EA026224B1 - Способ получения 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбонитрила и применение для получения ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой - Google Patents
Способ получения 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбонитрила и применение для получения ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой Download PDFInfo
- Publication number
- EA026224B1 EA026224B1 EA201400473A EA201400473A EA026224B1 EA 026224 B1 EA026224 B1 EA 026224B1 EA 201400473 A EA201400473 A EA 201400473A EA 201400473 A EA201400473 A EA 201400473A EA 026224 B1 EA026224 B1 EA 026224B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- formula
- convert
- vii
- viii
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/06—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being four-membered
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Способ получения соединения формулы (I)Применение для получения ивабрадина, его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой и его гидратов.
Description
Настоящее изобретение относится к способу получения 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5триен-7-карбонитрила формулы (I)
и к его применению для получения ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой.
Соединение формулы (I), полученное согласно способу по изобретению, пригодно для получения ивабрадина формулы (II)
или 3-{3-[{[(78)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино]пропил}-7,8диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-она, его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой и его гидратов.
Ивабрадин и его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой и более предпочтительно его гидрохлорид обладают чрезвычайно ценными фармакологическими и терапевтическими свойствами, в особенности брадикардическими свойствами, что делает эти соединения пригодными для лечения или профилактики различных клинических состояний ишемии миокарда, таких как стенокардия, инфаркт миокарда и ассоциированные нарушения ритма, а также различных патологий, связанных с нарушениями ритма, в особенности суправентрикулярных нарушений ритма, и при сердечной недостаточности.
Получение и терапевтическое применение ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой и более предпочтительно его гидрохлорида описано в заявке на европейский патент ЕР 0534859.
В этой патентной заявке описано получение ивабрадина, используя в качестве исходного соединения 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбонитрил формулы (I)
которое разделяют, получая соединение формулы (IV)
(IV), которое подвергают реакции с соединением формулы (V)
с получением соединения формулы (VI)
при каталитическом гидрировании которого получают ивабрадин, который затем превращают в его гидрохлорид.
- 1 026224
Учитывая промышленную важность ивабрадина и его солей, чрезвычайно необходимым является обеспечение эффективного способа, который предоставит возможность получения соединения формулы (I) с хорошим выходом.
В патентной заявке νθ 2011/138 625 описано получение соединения формулы (I) путем внутримолекулярной циклизации 3-(2-бром-4,5-диметоксифенил)пропаннитрила в присутствии диэтиламида лития или диизопропиламида лития.
Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I)
подвергают воздействию 1-(изоцианометилсульфонил)-4-метилбензола (То§М1С) в присутствии основания в органическом растворителе или смеси органических растворителей с получением соединения формулы (I).
Количество 1-(изоцианометилсульфонил)-4-метилбензола, которое предпочтительно используют для осуществления превращения соединения формулы (VII) в соединение формулы (I), составляет от 2 до 5 экв.
В качестве оснований, которые можно использовать для превращения соединения формулы (VII) в соединение формулы (I), можно упомянуть, но не ограничиваясь только ими, органические основания алкоголятного типа, такие как трет-бутилат калия, трет-бутилат натрия, этилат калия, этилат натрия, метилат калия и метилат натрия.
Основание, которое предпочтительно используют для осуществления превращения соединения формулы (VII) в соединение формулы (I), представляет собой трет-бутилат калия.
В качестве органических растворителей, которые можно использовать для превращения соединения формулы (VII) в соединение формулы (I), можно упомянуть, но не ограничиваясь только ими, спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол, тетрагидрофуран, этиленгликоль и диметил сульфоксид.
Органический растворитель, который используют для превращения соединения формулы (VII) в соединение формулы (I), также может состоять из смеси двух растворителей из вышеуказанных органических растворителей.
Растворитель, который предпочтительно используют для осуществления превращения соединения формулы (VII) в соединение формулы (I), представляет собой смесь тетрагидрофурана и метанола.
Превращение соединения формулы (VII) в соединение формулы (I) предпочтительно осуществляют при температуре от -20 до 50°С.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I) с использованием соединения формулы (VII), который отличается тем, что указанное соединение формулы (VII) получают с использованием соединения формулы (VIII)
где К представляет собой (С1-С4)алкильную группу, в присутствии 1,1-диалкоксиэтена, где алкоксигруппы имеют от 1 до 4 атомов углерода, и металлоорганического соединения в органическом растворителе, которое превращают в соединение формулы (VII)
с помощью реакции гидролиза, которое превращают в продукт формулы (I)
- 2 026224
ОМе
ОМе (1) в соответствии со способом, который описан в настоящей заявке выше.
