JPH0352453B2 - - Google Patents

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JPH0352453B2
JPH0352453B2 JP57088956A JP8895682A JPH0352453B2 JP H0352453 B2 JPH0352453 B2 JP H0352453B2 JP 57088956 A JP57088956 A JP 57088956A JP 8895682 A JP8895682 A JP 8895682A JP H0352453 B2 JPH0352453 B2 JP H0352453B2
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phenyl
toluidine
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mol
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JP57088956A
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Eberetsuto Rii Jooji
Bingu Kin Rii Tomasu
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Aventis Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

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  • Psychiatry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、薬理学的に活性な４，５−ジヒドロ
−４−フエニル−3H−１，３−ベンゾジアゼピ
ン類の製造に有用な式 （式中、R1は水素またはC1〜C5アルキルであ
る）の新規な中間体およびかかる中間体の製法に
関する。而してその製法は式 のＮ−アシル化−ｏ−トルイジンをｎ−アルキル
リチウムと反応させて式 のジリチオ化合物を得、ついでこの化合物を式 （式中、R1は水素またはC1〜C5アルキルであ
る）のＮ−ベンジリデンアミンで急冷することか
らなる。式の化合物を加水分解すると式 の遊離塩基またはその塩が得られ、このものは欧
州特許出願公告第0009800号明細書に記載のよう
に式 （式中、Ｒは水素またはC1〜C5アルキルであ
りそしてR2はメチルまたはエチルである）の化
合物で環化されて式（） （式中、ＲおよびR1は前述の定義を有する）
の化合物を生成する。
この化合物、その光学対掌体および生理学的に
許容しうる塩は抗うつ病剤、鎮痛剤および鎮痙剤
として有用である。これらのために特に重要なの
は式の４−フエニル−１，３−ベンゾジアゼピ
ンの塩酸塩である。
４−フエニル−１，３−ベンゾジアゼピン類、
それらの製法およびそれらの製法における中間体
として有用な化合物は欧州特許出願公告第
0009800号明細書から知られている。これらの既
知製法は比較的多数の工程を必要とし、しかも各
工程はかなり複雑であり、出発物質は高価であり
そして４−フエニル−１，３−ベンゾジアゼピン
類の収量は所望よりも少ない。すなわち本技術分
野においては４−フエニル−１，３−ベンゾジア
ゼピンの製造のための新規な方法の必要性が存在
している。
この必要性はそれより４−フエニル−１，３−
ベンゾジアゼピン類が高収量および増大された純
度で得られる式の中間体の製法を提供すること
によりみたされる。本発明による方法はより経済
的な出発物質および比較的少数の簡単な工程を用
いる。
式（）のＮ−アシル化−ｏ−トルイジンはＮ
−〔（２−メチル）フエニル〕２，２−ジメチルプ
ロパンアミドである。ｎ−アルキルリチウム化合
物による芳香族化合物のリチウム化はJ.M.
MuchowskiおよびM.Venuti両氏による「J.Org.
Chem.」第45巻第4798−4801頁（1980）および
W.FuhrerおよびH.W.Gschwend両氏による「J.
Org.Chem.」第44巻第1133−1136頁（1979）に示
されている。本発明による好ましい方法はたとえ
ばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメ
トキシエタンのようなエーテル溶媒およびたとえ
ばヘキサンのような炭化水素溶媒中におけるＮ−
アシル化−ｏ−トルイジンの溶液にたとえばヘキ
サンのような溶媒中におけるｎ−ブチルリチウム
