BR102014011633A2 - Processo para a síntese de 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carbonitr ila, e aplicação na síntese de ivabradina e seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável - Google Patents
Processo para a síntese de 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carbonitr ila, e aplicação na síntese de ivabradina e seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável Download PDFInfo
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Abstract
Resumo patente de invenção: "processo para a síntese de 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carbonitr ila, e aplicação na síntese de ivabradina e seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável". A presente invenção refere-se a um processo para a síntese do composto de fórmula (i): . Aplicação na síntese de ivabradina, seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável e seus hidratos. 21252050v1 1/1 21252050v1
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA A SÍNTESE DE 3,4-DIMETOXIBICICLO[4.2.0]OCTA-1,3,5-TRIENO-7-CARBONITRILA, E APLICAÇÃO NA SÍNTESE DE IVABRADINA E SEUS SAIS DE ADIÇÃO COM UM ÁCIDO FARMA-CEUTICAMENTE ACEITÁVEL". [001] A presente invenção refere-se a um processo para a síntese de 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carbonitrila de fórmula (I): e à sua aplicação na síntese de ivabradina, e seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável. [002] O composto de fórmula (I) obtido pelo processo da invenção é útil na síntese de ivabradina de fórmula (II): ou 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7- il]metil}(metil)amino]-propil}-7,8-dimetóxi-1,3,4,5-tetra-hidro-2/-/-3-benzazepin-2-ona, seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável, e seus hidratos. [003] A ivabradina e os sais de adição dela com um ácido farmaceuticamente aceitável, e mais especialmente o seu cloridrato, têm propriedades farmacológicas e terapêuticas muito valiosas, especialmente propriedades bradicárdicas, que tornam estes compostos úteis no tratamento ou na prevenção de diversas condições clínicas de is- quemia miocárdica, tais como angina do peito, infarto do miocárdio e distúrbios dos ritmos associados, bem como em diversas patologias que envolvam distúrbios do ritmo, especialmente os distúrbios do ritmo supraventricular, e na insuficiência cardíaca. [004] A preparação e o uso terapêutico de ivabradina e de seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável, e mais especialmente do seu cloridrato, foram descritos no relatório descritivo da Patente europeia EP 0 534 859. [005] Este relatório descritivo da patente descreve a preparação de ivabradina começando a partir da 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carbonitrila de fórmula (I): (I), que é convertida no composto de fórmula (III): (DD, que é resolvido para produzir o composto de fórmula (IV): (IV), que é reagido com o composto de fórmula (V): (V) para produzir o composto de fórmula (VI): cuja hidrogenação catalítica produz a ivabradina, que é então convertida em seu cloridrato. [006] Em vista do valor industrial da ivabradina e de seus sais, é fundamental encontrar um processo efetivo que permita que o composto de fórmula (I) seja obtido em um bom rendimento. [007] O pedido de patente WO 2011/138 625 descreve a preparação do composto de fórmula (I) por ciclização intramolecular da 3-(2-bromo-4,5-dimetoxifenil)propanonitrila, na presença de lítio dietilamida ou lítio di-isopropilamida. [008] A presente invenção refere-se a um processo para a síntese do composto de fórmula (I): caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (VII): é submetido à ação do 1-(isocianometilsulfonil)-4-metilbenzeno (Tos-MIC), na presença de uma base em um solvente orgânico ou mistura de solventes orgânicos, para produzir o composto de fórmula (I). [009] A quantidade de 1-(isocianometilsulfonil)-4-metilbenzeno preferivelmente usada para realizar a conversão do composto de fórmula (VII), para formar o composto de fórmula (I), é de 2 a 5 equivalentes. [0010] Entre as bases que podem ser usadas para realizar a con- versão do composto de fórmula (VII), para formar o composto de fórmula (I), podem ser mencionadas, sem implicar qualquer limitação, as bases orgânicas do tipo alcóxido, tais como o terc-butóxido de potássio, o íerc-butóxido de sódio, o etóxido de potássio, o