TW201446712A - 合成３，４－二甲氧基雙環［４．２．０］辛－１，３，５－三烯－７－甲腈之方法，及於合成依伐布雷定（ｉｖａｂｒａｄｉｎｅ）及其與醫藥上可接受酸之加成鹽之應用 - Google Patents

合成３，４－二甲氧基雙環［４．２．０］辛－１，３，５－三烯－７－甲腈之方法，及於合成依伐布雷定（ｉｖａｂｒａｄｉｎｅ）及其與醫藥上可接受酸之加成鹽之應用 Download PDF

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Abstract

本發明係關於合成式(I)化合物之方法：□於合成依伐佈雷定(ivabradine)、其與醫藥上可接受酸之加成鹽及其水合物之應用。

Description

合成3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-甲腈之方法，及於合成依伐布雷定(IVABRADINE)及其與醫藥上可接受酸之加成鹽之應用
本發明係關於一種合成式(I)之3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-甲腈之方法： 及其於合成依伐佈雷定(ivabradine)及其與醫藥上可接受酸之加成鹽之應用。
藉由本發明方法獲得之式(I)化合物係可用於合成式(II)依伐佈雷定： 或3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)胺基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-2H-3-苯并氮呯-2- 酮、其與醫藥上可接受酸之加成鹽及其水合物。
依伐佈雷定及其與醫藥上可接受酸之加成鹽(及更特定言之其鹽酸鹽)具有極有價值的藥理及治療特性(尤其係心搏徐緩特性)，其使得彼等化合物可用於治療或預防心肌局部缺血之各種臨床病症(例如心絞痛、心肌梗塞及相關節律紊亂)及包括節律紊亂(尤其係室上性節律紊亂)之各種病狀及心臟衰竭。
歐洲專利說明書EP 0 534 859已描述依伐佈雷定及其與醫藥上可接受酸之加成鹽(及更特定言之其鹽酸鹽)之製法及治療用途。
該專利說明書描述依伐佈雷定之製法，其係自式(I)之3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-甲腈開始： 其轉化成式(III)化合物： 其經拆分以生成式(IV)化合物： 其與式(V)化合物反應： 以生成式(VI)化合物： 其經催化加氫以產生依伐佈雷定，隨後將其轉化成其鹽酸鹽。
鑒於依伐佈雷定及其鹽之工業價值，已有必要尋求一種允許以良好產率獲得式(I)化合物之有效方法。
專利申請案WO 2011/138 625描述藉由在二乙基醯胺鋰或二異丙基醯胺鋰之存在下使3-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)丙腈分子內環化來製備式(I)化合物。
本發明係關於一種合成式(I)化合物之方法： 其特徵為使式(VII)化合物：
在鹼之存在下於有機溶劑或有機溶劑之混合物中接受1-(異氰基甲基磺醯基)-4-甲基苯(TosMIC)的作用，以產生式(I)化合物。
用於進行式(VII)化合物轉化形成式(I)化合物之1-(異氰基甲基磺醯基)-4-甲基苯之較佳量係2至5當量。
在可用於進行式(VII)化合物轉化形成式(I)化合物之鹼中，可提及(但無任何限制之意)烷氧化物型有機鹼，例如第三丁醇鉀、第三丁醇鈉、乙醇鉀、乙醇鈉、甲醇鉀及甲醇鈉。
用於進行式(VII)化合物轉化形成式(I)化合物之較佳鹼係第三丁醇鉀。
在可用於進行式(VII)化合物轉化形成式(I)化合物之有機溶劑 中，可提及(但任何限制之意)醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇)、四氫呋喃、乙二醇及二甲亞碸。
用於進行式(VII)化合物轉化形成式(I)化合物之有機溶劑亦可由上述有機溶劑中兩種溶劑之混合物組成。
用於進行式(VII)化合物轉化形成式(I)化合物之較佳溶劑係四氫呋喃及甲醇之混合物。
式(VII)化合物轉化形成式(I)化合物較佳係在-20℃至50℃的溫度進行。
本發明亦關於一種自式(VII)化合物開始合成式(I)化合物之方法，其特徵為自式(VIII)化合物開始製備該式(VII)化合物： 其在1,1-二烷氧基乙烯(其中該等烷氧基具有1至4個碳原子)及有機金屬化合物存在下於有機溶劑中轉化成式(IX)化合物： 其中R表示(C1-C4)烷基，其藉由水解反應轉化成式(VII)化合物： 其根據上文所述之方法轉化成式(I)產物：
用於進行式(VIII)化合物形成式(IX)化合物之轉化之較佳1,1-二烷 氧基乙烯係1,1-乙氧基乙烯。
用於進行式(VIII)化合物形成式(IX)化合物之轉化之1,1-乙氧基乙烯之較佳量係0.8至5當量。
在可用於進行式(VIII)化合物形成式(IX)化合物之轉化之有機金屬化合物中，可提及(但無意加以限制)正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰、苯基鋰及氯化異丙基鎂。
用於進行式(VIII)化合物形成式(IX)化合物之轉化之較佳有機金屬化合物係正丁基鋰。