1,1-Диалкоксиэтен, который предпочтительно используют для осуществления превращения соединения формулы (VIII) в соединение формулы (IX), представляет собой 1,1-диэтоксиэтен.
Количество 1,1-диэтоксиэтена, которое предпочтительно используют для осуществления превращения соединения формулы (VIII) в соединение формулы (IX), составляет от 0,8 до 5 экв.
В качестве металлоорганических соединений, которые можно использовать для превращения соединения формулы (VIII) в соединение формулы (IX), можно упомянуть, но не ограничиваясь только ими, н-бутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий, фениллитий и хлорид изопропилмагния.
Металлоорганическое соединение, которое предпочтительно используют для осуществления превращения соединения формулы (VIII) в соединение формулы (IX), представляет собой н-бутиллитий.
Количество н-бутиллития, которое предпочтительно используют для осуществления превращения соединения формулы (VIII) в соединение формулы (IX), составляет от 1 до 3 экв.
В качестве органических растворителей, которые можно использовать для превращения соединения формулы (VIII) в соединение формулы (IX), можно упомянуть, но не ограничиваясь только ими, толуол, тетрагидрофуран, дихлорметан и хлорбензол.
Растворитель, который предпочтительно используют для осуществления превращения соединения формулы (VIII) в соединение формулы (IX), представляет собой толуол.
Превращение соединения формулы (VIII) в соединение формулы (IX) предпочтительно осуществляют при температуре от -20 до 30°С.
Реакцию гидролиза, осуществляемую на соединении формулы (IX) с образованием соединения формулы (VII), можно проводить в органоводной кислой среде, состоящей из смеси органического растворителя, такого как тетрагидрофуран, этилацетат, толуол или дихлорметан, и водной кислоты, такой как соляная кислота (от 1н. до 12н.) в избытке.
Последующие примеры иллюстрируют изобретение.
Точки плавления определяли с помощью прибора с измерением температуры плавления в капилляре типа ВисЫ В-545.
Спектры ЯМР записывали при проборе Вгикег при 400 МГц для протонного спектра и при 100 МГц для углеродного спектра.
Химические сдвиги (δ) выражали в виде ч. на млн (внутренний стандарт: ТМС). Следующие сокращения использованы для количественного определения пиков: синглет (8), дублет (ά), дублет дублетов (άά), триплет (I), квадруплет (ц), мультиплет (т).
Перечень используемых сокращений.
1пл. - точка плавления,
ТГФ - тетрагидрофуран,
То8МГС - 1-(изоцианометилсульфонил)-4-метилбензол.
Получение А: 1,2-дибром-4,5-диметоксибензол.
16,16 г 1,2-диметоксибензола (117 ммоль) перемешивали при 0°С в СС14 (120 мл). 13,2 мл дибромина (2,2 экв.; 257,4 ммоль; 41,13 г), растворенного в СС14 (25 мл), добавляли по каплям (30 мин), при этом контролировали температуру (0-5°С) [подгоняли отвод, через который барботировали в раствор Ыа2СО3 для нейтрализации бромисто-водородной кислоты, которая образовывалась]. После перемешивания в течение 2 ч при 0°С реакционный раствор выливали в смесь воды со льдом и органическую фазу промывали с помощью водного раствора 10% ЫаН§О3 и после этого с помощью водного раствора 10% ΝαΟΗ. После упаривания и высушивания получали 33,42 г белого твердого вещества, соответствующего указанному в заглавии продукту.
Выход = 97%.
1пл. 92-93°С.
Ή ЯМР (СОС13): δ = 7,06 (8; 2Н); 3,86 (8; 6Н).
13С ЯМР (СОС13): δ = 148,8; 115,9; 114,7; 56,2.
Получение В: 1,1-диэтоксиэтен.