の溶液を徐々に加えることからなる。エーテル溶
媒および炭化水素溶媒は害になる副反応を避ける
ように実質的にｎ−ブチルリチウムに不活性であ
る。添加中の温度は約−70℃〜約30℃、好ましく
は約−10℃〜約30℃であることができる。生成す
る混合物は約30分〜約５時間、好ましくは約１〜
約２時間熟成させる。反応は大気圧で実施するの
が好都合である。使用されるｎ−ブチルリチウム
の量は反応に必要とされる２モル当量より約10％
までの過剰量である。反応混合物から水分を除く
ことが重要である。したがつて、反応は実質的に
乾燥したガス、たとえば実質的に無水の窒素雰囲
気中で実施するのが都合よい。
式（）のジリチオ中間体をＮ−ベンジリデン
アミンで急冷すると式のＮ−〔22−（２−アミノ
−２−フエニルエチル）フエニル〕−２，２−ジ
メチルプロパンアミドが得られる。たとえばＮ−
ベンジリデンメチルアミンおよびそれの製法は
R.B.Moffett氏等による「Org.Syn.Coll.」第巻
第605−608（1963年）により開示されている。Ｎ
−ベンジリデンアルキルアミンの添加温度は約−
78℃〜約35℃、好ましくは約0゜〜約25℃であるこ
とができる。この混合物は約５分〜約１時間熟成
させる。使用されるＮ−ベンジリデンアルキルア
ミンの量は式のジリチオ中間体に基づいて約１
〜約２モル当量である。急冷は大気圧においてそ
して実質的に水分不含のたとえば乾燥窒素の雰囲
気中で実施するのが都合よい。
ついで式のプロパンアミドは加水分解されて
式 の化合物を遊離塩基またはその塩たとえばジ塩酸
塩として提供しうる。式の芳香族アミンは式
の４−フエニル−１，３−ベンゾジアゼピンの直
接前駆体である。すなわち式の化合物の塩は一
般には式の化合物の塩と同じでありうることが
理解されよう。一つの方法では式の化合物を約
２モル当量のたとえば塩酸、臭化水素酸または硫
酸のような強鉱酸と反応させる。6N塩酸が最も
よい酸である。この反応は大気圧および約70℃か
ら反応中で用いられる溶媒の還流温度までの温度
において約12〜約48時間好都合に実施されてジ酸
塩を提供し、ついでこれは再結晶できる。上記の
ジ酸塩を水性相中に保持しながらすべての副生成
物を除去するにはたとえばエーテルまたは芳香族
溶媒のような溶媒が用いられる。所望によりジ酸
塩は塩基性化により遊離塩基を提供しうる。
遊離塩基または塩の形態における式の芳香族
アミンは式 （式中、Ｒは水素またはC1〜C5アルキルであ
りそしてR2はメチルまたはエチルである）の化
合物で環化されて式の４−フエニル−１，３−
ベンゾジアゼピンを提供しうる。この環化はたと
えばエタノール性塩酸のような酸触媒の存在下で
なされうる。あるいはまた、式の化合物のモノ
酸塩またはジ酸塩はたとえばアセトニトリルまた
は酢酸のような極性溶媒中において式の化合物
で環化でき、これにより反応混合物に酸触媒を加
えることを不必要ならしめる。この反応は約23℃
から反応混合物の還流温度までの温度および大気
圧において少くとも約１時間、代表的には約１〜
約８時間実施されうる。約１〜約５モル当量の式
の化合物が用いられる。
以下に本発明を実施例により詳細に記載する
が、その際すべての部、割合、比および％は特に
ことわらない限り重量である。
実施例１ トリメチルアセチルクロライドの合成 触媒量のDMF（0.5ｇ）を含有するメチレンク
ロライド（400ml）中におけるトリメチル酢酸
（204.3ｇ、2.0モル）の溶液を乾燥窒素雰囲気下
で撹拌しそしてSOCl2（258ｇ、2.06モル）で処理
した。SOCl2の添加（約５分）に続いて反応温度
21℃から13℃に下がり、同時にHClおよびSO2の
激しい発生が起きた。５時間後、反応物を加熱し
て還流させそしてこの温度で２時間維持した。こ
の時点でトリメチルアセチルクロライドへのトリ
メチル酢酸の転化率は定量的であつた。この粗生
成物は濃縮または蒸留なしでＮ−〔（２−メチル）
フエニル〕−２，２−ジメチルプロパンアミドの
合成に直接使用できる。
実施例２ Ｎ−〔（２−メチル）フエニル〕−２，
２−ジメチルプロパンアミドの合成 (a) 炭酸ナトリウム（69ｇ、0.65モル）を含有す
るメチレンクロライド（500ml）および水（150
ml）中におけるｏ−トルイジン（107.2ｇ、1.0
モル）の２相溶液をトリメチルアセチルクロラ
イド（120.6ｇ、1.0モル）で処理した。トリメ
チルアセチルクロライドの添加速度は反応を穏
和な還流状態に維持するように調整された。45
分後に添加は完了した。有機層を分離し、水洗
しついで真空中で濃縮した。粗Ｎ−〔（２−メチ
ル）フエニル〕−２，２−ジメチルプロパンア