用於進行式(VIII)化合物形成式(IX)化合物之轉化之正丁基鋰之較佳量係1至3當量。
在可用於進行式(VIII)化合物形成式(IX)化合物之轉化之有機溶劑中，可提及(但無意加以限制)甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷及氯苯。
用於進行式(VIII)化合物形成式(IX)化合物之轉化之較佳溶劑係甲苯。
式(VIII)化合物形成式(IX)化合物之轉化較佳係在-20℃至30℃的溫度下進行。
對式(IX)化合物進行的以形成式(VII)化合物的水解反應可在由以下混合物組成的有機水性酸性介質中進行：-有機溶劑，例如四氫呋喃、乙酸乙酯、甲苯或二氯甲烷，及-酸的水溶液，例如過量的鹽酸(1N至12N)。
以下實例說明本發明。
使用Buchi B-545熔點型毛細管熔點裝置測量熔點。
於Bruker裝置上對質子譜而言於400MHz下及對碳譜而言於100MHz下記錄NMR譜。
化學位移(δ)係以ppm表示(內標準物：TMS)。
以下縮寫係用於描述峰：單重峰(s)、雙重峰(d)、雙二重峰 (dd)、三重峰(t)、四重峰(q)、多重峰(m)。
所使用的縮寫清單：
m.p.：熔點
THF：四氫呋喃
TosMIC：1-(異氰基甲基磺醯基)-4-甲基苯
製法A：1,2-二溴-4,5-二甲氧基苯
於0℃下，於CCl4(120mL)中，攪拌16.16g 1,2-二甲氧基苯(117mmol)。滴加13.2mL溶解於CCl4(25mL)中的二溴(2.2當量；257.4mmol；41.13g)(30min)，同時監測溫度(0-5℃)[安裝出口，其將氣泡鼓入Na2CO3溶液中以中和形成的氫溴酸]。在0℃下攪拌2小時後，將反應混合物倒入水+冰混合物中，且依序用10%NaHSO3水溶液及10%NaOH水溶液沖洗有機相。蒸發及乾燥後，獲得33.42g對應該標題產物的白色固體。
產率=97%
熔點92-93℃
1 H NMR(CDCl3)：δ=7.06(s；2H)；3.86(s；6H)。
13 C NMR(CDCl3)：δ=148.8；115.9；114.7；56.2。
製法B：1,1-二乙氧基乙烯
裝備配置如下：提供蒸餾裝置(管柱~20cm；冷凝器~20cm，蒸餾溫度計)的50-ml燒瓶。將20g 2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(101.25mmol)快速添加(1分鐘)至於冰浴中冷卻的第三丁醇鉀(102mmol；11.4g)中。形成非常濃密的白煙。當反應完成(5-10分鐘)時，將反應混合物加熱至120-130℃(熱板讀取)，於大氣壓力下蒸餾出反應期間產生的第三丁醇。當已蒸餾出所有第三丁醇時，將噴水泵連接至該蒸餾裝置。以此方式，於幾秒內於真空中蒸餾出預期產物。獲得8.5g含微量第三丁醇的無色液體。
產率=72%
1H NMR(CDCl3)：δ=3.78(q；4H)；3.03(s；2H)；1.25(t；6H)。
實例1：7,7-二乙氧基-3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯
2.55g 1,2-二溴-4,5-二甲氧基苯(8.62mmol；2當量)及500mg 1,1-二乙氧基乙烯(4.31mmol；1當量)於25mL甲苯中在0℃於氬下攪拌。於0℃下滴加3.5mL正丁基鋰(2.5M於己烷中，8.62mmol；2當量)。當添加完成時，於周圍溫度攪拌反應混合物22小時。隨後使反應混合物水解並用乙酸乙酯萃取3次。有機相乾燥並蒸發，並藉由管柱層析經矽膠(洗脫劑：庚烷/乙酸乙酯90/10)純化粗製產物。獲得333mg黃色油，其在周圍溫度下結晶。
產率=31%
1 H NMR(CDCl3)：δ=6.86(s；1H)；6.79(s；1H)；3.84(s；6H)；3.72(q；4H)；3.30(s；2H)；1.25(t；6H)。
實例2：3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-酮
7,7-二乙氧基-3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯(1.76g，6.98mmol)於THF/水(6/1)之混合物中在周圍溫度攪拌。隨後添加815mg 11N HCl水溶液(1.1當量，7.7mmol)。於周圍溫度攪拌反應混合物2小時。添加水以促進乙酸乙酯(2 x 30mL)兩次萃取。有機相於MgSO4上乾燥及隨後進行乾燥。獲得1.01g呈灰色粉末形式的該標題產物。
產率=81%
1 H NMR(CDCl3)：7.02(s；2H)；6.82(s；2H)；3.99(s；3H)；3.87(s；5H)。
13 C NMR(CDCl3)：185.8；155.9；151.4；146.2；138.7；105.6；102.3；56.4；56.1；51.0。
熔點=146℃
實例3：3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-甲腈