Оборудование устанавливали следующим образом: колбу объемом 50 мл обеспечивали набором для дистилляции (колонка ~20 см; конденсатор ~20 см, дистилляционный термометр). 20 г 2-бром-1,1диэтоксиэтана (101,25 ммоль) быстро добавляли (1 мин) к трет-бутилату калия (102 ммоль; 11,4 г), охлажденному на ледяной бане. Образовывался очень плотный белый дым. После завершения реакции (5-10 мин) реакционный раствор нагревали до 120-130°С (считывание нагревательной пластины) и третбутанол, образованный в процессе реакции, отгоняли при атмосферном давлении. После отгонки всего трет-бутанола к набору для дистилляции присоединяли водоструйный насос. Таким способом ожидаемый продукт отгоняли в вакууме в течение нескольких секунд. Получали 8,5 г бесцветной жидкости,
- 3 026224 содержащей следы трет-бутанола.
Выход = 72%.
Ή ЯМР (СБС13): δ = 3,78 (ц; 4Н); 3,03 (5; 2Н); 1,25 (ί; 6Н).
Пример 1: 7,7-диэтокси-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен.
2,55 г 1,2-дибром-4,5-диметоксибензола (8,62 ммоль; 2 экв.) и 500 мг 1,1-диэтоксиэтена (4,31 ммоль; 1 экв.) в 25 мл толуола перемешивали при 0°С в атмосфере аргона. 3,5 мл н-бутиллития (2,5М в гексане, 8,62 ммоль; 2 экв.) добавляли по каплям при 0°С. После завершения добавления реакционный раствор перемешивали в течение 22 ч при температуре окружающей среды. После этого реакционный раствор гидролизовали и экстрагировали 3 раза с помощью этилацетата. Органические фазы высушивали и упаривали и неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии через силикагель (элюант: гексан/этилацетат 90/10). Таким образом получали 333 мг желтого масла, которое кристаллизовалось при температуре окружающей среды.
Выход = 31%.
Ή ЯМР (СОС13): δ = 6,86 (5; 1Н); 6,79 (5; 1Н); 3,84 (5; 6Н); 3,72 (ц; 4Н); 3,30 (5; 2Н); 1,25 (1; 6Н).
Пример 2: 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-он.
7,7-Диэтокси-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен (1,76 г, 6,98 ммоль) перемешивали в смеси ТГФ/вода (6/1) при температуре окружающей среды. После этого добавляли 815 мг водного 11н. раствора НС1 (1,1 экв., 7,7 ммоль). Реакционный раствор перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды. Добавляли воду для облегчения двух экстракций с использованием этилацетата (2x30 мл). Органические фазы высушивали над М§§04 и после этого высушивали. Таким образом, получали 1,01 г указанного в заглавии продукта в форме серого порошка.
Выход = 81%.
Ή ЯМР (СОС13): 7,02 (5; 2Н); 6,82 (5; 2Н); 3,99 (5; 3Н); 3,87 (5; 5Н).
13С ЯМР (СОС13): 185,8; 155,9; 151,4; 146,2; 138,7; 105,6; 102,3; 56,4; 56,1; 51,0.
1пл. = 146°С.
Пример 3: 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбонитрил.
Раствор ТО5М1С (0,98 г, 4,98 ммоль, 2,3 экв.) в ТГФ (3 мл) вливали в течение 20 мин в раствор третбутилата калия (1,22 г; 10,9 ммоль; 5 экв.) в ТГФ (7,5 мл), который перемешивали при 0°С в атмосфере азота. После этого к смеси добавляли 200 мкл метанола и продолжали перемешивать в течение 30 мин при 0°С. Параллельно 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-он (0,39 г, 2,17 ммоль, 1 экв.), бромид лития (0,19 г, 2,17 ммоль, 1 экв.) и ТГФ (2,5 мл) переносили во вторую трехгорлую колбу. После охлаждения до 0°С в атмосфере азота раствор ТО5М1С и трет-бутилата калия переносили в реакционный раствор. После возвращения до температуры окружающей среды раствор нагревали до 40°С и перемешивали в течение 16 ч при этой температуре. После этого смесь гидролизовали с 11н. раствором НС1 (0,7 мл, 7,73 ммоль) в воде (2 мл). После упаривания ТГФ при пониженном давлении продукт экстрагировали с помощью 5 мл дихлорметана. Органическую фазу промывали два раза с помощью 2x5 мл воды перед высушиванием. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии через силикагель, используя бинарную смесь метилциклогексан/этилацетат 75/25, получая указанный в заглавии продукт в виде порошка кремового цвета.
