミンで急冷することによって得ら
れる〔J.M. MuchowskiおよびM. Ve
nuti両氏による「J. Org. Chem.」第
45巻第4798−4801頁(1980);W. F
uhrerおよびH.W. Gschwend両氏によ
る「J. Org. Chem.」第44巻第1133
−1136頁(1979); およびR.B. Mof
fett氏等による「Org. Syn. Coll.
」第IV巻第605〜608(1963年)参照〕。
のN−ベンジリデンアミンで急冷することによって得ら
れる〔J.M. MuchowskiおよびM. Ve
nuti両氏による「J. Org. Chem.」第
45巻第4798−4801頁(1980);W. F
uhrerおよびH.W. Gschwend両氏によ
る「J. Org. Chem.」第44巻第1133
−1136頁(1979); およびR.B. Mof
fett氏等による「Org. Syn. Coll.
」第IV巻第605〜608(1963年)参照〕。
【0012】本発明の1態様によれば、式Vの化合物の
塩は式Iの化合物を約2モル当量の強鉱酸例えば塩酸、
臭化水素酸または硫酸を用いて加水分解することにより
得られる。6N塩酸が最も好ましい酸である。この反応
は好都合には大気圧および約70℃〜使用する溶媒の還
流温度の温度において約12〜約48時間行なわれ、ジ
酸塩を与える。ついで、これは再結晶することができる
。また、ジ酸塩を水性相中に保持しながらすべての副生
成物を除去するには例えばエーテルまたは芳香族溶媒の
ような溶媒が用いられる。さらに、所望によりジ酸塩は
塩基性化により遊離塩基とすることができる。
塩は式Iの化合物を約2モル当量の強鉱酸例えば塩酸、
臭化水素酸または硫酸を用いて加水分解することにより
得られる。6N塩酸が最も好ましい酸である。この反応
は好都合には大気圧および約70℃〜使用する溶媒の還
流温度の温度において約12〜約48時間行なわれ、ジ
酸塩を与える。ついで、これは再結晶することができる
。また、ジ酸塩を水性相中に保持しながらすべての副生
成物を除去するには例えばエーテルまたは芳香族溶媒の
ような溶媒が用いられる。さらに、所望によりジ酸塩は
塩基性化により遊離塩基とすることができる。
【0013】式VIの化合物を用いての遊離塩基または
塩の形態における式Vの芳香族アミンの還化反応は例え
ばエタノール性塩酸のような酸触媒の存在下で行なうこ
とができる。一方、モノ酸塩またはジ酸塩の形態の場合
は例えばアセトニトリルまたは酢酸のような極性溶媒中
において行なうことができ、これにより反応混合物に酸
触媒を加えることが不必要になる。この反応は約23℃
〜反応混合物の還流温度の温度および大気圧において少
なくとも約1時間、代表的には約1〜8時間行なわれる
。 式VIの化合物は約1〜5モル当量用いられる。
塩の形態における式Vの芳香族アミンの還化反応は例え
ばエタノール性塩酸のような酸触媒の存在下で行なうこ
とができる。一方、モノ酸塩またはジ酸塩の形態の場合
は例えばアセトニトリルまたは酢酸のような極性溶媒中
において行なうことができ、これにより反応混合物に酸
触媒を加えることが不必要になる。この反応は約23℃
〜反応混合物の還流温度の温度および大気圧において少
なくとも約1時間、代表的には約1〜8時間行なわれる
。 式VIの化合物は約1〜5モル当量用いられる。
【0014】以下に本発明を実施例により詳細に記載す
るが、特に断らない限りすべての部、割合、比および%
は重量に基づく。
るが、特に断らない限りすべての部、割合、比および%
は重量に基づく。
【0015】実施例1N−メチル−2−アミノ−α−フ
ェニルフェネチルアミンジ塩酸塩 (a) N−〔2−(2−メチルアミノ−2−フェニル
エチル)フェニル〕−2,2−ジメチルプロパンアミド
(62g,0,2モル)を6N HCl(124g)中
に溶解しそして窒素雰囲気下に100℃で24時間撹拌
した。 この温反応混合物(約35〜40℃)をトルエン(2×
100ml)で抽出してトリメチル酢酸を回収した。水
性相はディーン−スターク相分離器を使用してトルエン
(200ml)で共沸蒸留により乾燥させた。生成物は
濾過により集め、熱2−プロパノール(200ml)中
でスラリーにし、再濾過しついで12時間45℃で真空
(30mm)中において乾燥させてN−メチル−2−ア
ミノ−α−フェニルフェネチルアミンジ塩酸塩(58.