歷時20分鐘，將TosMIC(0.98g，4.98mmol，2.3當量)之THF(3mL)溶液倒入於0℃下於氮氣下經攪拌的第三丁醇鉀(1.22g；10.9mmol；5當量)之THF(7.5mL)溶液中。隨後，將200μL甲醇添加至混合物並於0℃下維持攪拌30分鐘。同時，將3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-酮(0.39g，2.17mmol，1當量)、溴化鋰(0.19g，2.17mmol，1當量)及THF(2.5mL)轉移至另一三頸燒瓶中。於氮氣下冷卻至0℃後，將TosMIC及第三丁醇鉀之溶液轉移至反應混合物。恢復至周圍溫度後，將溶液加熱至40℃並於該溫度下攪拌16小時。隨後用11N HCl(0.7mL，7.73mmol)之水(2mL)溶液水解混合物。於減壓下蒸除THF後，用5mL二氯甲烷萃取產物。用2 x 5mL水沖洗有機相兩次，接著乾燥。藉由管柱層析於矽膠上使用二元混合物甲基環己烷/乙酸乙酯75/25純化該粗製產物，以獲得呈奶油色粉末形式的該標題產物。
產率=54%
1 H NMR(CDCl3)：6.76(s；1H)；6.68(s；1H)；4.14(m；1H)；3.83(s；6H)；3.59-3.41(m；2H)。
13 C NMR(CDCl3)：151.4；150.4；134.2；129.7；119.9；106.9；106.1；56.2；35.5；22.6。
實例4：3,4-二甲氧基-N-甲基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-胺
基於EP 0 534 859
步驟1：3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-胺鹽酸鹽
將312mL與THF複合之硼烷之莫耳溶液滴加至25g 3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-甲腈之250mL THF溶液中且同時於周圍溫度下攪拌並靜置接觸12小時；隨後添加200mL乙醇並攪拌1小時。滴加100mL之3.3N醚性HCl。獲得27.7g預期產物。
產率=90%
熔點=205℃
步驟2：(3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)胺基甲酸乙酯
將1.5mL氯甲酸乙酯傾倒至含於4.5mL三乙胺及50mL二氯甲烷中之3.4g於步驟1中獲得之化合物之懸浮液中並靜置過夜，且同時於周圍溫度下攪拌；隨後用水及1N鹽酸進行沖洗。進行乾燥並蒸除溶劑至乾。獲得3.2g相當於預期產物的油。
產率=80%
步驟3：3,4-二甲氧基-N-甲基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-胺
將溶解於30mL THF中之3.2g於步驟2中獲得之化合物添加至0.9g LiAlH4之20mL THF懸浮液中。進行回流達1小時30分鐘，隨後使用0.6ml水及0.5mL 20%氫氧化鈉溶液及最後2.3mL水進行水解。隨後濾除無機鹽，用THF沖洗且隨後將所得之濾液蒸發至乾。獲得2.3g預期化合物。
產率=92%
實例5：(7S)-3,4-二甲氧基-N-甲基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-胺
基於EP 0 534 859
使實例4中獲得之胺與等莫耳量的(d)樟腦磺酸於乙醇中反應。於真空中蒸除溶劑後，使該鹽先後自乙酸乙酯及乙腈再結晶，直至獲得光學純度大於99%的目標對映體(藉由於Chiralcel®OD管柱上進行的HPLC來評估)。
實例6：3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)胺基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3-二氫-2H-3-苯并氮呯-2-酮
基於EP 0 534 859
使用氫氧化鈉將實例5中獲得之(d)樟腦磺酸鹽之乙酸乙酯溶液調整至鹼性pH且隨後分離有機相，沖洗，於Na2SO4上乾燥並蒸發。
隨後，使由5.6g碳酸鉀、2.2g上述胺之100mL丙酮溶液及4g 3-(3-碘丙基)-7,8-二甲氧基-1,3-二氫-2H-3-苯并氮呯-2-酮組成之混合物回流18小時。
於真空中蒸除溶劑，並將殘餘物溶於乙酸乙酯中且隨後用3N鹽酸萃取。
使用氫氧化鈉將分離的水相調整至鹼性pH且隨後用乙酸乙酯萃取。在沖洗至中性並於MgSO4上乾燥後，於真空中進行蒸發，以獲得4.5g油，且使用二氯甲烷/甲醇(90/10)混合物作為洗脫劑於矽石管柱上使其純化。
產率=64%
實例7：3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)胺基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-2H-3-苯并氮呯-2-酮
基於EP 0 534 859
在帕爾(Parr)裝置中，使含於50mL冰乙酸中之5g實例6中獲得之化合物於4.9bar氫氣壓及周圍溫度下及於1g氫氧化鈀(10%)之存在下氫化24小時。濾除觸媒，蒸除溶劑，且隨後將乾燥殘餘物溶於水及乙酸乙酯中。於無水硫酸鎂上乾燥有機相，於真空中進行濃縮且隨後使用二氯甲烷/甲醇(95/5)混合物作為洗脫劑於矽石管柱上純化該殘餘物。自乙酸乙酯再結晶後，獲得2g預期化合物。
產率=40%
熔點=101-103℃