Выход = 54%.
Ή ЯМР (СОС13): 6,76 (5; 1Н); 6,68 (5; 1Н); 4,14 (т; 1Н); 3,83 (5; 6Н); 3,59-3,41 (т; 2Н).
13С ЯМР (СОС13): 151,4; 150,4; 134,2; 129,7; 119,9; 106,9; 106,1; 56,2; 35,5; 22,6.
Пример 4: 3,4-диметокси-Ы-метилбицикло [4.2.0] окта-1,3,5 -триен-7-амин.
На основе ЕР 0534859.
Стадия 1: 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-амин гидрохлорид 312 мл молярного раствора борана, комплексованного с ТГФ, добавляли по каплям и при перемешивании при температуре окружающей среды к раствору 25 г 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбонитрила в 250 мл ТГФ и оставляли для контакта в течение 12 ч; после этого добавляли 200 мл этанола и перемешивали в течение 1 ч. По каплям добавляли 100 мл 3,3н. эфирной НС1. Получали 27,7 г ожидаемого продукта.
Выход = 90% 1пл. = 205°С.
Стадия 2: этил (3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил)карбамат 1,5 мл этилхлорформиата вливали в суспензию 3,4 г соединения, полученного на стадии 1, в 4,5 мл триэтиламина и 50 мл дихлорметана и оставляли в течение ночи, при этом перемешивали при температуре окружающей среды; после этого промывали водой и 1н. соляной кислотой. Высушивали и растворитель упаривали насухо. Получали 3,2 г масла, соответствующего ожидаемому продукту.
Выход = 80%.
Стадия 3: 3,4-диметокси-Ы-метилбицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-амин.
3,2 г соединения, полученного на стадии 2, растворенного в 30 мл ТГФ, добавляли к суспензии 0,9 г ЫЛ1Н4 в 20 мл ТГФ. Нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 1 ч 30 мин, после этого гидролизовали с помощью 0,6 мл воды и 0,5 мл 20% раствора гидроксида натрия и, в завершение, 2,3 мл воды. После этого минеральные соли отфильтровывали, промывали с помощью ТГФ и затем полученный
- 4 026224 фильтрат упаривали насухо. Получали 2,3 г ожидаемого соединения.
Выход = 92%.
Пример 5: (7§)-3,4-диметокси-Ы-метилбицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-амин.
На основе ЕР 0534859.
Амин, полученный в примере 4, подвергали реакции с эквимолярным количеством (й) камфорсульфоновой кислоты в этаноле. После упаривания растворителя в вакууме соль перекристаллизовывали сначала из этилацетата и после этого из ацетонитрила до тех пор, пока целевой энантиомер не получали с оптической чистотой более 99% (оценивали с помощью ВЭЖХ на колонке СЫта1се1® ΘΌ).
Пример 6: 3-{3-[{[(7§)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино] пропил}-7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он.
На основе ЕР 0534859.
Раствор (й) камфорсульфонатной соли, полученной в примере 5, в этилацетате доводили до щелочного значения рН с помощью гидроксида натрия и после этого органическую фазу отделяли, промывали, высушивали над Иа28О4 и упаривали. После этого смесь, состоящую из 5,6 г карбоната калия, 2,2 г вышеуказанного амина в 100 мл ацетона и 4 г 3-(3-йодпропил)-7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3бензазепин-2-она нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель упаривали в вакууме и остаток ресуспендировали в этилацетатг и после этого экстрагировали с помощью 3н. соляной кислоты.
Отделенную водную фазу доводили до щелочного значения рН с помощью гидроксида натрия и после этого экстрагировали с применением этилацетата. После промывания до нейтрального и высушивания над Мд§О4 упаривали в вакууме, получая 4,5 г масла, которое очищали на колонке диоксида кремния, используя смесь дихлорметан/метанол (90/10) в качестве элюанта.
Выход = 64%.
Пример 7: 3-{3-[{[(7§)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино]пропил}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он.
На основе ЕР 0534859.