etóxido de sódio, o metóxido de potássio e o metóxido de sódio. [0011] A base preferivelmente usada para realizar a conversão do composto de fórmula (VII), para formar o composto de fórmula (I), é o íerc-butóxido de potássio. [0012] Entre os solventes orgânicos que podem ser usados para realizar a conversão do composto de fórmula (VII), para formar o composto de fórmula (I), podem ser mencionados, sem implicar qualquer limitação, os álcoois, tais como o metanol, o etanol, o isopropanol, o íerc-butanol, o tetra-hidrofurano, o etileno glicol e o sulfóxido de dimeti-la. [0013] O solvente orgânico usado para realizar a conversão do composto de fórmula (VII), para formar o composto de fórmula (I), pode também ser composto de uma mistura de dois solventes dentre os solventes orgânicos antes mencionados. [0014] O solvente preferivelmente usado para realizar a conversão do composto de fórmula (VII), para formar o composto de fórmula (I), é uma mistura de tetra-hidrofurano e metanol. [0015] A conversão do composto de fórmula (VII), para formar o composto de fórmula (I), é preferivelmente realizada em uma temperatura de -20 °C a 50 °C. [0016] A presente invenção refere-se também a um processo para a síntese do composto de fórmula (I), começando a partir do composto de fórmula (VII), caracterizado pelo fato de que o dito composto de fórmula (VII) é preparado começando a partir do composto de fórmula (VIII): o qual é convertido em um composto de fórmula (IX): onde R representa um grupo (C1-C4)alquila, na presença de um 1,1-dialcoxieteno, onde os grupos alcóxi têm de 1 a 4 átomos de carbono, e um composto organometálico em um solvente orgânico, o qual é convertido no composto de fórmula (VII): por uma reação de hidrólise, que é convertido no produto de fórmula (I): de acordo com o processo descrito mais acima. [0017] O 1,1-dialcoxieteno preferivelmente usado para realizar a conversão do composto de fórmula (VIII), para formar o composto de fórmula (IX), é o 1,1-dietoxieteno. [0018] A quantidade de 1,1-dietoxieteno preferivelmente usado para realizar a conversão do composto de fórmula (VIII), para formar o composto de fórmula (IX), é de 0,8 a 5 equivalentes. [0019] Entre os compostos organometálicos que podem ser usados para realizar a conversão do composto de fórmula (VIII), para formar o composto de fórmula (IX), podem ser mencionados, sem impli- car qualquer limitação, o r?-butil lítio, o s-butil lítio, o í-butil lítio, o fenil lítio e o cloreto de isopropilmagnésio. [0020] O composto organometálico preferivelmente usado para realizar a conversão do composto de fórmula (VIII), para formar o composto de fórmula (IX), é o n-butil lítio. [0021] A quantidade de n-butil lítio preferivelmente usado para realizar a conversão do composto de fórmula (VIII), para formar o composto de fórmula (IX), é de 1 a 3 equivalentes. [0022] Entre os solventes orgânicos que podem ser usados para realizar a conversão do composto de fórmula (VIII), para formar o composto de fórmula (IX), podem ser mencionados, sem implicar qualquer limitação, o tolueno, o tetra-hidrofurano, o diclorometano e o clorobenzeno. [0023] O solvente preferivelmente usado para realizar a conversão do composto de fórmula (VIII), para formar o composto de fórmula (IX), é o tolueno. [0024] A conversão do composto de fórmula (VIII), para formar o composto de fórmula (IX), é preferivelmente realizada em uma temperatura de -20 °C a 30 °C. [0025] A reação de hidrólise efetuada sobre o composto de fórmula (IX), para formar o composto de fórmula (VII), pode ser realizada em um meio ácido organoaquoso, composto de uma mistura: - de um solvente orgânico, tal como o tetra-hidrofurano, o acetato de etila, o tolueno ou o diclorometano, e - um ácido aquoso, tal como o ácido clorídrico (1 N a 12 N), em excesso. [0026] Os Exemplos a seguir ilustram a invenção. [0027] Os pontos de fusão foram medidos usando um aparelho para ponto de fusão capilar do tipo Ponto de Fusão B-545 da Buchi. [0028] Os espectros de RMN são registrados em um aparelho Bruker a 400 MHz para os espectros de prótons e a 100 MHz para os espectros de carbono. [0029] Os deslocamentos químicas (δ) são expressos em termos de ppm (padrão interno: TMS). [0030] As abreviações a seguir são usadas para quantificar os picos: singlete (s), dublete (d), dublete de dubletes (dd), triplete (t), quarteto (q), multiplete (m).