Claims (17)

  1. 一種合成式(I)化合物之方法， 其特徵為使式(VII)化合物： 在鹼存在下於有機溶劑中接受1-(異氰基甲基磺醯基)-4-甲基苯(TosMIC)之作用，以產生式(I)化合物。
  2. 如請求項1之方法，其中用於進行式(VII)化合物轉化形成式(I)化合物之1-(異氰基甲基磺醯基)-4-甲基苯之量係2至5當量。
  3. 如請求項1或2之方法，其中用於進行式(VII)化合物轉化形成式(I)化合物之鹼係選自第三丁醇鉀、第三丁醇鈉、乙醇鉀、乙醇鈉、甲醇鉀及甲醇鈉。
  4. 如請求項3之方法，其中用於進行式(VII)化合物轉化形成式(I)化合物之鹼係第三丁醇鉀。
  5. 如請求項1或2之方法，其中用於進行式(VII)化合物轉化形成式(I)化合物之有機溶劑係選自甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇、四氫呋喃、乙二醇及二甲亞碸，及該等溶劑中兩者之混合物。
  6. 如請求項5之方法，其中用於進行式(VII)化合物轉化形成式(I)化合物之有機溶劑係四氫呋喃及甲醇之混合物。
  7. 如請求項1或2之方法，其中該式(VII)化合物轉化形成式(I)化合物係在-20℃至50℃的溫度進行。
  8. 如請求項1之方法，其中該式(VII)化合物係自式(VIII)化合物開 始製備： 其在1,1-二烷氧基乙烯(其中該等烷氧基具有1至4個碳原子)及有機金屬化合物存在下於有機溶劑中轉化成式(IX)化合物： 其中R表示(C1-C4)烷基，其於有機水性酸性介質中水解形成式(VII)化合物：
  9. 如請求項8之方法，其中用於進行式(VIII)化合物轉化形成式(IX)化合物之1,1-二烷氧基乙烯係1,1-二乙氧基乙烯。
  10. 如請求項9之方法，其中用於進行式(VIII)化合物轉化形成式(IX)化合物之1,1-二乙氧基乙烯之量係0.8至5當量。
  11. 如請求項8至10中任一項之方法，其中用於進行式(VIII)化合物轉化形成式(IX)化合物之有機金屬化合物係選自正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰、苯基鋰及氯化異丙基鎂。
  12. 如請求項11之方法，其中用於進行式(VIII)化合物轉化形成式(IX)化合物之有機金屬化合物係正丁基鋰。
  13. 如請求項12之方法，其中用於進行式(VIII)化合物轉化形成式(IX)化合物之正丁基鋰之量係1至3當量。
  14. 如請求項8至10中任一項之方法，其中用於進行式(VIII)化合物轉化形成式(IX)化合物之有機溶劑係選自甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷及氯苯。
  15. 如請求項14之方法，其中用於進行式(VIII)化合物轉化形成式(I)化合物之有機溶劑係甲苯。
  16. 如請求項8至10中任一項之方法，其中該式(VIII)化合物轉化形成式(IX)化合物係在-20℃至30℃的溫度進行。
  17. 一種合成依伐佈雷定(ivabradine)、其醫藥上可接受之鹽及其水合物之方法，其中使式(VII)化合物如請求項1之方法轉化成式(I)中間物，及隨後使該式(I)中間物轉化成依伐佈雷定。
TW103117037A 2013-05-17 2014-05-14 合成３，４－二甲氧基雙環［４．２．０］辛－１，３，５－三烯－７－甲腈之方法，及於合成依伐布雷定（ｉｖａｂｒａｄｉｎｅ）及其與醫藥上可接受酸之加成鹽之應用 TWI500596B (zh)

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