г соединения, полученного в примере 6 в 50 мл ледяной уксусной кислоты, гидрировали в аппарате Парра под давлением водорода 4,9 бар при температуре окружающей среды в течение 24 ч в присутствии 1 г гидроксида палладия 10%. Катализатор отфильтровывали, растворитель упаривали и после этого безводный остаток ресуспендировали в воде и этилацетате. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом магния, концентрировали в вакууме и после этого остаток очищали на колонке диоксида кремния, используя смесь дихлорметан/метанол (95/5) в качестве элюанта. После перекристаллизациии из этилацетата получали 2 г ожидаемого соединения.
Claims (17)
1. Способ получения соединения формулы (I) подвергают воздействию 1-(изоцианометилсульфонил)-4-метилбензола (То§М1С) в присутствии основания в органическом растворителе с получением соединения формулы (I).
2. Способ по п.1, который отличается тем, что количество 1-(изоцианометилсульфонил)-4метилбензола, используемого для превращения соединения формулы (VII) в соединение формулы (I), составляет от 2 до 5 экв.
3. Способ по п.1 или 2, который отличается тем, что основание, используемое для превращения соединения формулы (VII) в соединение формулы (I), выбирают из трет-бутилата калия, трет-бутилата натрия, этилата калия, этилата натрия, метилата калия и метилата натрия.
4. Способ по п.3, который отличается тем, что основание, используемое для превращения соединения формулы (VII) в соединение формулы (I), представляет собой трет-бутилат калия.
5. Способ по любому из пп.1-4, который отличается тем, что органический растворитель, используемый для превращения соединения формулы (VII) в соединение формулы (I), выбирают из метанола, этанола, изопропанола, трет-бутанола, тетрагидрофурана, этиленгликоля и диметилсульфоксида и смеси двух из этих растворителей.
6. Способ по п.5, который отличается тем, что органический растворитель, используемый для пре- 5 026224 вращения соединения формулы (VII) в соединение формулы (I), представляет собой смесь тетрагидрофурана и метанола.
7. Способ по любому из пп.1-6, который отличается тем, что превращение соединения формулы (VII) в соединение формулы (I) осуществляют при температуре от -20 до 50°С.
8. Способ по п.1, который отличается тем, что соединение формулы (VII) получают с использованием соединения формулы (VIII) где К представляет собой (С1-С4)алкильную группу, в присутствии 1,1-диалкоксиэтена, где алкоксигруппы имеют от 1 до 4 атомов углерода, и металлоорганического соединения в органическом растворителе, которое гидролизируют в органоводной кислой среде с образованием соединения формулы (VII)
9. Способ по п.8, который отличается тем, что 1,1-диалкоксиэтен, используемый для превращения соединения формулы (VIII) в соединение формулы (IX), представляет собой 1,1-диэтоксиэтен.
10. Способ по п.9, который отличается тем, что количество 1,1-диэтоксиэтена, используемого для превращения соединения формулы (VIII) в соединение формулы (IX), составляет от 0,8 до 5 экв.
11. Способ по любому из пп.8-10, который отличается тем, что металлоорганическое соединение, используемое для превращения соединения формулы (VIII) в соединение формулы (IX), выбирают из нбутиллития, втор-бутиллития, трет-бутиллития, фениллития и хлорида изопропилмагния.
12. Способ по п.11, который отличается тем, что металлоорганическое соединение, используемое для превращения соединения формулы (VIII) в соединение формулы (IX), представляет собой нбутиллитий.
13. Способ по п.12, который отличается тем, что количество н-бутиллития, используемого для превращения соединения формулы (VIII) в соединение формулы (IX), составляет от 1 до 3 экв.
14. Способ по любому из пп.8-13, который отличается тем, что органический растворитель, используемый для превращения соединения формулы (VIII) в соединение формулы (IX), выбирают из толуола, тетрагидрофурана, дихлорметана и хлорбензола.
15. Способ по п.14, который отличается тем, что органический растворитель, который используют для превращения соединения формулы (VIII) в соединение формулы (I), представляет собой толуол.
16. Способ по любому из пп.1-15, который отличается тем, что превращение соединения формулы (VIII) в соединение формулы (IX) осуществляют при температуре от -20 до 30°С.