ミドを２％HCl水溶液中でスラリーにし、過
しそして液が中性になるまで水洗した。真空
（50℃、20mm）中で乾燥後、Ｎ−〔（２−メチル）
フエニル〕−２，２−ジメチルプロパンアミド
（178ｇ、0.93モル）が93％の収率で得られた。
融点109〜110℃。
(b) 炭酸ナトリウム（117ｇ、1.1モル）を含有す
るメチレンクロライド（200ml）および水（250
ml）中におけるｏ−トルイジン（214.4ｇ、2.0
モル）の２相溶液をトリメチルアセチルクロラ
イド（実施例１からのメチレンクロライド中に
おける約2.0モル）で処理した。50分後にトリ
メチルアセチルクロライドの添加が完了した
が、その添加中の温度は37〜50℃であつた。温
有機相を分離しそして水性相をメチレンクロラ
イド（２×100ml）で抽出した。
メチレンクロライド溶液を一緒にし、これを
1N HCl（２×100ml）、H2O（３×200ml）および
10％NaCl（100ml）で洗浄し、ついで真空中（30
mmでの25℃）で濃縮して自由流動性結晶状のＮ−
〔（２−メチル）フエニル〕−２，２−ジメチルプ
ロパンアミドを得た。最後に60℃において30mmで
24時間乾燥させてＮ−〔（２−メチル）フエニル〕
−２，２−ジメチルプロパンアミド（379ｇ、
1.98モル）を99％の収率で得た。生成物の融点は
108〜111℃であつた。この生成物は再結晶せずに
実施例４(b)で直接使用しうる。
実施例３ Ｎ−ベンジリデンメチルアミンの合成 (a) ０℃に冷却されたトルエン（2000ml）中にお
けるベンズアルデヒド（1062ｇ、10.0モル）の
撹拌溶液の表面下に無水モノメチルアミン（約
１〜1.5当量）を導入した。モノメチルアミン
の添加速度は反応温度を25〜30℃に維持するよ
うに調整された。45分後にモノメチルアミンの
添加は終了した。有機相は分離しついで真空中
で濃縮した。残留油状物を蒸留してＮ−ベンジ
リデンメチルアミン（1047ｇ、8.79モル）を88
％の収率で得た。生成物は20mmにおいて79℃の
沸点を有した。このＮ−ベンジリデンメチルア
ミン出発物質はR.B.Moffett氏等による「Org.
Syn.Coll.」第巻第605−608頁（1963年）に
報告されている。
(b) ０℃においてトルエン（1000ml）中における
ベンズアルデヒド（531ｇ、5.0モル）の撹拌溶
液中に無水モノメチルアミン（約１〜1.5ｇ）
を泡立たせた。モノメチルアミンの添加速度は
反応温度を20〜25℃に維持するように調整され
た。反応の進行はゲルクロマトグラフイー
（GC）〔80／100メツシユ「クロモソルブ」Ｗカ
ラム上で6′−２mm、３％OV−101（シリコーン
重合体）使用〕により調べられた。30分後、モ
ノメチルアミンの添加を止め、反応50分におい
てＮ−ベンジリデンメチルアミンへのベンズア
ルデヒドの変換は99％であつた。この時点で水
性相を分離しそしてトルエン相を真空濃縮（30
mmで50〜60℃）して無色ないし淡黄色油状物
（657ｇ）を得た。この粗油状物はNMRおよび
GCにより76％Ｎ−ベンジリデンメチルアミン
および24％トルエンを含有していることが示さ
れた。GCによればＮ−ベンジリデンメチルア
ミンへの転化率は99.7％以上であつた。Ｎ−ベ
ンジリデンメチルアミンの計算収率は84％であ
つた。この粗生成物は蒸留せずにその後の反応
で使用されうる。
実施例４ Ｎ−〔２−（２−メチルアミノ−２−フ
エニルエチル）−フエニル〕−２，２−ジメチル
プロパンアミド (a) THF（500ml、４Å分子篩上で乾燥）中にお
けるるＮ−〔（２−メチル）フエニル〕−２，２
−ジメチルプロパンアミド（95.6ｇ、0.5モル）
の撹拌溶液を０℃に冷却し、これをヘキサン
（630ml、1.0モル）中における1.6Mn−ブチル
リチウムで処理した。ｎ−ブチルリチウムの添
加は45分後に完了した。添加中、混合物の温度
は外部冷却で10℃以下に維持された。生成する
ジアニオン溶液は均一な橙色溶液が白色の不均
一スラリーになるまで０℃で（約１〜２時間）
熟成させた。ついでこのジアニオンをＮ−ベン
ジリデンメチルアミン（63.7ｇ、0.6モル）で
急冷しそして15〜25℃で30分間熟成させた。こ
の反応混合物をエーテル（200ml）で希釈し、
砕氷（200ｇ）で処理しそして15分間撹拌した。
有機相を分離し、飽和塩化ナトリウムで洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、つい
で真空中で濃縮した。残留油状物は５℃でヘキ
サン（400ml）から晶出させてＮ−〔２−（２−