Lista de abreviações usadas p.f.: ponto de fusão THF: tetra-hidrofurano TosMIC: 1 -(isocianometilsulfonil)-4-metilbenzeno Preparação A: 1.2-dibromo-4.5-dimetoxibenzeno [0031] 16,16 g de 1,2-dimetoxibenzeno (117 mmoles) são agitados a 0°C em CCI4 (120 mL). 13,2 mL de dibromo (2,2 eq; 257,4 mmoles; 41,13 g) dissolvido em CCI4 (25 mL) são adicionados, gota a gota (30 min), ao mesmo tempo monitorando a temperatura (0-5QC) [Adaptar uma saída que borbulhe em uma solução de Na20O3 para neutralizar o ácido bromídrico que se forma]. Após agitar por 2 horas a 0°C, a mistura de reação é então vertida para uma mistura de água+gelo, e a fase orgânica é lavada com solução aquosa a 10 % de NaHS03 e então com solução aquosa a 10 % de NaOH. Após evaporação e secagem, obtêm-se 33,42 g de um sólido branco correspondendo ao produto do título. [0032] Rendimento = 97 % [0033] p.f. 92-93 °C [0034] RMN 1H (CDCI3): δ = 7,06 (s; 2H); 3,86 (s; 6H). [0035] RMN 13C (CDCI3): δ = 148,8; 115,9; 114,7; 56,2.
Preparação B: 1,1-dietoxieteno [0036] A configuração do equipamento é como se segue: um frasco de 50 ml provido com um conjunto de destilação (coluna ~20 cm; condensador ~20 cm, termômetro de destilação). 20 g de 2-bromo-1,1-dietoxietano (101,25 mmoles) são rapidamente adicionados (1 minuto) ao ferc-butóxido de potássio (102 mmoles; 11,4 g) esfriado em um banho de gelo. Forma-se uma fumaça branca muito densa. Quando a reação estiver completa (5-10 minutos), a mistura de reação é aquecida para 120-130°C (leitura de placa quente), e o íerc-butanol gerado durante a reação é destilado em uma pressão atmosférica. Quando todo o íerc-butanol tiver sido destilado, uma bomba de jato de água é conectada ao conjunto de destilação. Neste modo, o produto esperado é destilado in vacuo em alguns segundos. Obtêm-se 8,5 g de um líquido incolor contendo traços de íerc-butanol. [0037] Rendimento = 72 % [0038] RMN 1H (CDCL): δ = 3,78 (q; 4H); 3,03 (s; 2H); 1,25 (t; 6H). Exemplo 1: 7.7-dietóxi-3.4-dimetoxibiciclor4.2.01octa-1.3.5-trieno [0039] 2,55 g de 1,2-dibromo-4,5-dimetoxibenzeno (8,62 mmoles; 2 eq) e 500 mg de 1,1-dietoxieteno (4,31 mmoles; 1 eq) em 25 mL de tolueno são agitados a 0°C, sob argônio. 3,5 mL de r?-butil lítio (2,5 M em hexano, 8,62 mmoles; 2 eq) são adicionados, gota a gota, a 0°C. Quando a adição estiver completa, a mistura de reação é agitada por 22 horas, na temperatura ambiente. A mistura de reação é então hidro-lisada e extraída 3 vezes com acetato de etila. As fases orgânicas são secadas e evaporadas, e o produto bruto é purificado por cromatogra-fia em coluna sobre sílica gel (eluente: heptano/acetato de etila 90/10). Obtêm-se 333 mg de um óleo amarelo, o qual se cristaliza na temperatura ambiente. [0040] Rendimento = 31 % [0041] RMN 1H (CDCl-/): δ = 6,86 (s; 1H); 6,79 (s; 1H); 3,84 (s; 6H); 3,72 (q; 4H); 3,30 (s; 2H); 1,25 (t; 6H).