7g,0.196モル)を98%の収率で得た。生成物
は251〜253℃の融点であった。
ェニルフェネチルアミンジ塩酸塩 (a) N−〔2−(2−メチルアミノ−2−フェニル
エチル)フェニル〕−2,2−ジメチルプロパンアミド
(62g,0,2モル)を6N HCl(124g)中
に溶解しそして窒素雰囲気下に100℃で24時間撹拌
した。 この温反応混合物(約35〜40℃)をトルエン(2×
100ml)で抽出してトリメチル酢酸を回収した。水
性相はディーン−スターク相分離器を使用してトルエン
(200ml)で共沸蒸留により乾燥させた。生成物は
濾過により集め、熱2−プロパノール(200ml)中
でスラリーにし、再濾過しついで12時間45℃で真空
(30mm)中において乾燥させてN−メチル−2−ア
ミノ−α−フェニルフェネチルアミンジ塩酸塩(58.
7g,0.196モル)を98%の収率で得た。生成物
は251〜253℃の融点であった。
【0016】(b) N−〔2−(2−メチルアミノ−
2−フェニルエチル)フェニル〕−2,2−ジメチルプ
ロパンアミド(155g,0.5モル)を6N HCl
(310g)中に溶解しそして窒素雰囲気下に100℃
で28時間撹拌した。反応混合物を23℃に冷却し、こ
れにトルエン(200ml)を加えた。生成物が水性相
から晶出するまで撹拌を続けた。生成物は濾過により集
め、トルエン(2×50ml)で洗浄し、ついで60時
間60℃で真空(30mm)中において乾燥させてN−
メチル−2−アミノ−α−フェニルフェネチルアミンジ
塩酸塩(139g,収率93%)を得た。この生成物の
融点は252〜254℃であった。濾液の有機相を真空
中で濃縮してトリメチル酢酸58%を回収した。濾液の
水性相からは第2群のN−メチル−2−アミノ−α−フ
ェニルフェネチルアミンジ塩酸塩(9.3g,6%)が
得られた。生成物の全収率は99%であった。
2−フェニルエチル)フェニル〕−2,2−ジメチルプ
ロパンアミド(155g,0.5モル)を6N HCl
(310g)中に溶解しそして窒素雰囲気下に100℃
で28時間撹拌した。反応混合物を23℃に冷却し、こ
れにトルエン(200ml)を加えた。生成物が水性相
から晶出するまで撹拌を続けた。生成物は濾過により集
め、トルエン(2×50ml)で洗浄し、ついで60時
間60℃で真空(30mm)中において乾燥させてN−
メチル−2−アミノ−α−フェニルフェネチルアミンジ
塩酸塩(139g,収率93%)を得た。この生成物の
融点は252〜254℃であった。濾液の有機相を真空
中で濃縮してトリメチル酢酸58%を回収した。濾液の
水性相からは第2群のN−メチル−2−アミノ−α−フ
ェニルフェネチルアミンジ塩酸塩(9.3g,6%)が
得られた。生成物の全収率は99%であった。
【0017】実施例24,5−ジヒドロ−2,3−ジメ
チル−4−フェニル−3H−1,3−ベンゾジアゼピン
塩酸塩の合成 アセトニトリル(500ml)中におけるN−メチル−
2−アミノ−α−フェニルフェネチルアミンジ塩酸塩(
150g,0.5モル)の不均質混合物をトリエチルオ
ルトアセテート(202g,1.1モル)で処理しそし
て乾燥窒素雰囲気下で撹拌しながら2時間70℃に加熱
した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮しそして残留
固体を−10℃で2−プロパノールから再結晶させて2
,3−ジメチル−4−フェニル−3H−1,3−ベンゾ
ジアゼピン塩酸塩(118g,0.413モル)を83
%の収率で得た。生成物は239.5〜241℃の融点
であった。
チル−4−フェニル−3H−1,3−ベンゾジアゼピン
塩酸塩の合成 アセトニトリル(500ml)中におけるN−メチル−
2−アミノ−α−フェニルフェネチルアミンジ塩酸塩(
150g,0.5モル)の不均質混合物をトリエチルオ
ルトアセテート(202g,1.1モル)で処理しそし
て乾燥窒素雰囲気下で撹拌しながら2時間70℃に加熱
した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮しそして残留
固体を−10℃で2−プロパノールから再結晶させて2
,3−ジメチル−4−フェニル−3H−1,3−ベンゾ
ジアゼピン塩酸塩(118g,0.413モル)を83
%の収率で得た。生成物は239.5〜241℃の融点
であった。
【0018】実施例34,5−ジヒドロ−2,3−ジメ
チル−4−フェニル−3H−1,3−ベンゾジアゼピン
(遊離塩基)の合成 アセトニトリル(4Å分子篩上で乾燥,36cc)中に
おけるN−エチル−2−アミノ−α−フェニルフェネチ
ルアミンのジ塩酸塩(9g,0.03モル)の不均質混
合物をトリエチルオルトアセテート(9.73g,11
cc,0.06モル)で処理しついで乾燥窒素雰囲気下
で撹拌しながら70℃に加熱した。50℃において(約
15分の加熱後)反応混合物は均質になった。反応混合
物を真空中で濃縮しそして100mlのトルエンと50
mlの5%NaOHとの間に分配した。トルエン相を1
0%NaClで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
濾過しついで真空中で濃縮して淡黄色ないし茶色の固体
生成物を得た。これはGCにより96.7%の2.3−
ジメチル−4−フェニル−3H−1,3−ベンゾジアゼ
ピンであることが示された。この粗生成物の遊離塩基を
82℃で15mlの2−プロパノールから再結晶させ、