メチルアミノ−２−フエニルエチル）フエニ
ル〕−２，２−ジメチルプロパンアミド（121.2
ｇ、0.39モル）を78％の収率で得た。この生成
物は85〜86℃の融点を有した。
(b) Ｎ−〔（２−メチル）フエニル〕−２，２−ジ
メチルプロパンアミド（95.6ｇ、0.5モル）お
よびTHF（200ml）の不均質混合物を０〜10℃
で乾燥窒素雰囲気下において撹拌した。ヘキサ
ン（305ml）中における第１当量の1.6Mn−ブ
チルリチウムを迅速に加えた（約５分）とこ
ろ、温度は20℃に上昇しそして同時に出発物質
が完全に溶解された（この第１当量のための終
点は重量分析で判断されるかまたは痕跡量のジ
アニオン生成で生ずる独特な色変化の観察によ
り判断されうる）。ヘキサン（305c.c.）中におけ
る第２当量の1.6Mn−ブチルリチウムを加えそ
してそのジアニオン溶液を０〜５℃で１〜２時
間熟成させた。0.6モルを含有するトルエン中
における76％溶液のＮ−ベンジリデンメチルア
ミン（89c.c.）を加えたところ、不均質混合物は
均質でしかも２相性（生ずるモノアニオンは
THF／ヘキサンの比が本実施例中のように減
少されている場合には非混和性である）になつ
た。この２相溶液を０〜５℃で30分間撹拌しつ
いでH2O（300ml）で処理した。有機相を分離
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、過し
ついで45℃で真空（30mm）中において濃縮して
結晶性生成物を得た。冷ヘキサン（300ml）か
ら再結晶させて85〜86℃の融点を有するＮ−
〔２−（２−メチルアミノ−２−フエニルエチ
ル）フエニル〕−２，２−ジメチルプロパンア
ミド（118ｇ、0.38モル）を76％の収率で得た。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中、R1は水素またはC1〜C5アルキルであ
    る）の化合物。 ２ 式 のＮ−アシル化−ｏ−トルイジンをｎ−アルキル
    リチウムと反応させて式 のジリチオ中間体を得、ついでこの化合物を式 （式中、R1は水素またはC1〜C5アルキルであ
    る）のＮ−ベンジリデンアミンで急冷することか
    らなる式 の化合物の製法。 ３ Ｎ−アシル化−ｏ−トルイジンを不活性なエ
    ーテル溶媒および炭化水素溶媒中の溶液状態およ
    び実質的に無水雰囲気中においてｎ−アルキルリ
    チウムと反応させることからなる前記特許請求の
    範囲第２項記載による方法。 ４ エーテル溶媒がジエチルエーテル、テトラヒ
    ドロフランおよびジメトキシエタンからなる群よ
    り選択されそして炭化水素溶媒がヘキサンである
    前記特許請求の範囲第３項の記載による方法。 ５ Ｎ−アシル化−ｏ−トルイジンを約−70℃〜
    約30℃で約0.5〜約５時間ｎ−アルキルリチウム
    と反応させることからなる前記特許請求の範囲第
    ２項の記載による方法。 ６ 反応が約−10℃〜約30℃で約１〜約２時間実
    施される前記特許請求の範囲第３項の記載による
    方法。 ７ ｎ−ブチルリチウムの溶液をＮ−アシル化−
    ｏ−トルイジンに加える前記特許請求の範囲第３
    項の記載による方法。 ８ 急冷を実質的に無水雰囲気中において約−78
    ℃〜約35℃で約５分〜約１時間実施する前記特許
    請求の範囲第２項の記載による方法。 ９ 急冷をジリチオ中間体に基づいて約１〜約２
    モル当量のＮ−ベンジリデンアルキルアミンを用
    いて約０℃〜約25℃において実施する前記特許請
    求の範囲第８項の記載による方法。
JP57088956A 1981-05-28 1982-05-27 N-(2-(2-amino-2-phenylethyl)phenyl)-2,2- dimethyl-propane amide and derivatives Granted JPS57200342A (en)

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DE (1) DE3260654D1 (ja)
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES484553A1 (es) * 1978-10-05 1980-05-16 Hoechst Ag Un metodo para preparar 4-fenil-1,3-benzodiazepinas

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