Exemplo 2: 3.4-dimetoxibiciclo[4.2.01octa-1.3.5-trien-7-ona [0042] O 7,7-dietóxi-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno (1,76 g, 6,98 mmoles) é agitado em uma mistura de THF/água (6/1), na temperatura ambiente. 815 mg de uma solução aquosa de HCI a 11 N (1,1 eq, 7,7 mmoles) são então adicionados. A mistura de reação é agitada por 2 horas na temperatura ambiente. A água é adicionada para facilitar duas extrações com acetato de etila (2 x 30 ml_). As fases orgânicas são secadas sobre MgS04 e então submetidas à secagem. Obtém-se 1,01 g do produto do título na forma de um pó cinza. [0043] Rendimento = 81 % [0044] RMN 1H (CDCL): 7,02 (s; 2H); 6,82 (s; 2H); 3,99 (s; 3H); 3,87 (s; 5H). [0045] RMN 13C (CDCLL 185,8; 155,9; 151,4; 146,2; 138,7; 105,6; 102,3; 56,4; 56,1; 51,0.
[0046] o.f. = 146°C
Exemplo 3: 3.4-dimetoxibicicloí4.2.01octa-1.3.5-trieno-7-carbonitrila [0047] Uma solução de TosMIC (0,98 g, 4,98 mmoles, 2,3 eq) em THF (3 mL) é vertida, durante 20 minutos, em uma solução de terc-butóxido de potássio (1,22 g; 10,9 mmoles; 5 eq) em THF (7,5 mL) agitado a 0°C, sob nitrogênio. Então 200 μ\- de metanol são adicionados à mistura e a agitação é mantida por 30 minutos, a 0°C. Em paralelo, a 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-ona (0,39 g, 2,17 mmoles, 1 eq), o brometo de lítio (0,19 g, 2,17 mmoles, 1 eq) e o THF (2,5 mL) são transferidos para um segundo frasco de três gargalos. Após esfriar até 0°C sob nitrogênio, a solução de TosMIC e ferc-butóxido de potássio é transferida para a mistura de reação. Após retornar para a temperatura ambiente, a solução é aquecida para 40°C e agitada por 16 horas naquela temperatura. A mistura é então hidrolisada com uma solução de HCI a 11 N (0,7 mL, 7,73 mmoles) em água (2 mL). Após evaporar o THF sob pressão reduzida, o produto é extraído com 5 mL de diclorometano. A fase orgânica é lavada duas vezes com 2x5 mL de água, antes de ser secada. O produto bruto é purificado por croma- tografia em coluna sobre sílica gel, usando a mistura binária metilci-cloexano/acetato de etila 75/25, para obter o produto do título na forma de um pó de cor creme. [0048] Rendimento = 54 % [0049] RMjVH_(CDCI3): 6,76 (s; 1H); 6,68 (s; 1H); 4,14 (m; 1H); 3,83 (s; 6H); 3,59-3,41 (m; 2H). [0050] RMN 13C (CDCLL 151,4; 150,4; 134,2; 129,7; 119,9; 106,9; 106,1; 56,2; 35,5; 22,6.
Exemplo 4: 3.4-dimetóxi-A/-metilbiciclor4.2.01octa-1,3.5-trien-7-amina [0051] Com base na EP 0 534 859 Etapa 1: cloridrato de 3.4-dimetoxibiciclor4.2.01octa-1.3.5-trien-7-amina [0052] 312 ml_ de uma solução molar de borano formando complexo com o THF são adicionados, gota a gota, e ao mesmo tempo agitando-se na temperatura, a uma solução de 25 g de 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carbonitrila em 250 mL de THF e deixados em contato por 12 horas; 200 mL de etanol são então adicionados e a agitação é realizada por 1 hora. 100 mL de HCI puro a 3,3 N são adicionados, gota a gota. Obtêm-se 27,7 g do produto esperado. [0053] Rendimento = 90 % [0054] p.f. = 205 °C
Etapa 2: (3.4-dimetoxibiciclor4.2.01octa-1.3.5-trien-7-il)carbamato de etila [0055] 1,5 mL de cloroformato de etila é vertido em uma suspensão de 3,4 g do composto obtido na Etapa 1, em 4,5 mL de trietilamina e 50 mL de diclorometano, e deixado durante a noite, ao mesmo tempo agitando-se na temperatura ambiente; a lavagem com água e com ácido clorídrico a 1 N é então realizada. A secagem é efetuada e o solvente é evaporado até a secura. Obtêm-se 3,2 g de um óleo correspondendo ao produto esperado. [0056] Rendimento = 80 % Etapa 3: 3.4-dimetóxi-/V-metilbicicloí4.2.01octa-1.3.5-trien-7-amina [0057] 3,2 g do composto obtido na Etapa 2, dissolvido em 30 ml_ de THF, são adicionados a uma suspensão de 0,9 g de LiAIH4 em 20 ml_ de THF. O refluxo é efetuado por 1 hora e 30 minutos, então a hi-drólise usando 0,6 ml de água e 0,5 ml_ de solução a 20 % de hidróxido de sódio e, finalmente, 2,3 ml_ de água. Os sais minerais são então filtrados, enxaguados com THF e então o filtrado obtido é evaporado até a secura. Obtêm-se 2,3 g do composto esperado. [0058] Rendimento = 92 % Exemplo 5: (7SF3.4-dimetóxi-A/-metilbiciclof4.2.01octa-1,3,5-trien-7- amina [0059] Com base na EP 0 534 859 [0060] A amina obtida no Exemplo 4 é reagida com uma quantidade equimolar de ácido (d) canforassulfônico em etanol. Após evaporar o solvente in vacuo, o sal é recristalizado primeiramente a partir de a-cetato de etila e então a partir de acetonitrila até ser obtido o enantiô-mero-alvo com uma pureza óptica de mais do que 99 % (avaliada por HPLC em uma coluna Chiralcel® OD).
Exemplo 6: 3-f3-fff(7S)-3.4-dimetoxibiciclof4.2.01octa-1,3,5-trien-7- il1metilHmetihaminolpropil}-7.8-dimetóxi-1,3-di-hidro-2/-/-3-benzazepin-2-ona [0061] Com base na EP 0 534 859 [0062] Uma solução do sal de (d) canforassulfonato obtido no E-xemplo 5 em acetato de etila é levada para pH básico usando hidróxido de sódio e então a fase orgânica é separada, lavada, secada sobre Na2S04 e evaporada. [0063] Uma mistura composta de 5,6 g de carbonato de potássio, 2,2 g da amina acima mencionada em 100 ml_ de acetona e 4 g de 3-(3-iodopropil)-7,8-dimetóxi-1,3-di-hidro-2/-/-3-benzazepin-2-ona é então refluxada por 18 horas. [0064] O solvente é evaporado in vacuo, e o resíduo é absorvido em acetato de etila e então extraído com ácido clorídrico a 3 N. [0065] A fase aquosa separada é levada para pH básico usando hidróxido de sódio e é então extraída com acetato de etila. Após lavagem até estar neutra e secagem sobre MgS04, a evaporação in vacuo é realizada para obter 4,5 g de um óleo, o qual é purificado sobre uma coluna de sílica usando uma mistura de diclorometano/metanol (90/10) como eluente. [0066] Rendimento = 64 % Exemplo 7: 3-f3-r(r(7S)-3.4-dimetoxibiciclof4.2.01octa-1,3,5-trien-7- il1metilHmetil)amino1oroDil}-7.8-dimetóxi-1,3,4.5-tetra-hidro-2/-/-3-benzazepin-2-ona [0067] Com base na EP 0 534 859 [0068] 5 g do composto obtido no Exemplo 6 em 50 mL de ácido acético glacial são hidrogenados em um aparelho de Parr, sob uma pressão de hidrogênio de 490 kPa (4,9 bar), na temperatura ambiente, por 24 horas, na presença de 1 g de hidróxido de paládio 10%. O catalisador é filtrado, o solvente é evaporado, e então o resíduo seco é absorvido em água e acetato de etila. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio anidro, a concentração in vacuo é realizada e então o resíduo é purificado sobre uma coluna de sílica usando uma mistura de diclorometano/metanol (95/5) como eluente. Após recristaliza-ção a partir de acetato de etila, obtêm-se 2 g do composto esperado. [0069] Rendimento = 40 % [0070] p.f. = 101-103 °C
Claims (17)
1. Processo para a síntese do composto de fórmula (I): (I), caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (VII): (VII) é submetido à ação do 1-(isocianometilsulfonil)-4-metilbenzeno (Tos-MIC), na presença de uma base em um solvente orgânico, para produzir o composto de fórmula (I).