30mlのヘキサンで希釈し、ついで45℃で乾燥(3
0mmにおいて12時間)させた。144.5°〜14
5.4℃の融点を有する4.64g(0.0185モル
)の生成物が61.8%の収率で得られた。第2群は5
mlの2−プロパノールから再結晶させ、3mlのヘキ
サンで洗浄しそして40℃で乾燥(30mmで12時間
)させて143.5°〜144.5℃の融点を有する1
.92g(0.0077モル)の生成物が25.6%の
収率で得られた。第1群からの母液(0.64g)は3
.2%の収率を示す0.24gの生成物を含有した。
チル−4−フェニル−3H−1,3−ベンゾジアゼピン
(遊離塩基)の合成 アセトニトリル(4Å分子篩上で乾燥,36cc)中に
おけるN−エチル−2−アミノ−α−フェニルフェネチ
ルアミンのジ塩酸塩(9g,0.03モル)の不均質混
合物をトリエチルオルトアセテート(9.73g,11
cc,0.06モル)で処理しついで乾燥窒素雰囲気下
で撹拌しながら70℃に加熱した。50℃において(約
15分の加熱後)反応混合物は均質になった。反応混合
物を真空中で濃縮しそして100mlのトルエンと50
mlの5%NaOHとの間に分配した。トルエン相を1
0%NaClで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
濾過しついで真空中で濃縮して淡黄色ないし茶色の固体
生成物を得た。これはGCにより96.7%の2.3−
ジメチル−4−フェニル−3H−1,3−ベンゾジアゼ
ピンであることが示された。この粗生成物の遊離塩基を
82℃で15mlの2−プロパノールから再結晶させ、
30mlのヘキサンで希釈し、ついで45℃で乾燥(3
0mmにおいて12時間)させた。144.5°〜14
5.4℃の融点を有する4.64g(0.0185モル
)の生成物が61.8%の収率で得られた。第2群は5
mlの2−プロパノールから再結晶させ、3mlのヘキ
サンで洗浄しそして40℃で乾燥(30mmで12時間
)させて143.5°〜144.5℃の融点を有する1
.92g(0.0077モル)の生成物が25.6%の
収率で得られた。第1群からの母液(0.64g)は3
.2%の収率を示す0.24gの生成物を含有した。
【0019】実施例44,5−ジヒドロ−2,3−ジメ
チル−4−フェニル−3H−1,3−ベンゾジアゼピン
(遊離塩基)の塩酸塩への転化 実施例3で得られた1.9g(0.0759モル)の2
,3−ジメチル−4−フェニル−3H−1,3−ベンゾ
ジアゼピン遊離塩基を2−プロパノール中に溶解しそし
て5〜10℃において無水HClで飽和された過剰の2
−プロパノールで処理した。4,5−ジヒドロ−2,3
−ジメチル−4−フェニル−3H−1,3−ベンゾジア
ゼピンのモノ塩酸塩を溶液から再結晶させついで濾過に
より回収した。このモノ塩酸塩は241〜242℃の融
点であった。この塩を乾燥(60℃,30mm,24時
間)させて1.50gの白色結晶性粉末を得た。
チル−4−フェニル−3H−1,3−ベンゾジアゼピン
(遊離塩基)の塩酸塩への転化 実施例3で得られた1.9g(0.0759モル)の2
,3−ジメチル−4−フェニル−3H−1,3−ベンゾ
ジアゼピン遊離塩基を2−プロパノール中に溶解しそし
て5〜10℃において無水HClで飽和された過剰の2
−プロパノールで処理した。4,5−ジヒドロ−2,3
−ジメチル−4−フェニル−3H−1,3−ベンゾジア
ゼピンのモノ塩酸塩を溶液から再結晶させついで濾過に
より回収した。このモノ塩酸塩は241〜242℃の融
点であった。この塩を乾燥(60℃,30mm,24時
間)させて1.50gの白色結晶性粉末を得た。
Claims (1)
- 【請求項1】 式I 【化1】 (式中、R1は水素またはC1〜C5アルキルである)
の化合物を加水分解して式V 【化2】 (式中、R1は前述の定義を有する)の化合物またはそ
の塩を生成し、次いでそれを式VI 【化3】 (式中、Rは水素またはC1〜C5アルキルであり、そ
してR2はメチルまたはエチルである)の化合物で環化
することからなる式VII 【化4】 (式中、RおよびR1は前述の定義を有する)の4,5
−ジヒドロ−4−フェニル−3H−1,3−ベンゾジア
ゼピンまたはその薬学的に許容しうる塩の製法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US26799081A | 1981-05-28 | 1981-05-28 | |
US267990 | 1981-05-28 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP57088956A Division JPS57200342A (en) | 1981-05-28 | 1982-05-27 | N-(2-(2-amino-2-phenylethyl)phenyl)-2,2- dimethyl-propane amide and derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH04217965A true JPH04217965A (ja) | 1992-08-07 |
Family
ID=23020992