17. Способ получения ивабрадина или 3-{3-[{[(78)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7ил]метил}(метил)амино]пропил}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-она, его фармацевтически приемлемых солей и его гидратов, где соединение формулы (VII) превращают в промежуточное соединение формулы (I) в соответствии со способом по п.1, соединение формулы (I) превращают в соединение формулы (III) которое разделяют, получая соединение формулы (IV) которое подвергают реакции с соединением формулы (V)
- 6 026224 с получением соединения формулы (VI) при каталитическом гидрировании которого получают ивабрадин, который может быть превращен в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой и в его гидраты.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1354504A FR3005658B1 (fr) | 2013-05-17 | 2013-05-17 | "procede de synthese du 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene-7-carbonitrile, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable" |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201400473A1 EA201400473A1 (ru) | 2014-12-30 |
| EA026224B1 true EA026224B1 (ru) | 2017-03-31 |
Family
ID=48874340
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201400473A EA026224B1 (ru) | 2013-05-17 | 2014-05-16 | Способ получения 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбонитрила и применение для получения ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8859763B1 (ru) |
| EP (1) | EP2803659B1 (ru) |
| JP (1) | JP5916793B2 (ru) |
| KR (1) | KR101625128B1 (ru) |
| CN (1) | CN104163777B (ru) |
| AR (1) | AR096324A1 (ru) |
| AU (1) | AU2014202434B2 (ru) |
| BR (1) | BR102014011633A2 (ru) |
| CA (1) | CA2851960C (ru) |
| CY (1) | CY1120482T1 (ru) |
| DK (1) | DK2803659T3 (ru) |
| EA (1) | EA026224B1 (ru) |
| ES (1) | ES2621804T3 (ru) |
| FR (1) | FR3005658B1 (ru) |
| GE (1) | GEP20156416B (ru) |
| HK (2) | HK1200028A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20170394T1 (ru) |
| HU (1) | HUE031370T2 (ru) |
| IN (1) | IN2014DE01203A (ru) |
| JO (1) | JO3276B1 (ru) |
| LT (1) | LT2803659T (ru) |
| MD (1) | MD4443C1 (ru) |
| ME (1) | ME02636B (ru) |
| MX (1) | MX345278B (ru) |
| NZ (1) | NZ624774A (ru) |
| PL (1) | PL2803659T3 (ru) |
| PT (1) | PT2803659T (ru) |
| RS (1) | RS55917B1 (ru) |
| SA (1) | SA114350532B1 (ru) |
| SG (1) | SG10201402034PA (ru) |
| SI (1) | SI2803659T1 (ru) |
| TW (1) | TWI500596B (ru) |
| UA (1) | UA116337C2 (ru) |
| UY (1) | UY35561A (ru) |
| WO (1) | WO2014184501A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201403543B (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR3005658B1 (fr) * | 2013-05-17 | 2015-04-24 | Servier Lab | "procede de synthese du 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene-7-carbonitrile, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable" |
| EP3101010A1 (en) | 2015-06-03 | 2016-12-07 | Urquima S.A. | New method for the preparation of highly pure ivabradine base and salts thereof |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011138625A1 (en) * | 2010-05-07 | 2011-11-10 | Richter Gedeon Nyrt. | Industrial process for the synthesis of ivabradine salts |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2681862B1 (fr) * | 1991-09-27 | 1993-11-12 | Adir Cie | Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2870537A1 (fr) * | 2004-05-19 | 2005-11-25 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese du (1s)-4,5-dimethoxy-1-(methyl aminomethyl-)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2933975B1 (fr) * | 2008-07-17 | 2011-02-18 | Servier Lab | Nouveau procede de preparation de benzocyclobutenes fonctionnalises,et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable. |
| CN102884410B (zh) | 2010-05-06 | 2015-05-27 | 株式会社岛津制作所 | 材料试验机 |
| FR3005658B1 (fr) * | 2013-05-17 | 2015-04-24 | Servier Lab | "procede de synthese du 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene-7-carbonitrile, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable" |
-
2013
- 2013-05-17 FR FR1354504A patent/FR3005658B1/fr active Active
-
2014
- 2014-05-02 IN IN1203DE2014 patent/IN2014DE01203A/en unknown
- 2014-05-05 SG SG10201402034PA patent/SG10201402034PA/en unknown