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a quantidade de 1-(isocianometilsulfonil)-4-metilbenzeno usada para realizar a conversão do composto de fórmula (VII), para formar o composto de fórmula (I), é de 2 a 5 equivalentes.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a base usada para realizar a conversão do composto de fórmula (VII), para formar o composto de fórmula (I), é selecionada a partir de ferc-butóxido de potássio, ferc-butóxido de sódio, etóxido de potássio, etóxido de sódio, metóxido de potássio e metóxido de sódio.
4. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a base usada para realizar a conversão do composto de fórmula (VII), para formar o composto de fórmula (I), é o ferc-butóxido de potássio.
5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico usado para realizar a conversão do composto de fórmula (VII), para formar o composto de fórmula (I), é selecionado a partir de metanol, etanol, iso- propanol, terc-butanol, tetra-hidrofurano, etileno glicol e sulfóxido de dimetila, e uma mistura de dois dentre estes solventes.
6. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico usado para realizar a conversão do composto de fórmula (VII), para formar o composto de fórmula (I), é uma mistura de tetra-hidrofurano e metanol.
7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a conversão do composto de fórmula (VII), para formar o composto de fórmula (I), é realizada em uma temperatura de -20 °C a 50 °C.
8. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (VII) é preparado começando a partir do composto de fórmula (VIII): ÍVIII). o qual é convertido em um composto de fórmula (IX): (IX), onde R representa um grupo (Ch-C^alquila, na presença de um 1,1-dialcoxieteno, onde os grupos alcóxi têm de 1 a 4 átomos de carbono, e um composto organometálico em um solvente orgânico, o qual é hidrolisado em um meio ácido organoaquoso para formar o composto de fórmula (VII): (vn).
9. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o 1,1-dialcoxieteno usado para realizar a conversão do composto de fórmula (VIII), para formar o composto de fórmula (IX), é o 1,1-dietoxieteno.
10. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a quantidade de 1,1-dietoxieteno usado para realizar a conversão do composto de fórmula (VIII), para formar o composto de fórmula (IX), é de 0,8 a 5 equivalentes.
11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 10, caracterizado pelo fato de que o composto organometáli-co usado para realizar a conversão do composto de fórmula (VIII), para formar o composto de fórmula (IX), é selecionado a partir de n-butil lítio, s-butil lítio, f-butil lítio, fenil lítio e cloreto de isopropilmagnésio.
12. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o composto organometálico usado para realizar a conversão do composto de fórmula (VIII), para formar o composto de fórmula (IX), é o n-butil lítio.
13. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a quantidade de /7-butil lítio usado para realizar a conversão do composto de fórmula (VIII), para formar o composto de fórmula (IX), é de 1 a 3 equivalentes.
14. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 13, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico usado para realizar a conversão do composto de fórmula (VIII), para formar o composto de fórmula (IX), é selecionado a partir de tolueno, tetra-hidrofurano, diclorometano e clorobenzeno.
15. Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico usado para realizar a conversão do composto de fórmula (VIII), para formar o composto de fórmula (I), é o tolueno.
16. Processo de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 15, caracterizado pelo fato de que a conversão do composto de fórmula (VIII), para formar o composto de fórmula (IX), é realizada em uma temperatura de -20°C a 30 °C.
17. Processo para a síntese de ivabradina, seus sais far-maceuticamente aceitáveis e seus hidratos, onde o composto de fórmula (VII) é convertido no intermediário de fórmula (I) de acordo com o processo da reivindicação 1, e então o intermediário de fórmula (I) é convertido na ivabradina.
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