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP57088956A Granted JPS57200342A (en) | 1981-05-28 | 1982-05-27 | N-(2-(2-amino-2-phenylethyl)phenyl)-2,2- dimethyl-propane amide and derivatives |
JP3061022A Pending JPH04217965A (ja) | 1981-05-28 | 1991-03-04 | 4,5−ジヒドロ−4−フェニル−3h−1,3−ベンゾジアゼピン類の製法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP57088956A Granted JPS57200342A (en) | 1981-05-28 | 1982-05-27 | N-(2-(2-amino-2-phenylethyl)phenyl)-2,2- dimethyl-propane amide and derivatives |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0066773B1 (ja) |
JP (2) | JPS57200342A (ja) |
KR (1) | KR880002290B1 (ja) |
AT (1) | ATE9219T1 (ja) |
CA (1) | CA1182451A (ja) |
DE (1) | DE3260654D1 (ja) |
DK (1) | DK239582A (ja) |
ES (1) | ES8306711A1 (ja) |
FI (1) | FI821872A0 (ja) |
GR (1) | GR76446B (ja) |
NO (1) | NO821762L (ja) |
PT (1) | PT74966B (ja) |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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-
1982
- 1982-05-21 ES ES512430A patent/ES8306711A1/es not_active Expired
- 1982-05-25 EP EP82104546A patent/EP0066773B1/en not_active Expired
- 1982-05-25 AT AT82104546T patent/ATE9219T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-05-25 DE DE8282104546T patent/DE3260654D1/de not_active Expired
- 1982-05-26 FI FI821872A patent/FI821872A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-05-26 KR KR8202329A patent/KR880002290B1/ko active
- 1982-05-26 GR GR68269A patent/GR76446B/el unknown
- 1982-05-27 JP JP57088956A patent/JPS57200342A/ja active Granted
- 1982-05-27 CA CA000403887A patent/CA1182451A/en not_active Expired
- 1982-05-27 PT PT74966A patent/PT74966B/pt unknown
- 1982-05-27 DK DK239582A patent/DK239582A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-05-27 NO NO821762A patent/NO821762L/no unknown
-
1991
- 1991-03-04 JP JP3061022A patent/JPH04217965A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0066773B1 (en) | 1984-09-05 |
PT74966B (en) | 1984-11-26 |
KR880002290B1 (ko) | 1988-10-22 |
FI821872A0 (fi) | 1982-05-26 |
KR830010050A (ko) | 1983-12-24 |
EP0066773A1 (en) | 1982-12-15 |
ES512430A0 (es) | 1983-06-01 |
JPS57200342A (en) | 1982-12-08 |
ES8306711A1 (es) | 1983-06-01 |
ATE9219T1 (de) | 1984-09-15 |
DK239582A (da) | 1982-11-29 |
NO821762L (no) | 1982-11-29 |
DE3260654D1 (en) | 1984-10-11 |
PT74966A (en) | 1982-06-01 |
GR76446B (ja) | 1984-08-10 |
JPH0352453B2 (ja) | 1991-08-12 |
CA1182451A (en) | 1985-02-12 |
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