- 2014-05-05 CN CN201410185124.1A patent/CN104163777B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-05-05 AU AU2014202434A patent/AU2014202434B2/en not_active Ceased
- 2014-05-06 JO JOP/2014/0157A patent/JO3276B1/ar active
- 2014-05-08 MD MDA20140048A patent/MD4443C1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-05-09 NZ NZ624774A patent/NZ624774A/en not_active IP Right Cessation
- 2014-05-12 UY UY0001035561A patent/UY35561A/es not_active Application Discontinuation
- 2014-05-12 CA CA2851960A patent/CA2851960C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2014-05-14 GE GEAP201413468A patent/GEP20156416B/en unknown
- 2014-05-14 UA UAA201405094A patent/UA116337C2/uk unknown
- 2014-05-14 TW TW103117037A patent/TWI500596B/zh not_active IP Right Cessation
- 2014-05-14 BR BRBR102014011633-8A patent/BR102014011633A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2014-05-14 MX MX2014005822A patent/MX345278B/es active IP Right Grant
- 2014-05-14 SA SA114350532A patent/SA114350532B1/ar unknown
- 2014-05-14 US US14/277,151 patent/US8859763B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-05-15 ZA ZA2014/03543A patent/ZA201403543B/en unknown
- 2014-05-16 EA EA201400473A patent/EA026224B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-05-16 ME MEP-2017-64A patent/ME02636B/me unknown
- 2014-05-16 SI SI201430179A patent/SI2803659T1/sl unknown
- 2014-05-16 DK DK14168559.4T patent/DK2803659T3/da active
- 2014-05-16 PL PL14168559T patent/PL2803659T3/pl unknown
- 2014-05-16 EP EP14168559.4A patent/EP2803659B1/fr active Active
- 2014-05-16 LT LTEP14168559.4T patent/LT2803659T/lt unknown
- 2014-05-16 WO PCT/FR2014/051140 patent/WO2014184501A1/fr active Application Filing
- 2014-05-16 JP JP2014101963A patent/JP5916793B2/ja active Active
- 2014-05-16 HU HUE14168559A patent/HUE031370T2/hu unknown
- 2014-05-16 AR ARP140101965A patent/AR096324A1/es unknown
- 2014-05-16 RS RS20170308A patent/RS55917B1/sr unknown
- 2014-05-16 KR KR1020140059053A patent/KR101625128B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2014-05-16 ES ES14168559.4T patent/ES2621804T3/es active Active
- 2014-05-16 PT PT141685594T patent/PT2803659T/pt unknown
- 2014-12-31 HK HK14113135.3A patent/HK1200028A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-01-14 HK HK15100395.4A patent/HK1199872A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2017
- 2017-03-09 HR HRP20170394TT patent/HRP20170394T1/hr unknown
- 2017-04-03 CY CY20171100398T patent/CY1120482T1/el unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011138625A1 (en) * | 2010-05-07 | 2011-11-10 | Richter Gedeon Nyrt. | Industrial process for the synthesis of ivabradine salts |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| AIDHEN Indrapal Singh et al., A Novel Synthesis of Benzocyclobutenones. Tetrahedron Letters, 1992, Vol. 33, No. 37, pp. 5431-5432, схема 1, p. 5432, соединение 2с * |
| HILLS Ivory D. et al., A conformational constraint improves a β-secretase inhibitor but for an unexpected reason. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2009, 19, pp. 4993-4995, схема 1, стадия d * |
| KAMETANI Tetsuji et al., Regioselectivity in the Thermal 1,2-Cycloaddition of Benzocyclobutenes to 3,4-Dihydroisoquinolines. J. Chem. Soc, PERKIN TRANS 1, 1974, Vol. 14, pp. 1712-1714, pp. 1713, 1714, соединение (6a) * |
| SCHIESS Peter et al., Formation of substituted benzocyclobutenes through flash vacuum pyrolysis. Tetrahedron Letters, 1982, Vol. 23, No. 36, pp. 3669-3672, схема 2, табл. 3, второе соединение * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA026224B1 (ru) | Способ получения 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбонитрила и применение для получения ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой | |
| EP2730562B1 (fr) | Nouveau procédé de synthèse du (2E)-3-(3,4-dimethoxyphényl)prop-2-enenitrile, et application à la synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable | |
| CA2835459C (fr) | Nouveau procede de synthese du 3-(2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)propanenitrile, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable | |
| EP2719689B1 (fr) | Nouveau procede de synthese du 3-(2-bromo-4,5-dimethoxphenyl)propanenitrile, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU |