KR20140135658A

KR20140135658A - 3,4-디메톡시바이사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-카보니트릴의 합성 방법, 및 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염의 합성에서의 적용

Info

Publication number: KR20140135658A
Application number: KR1020140059053A
Authority: KR
Inventors: 루실레 바이쎄-루도트; 알렉산드레 레 프로힉; 미셸 바울티어; 마티유 푸체아울트; 토마스 카민스키
Original assignee: 르 라보레또레 쎄르비에르
Priority date: 2013-05-17
Filing date: 2014-05-16
Publication date: 2014-11-26
Also published as: CN104163777B; SA114350532B1; PT2803659T; JP2014237636A; CA2851960A1; MD20140048A2; KR101625128B1; EP2803659A1; ME02636B; FR3005658A1; SI2803659T1; RS55917B1; HK1200028A1; PL2803659T3; GEP20156416B; CY1120482T1; WO2014184501A1; AR096324A1; AU2014202434A1; UA116337C2

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물의 합성 방법에 관한 것이다. 본 발명은 이바브라딘(ivabradine), 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염, 및 이의 수화물들의 합성에서의 적용에 관한 것이다.

Description

3,4-디메톡시바이사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-카보니트릴의 합성 방법, 및 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염의 합성에서의 적용{PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF 3,4-DIMETHOXYBICYCLO[4.2.0]OCTA-1,3,5-TRIENE-7-CARBONITRILE, AND APPLICATION IN THE SYNTHESIS OF IVABRADINE AND ADDITION SALTS THEREOF WITH A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE ACID}

본 발명은 하기 화학식 (I)의 3,4-디메톡시바이사이클로-[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-카보니트릴의 합성 방법, 및 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염들의 합성에서 이의 적용에 관한 것이다:

본 발명의 방법에 의해 얻어진 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (II)의 이바브라딘, 또는 3-{3-[{[(7S)-3,4-디메톡시바이사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}(메틸)아미노]-프로필}-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염들, 및 이들의 수화물들의 합성에서 유용하다:

이바브라딘(ivabradine) 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염들, 및 더욱 특히, 이의 염산염은 매우 가치있는 약리학적 및 치료적 특성들, 특히 서맥 특성(bradycardic property)을 가지며, 이는 이들 화합물이 심근허혈증(myocardial ischaemia), 예를 들어 협심증(angina pectoris), 심근 경색(myocardial infarction) 및 관련된 리듬 장애(rhythm disorder)의 의 다양한 임상학적 증상들의 치료 또는 예방 뿐만 아니라 리듬 장애들, 특히 상심실 리듬 장애(supraventricular rhythm disorder)들을 포함하는 다양한 병리학, 및 심부전(heart failure)에서 유용하게 한다.

이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염들, 및 더욱 특히, 이의 염산염의 제법 및 치료적 용도는 유럽 특허 명세서 EP 0 534 859호에 기재되어 있다.

이러한 특허 명세서에는 하기 화학식 (I)의 3,4-디메톡시바이사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-카보니트릴로부터 시작하는 이바브라딘의 제법으로서, 하기 화학식 (I)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물로 전환시키고, 이를 분리하여 하기 화학식 (IV)의 화합물을 생성시키고, 이를 하기 화학식 (V)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (VI)의 화합물을 생성시키고, 이를 촉매 수소화시켜 이바브라딘을 생성시키고, 이후에 이를 이의 염산염으로 전환시키는 제법이 기재되어 있다:

이바브라딘 및 이의 염들의 산업적 가치의 측면에서, 우수한 수율로 화학식 (I)의 화합물을 수득할 수 있는 효과적인 방법이 발견되어야 한다.

특허출원 WO 2011/138625호에는 리튬 디에틸아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드의 존재 하에 3-(2-브로모-4,5-디메톡시페닐)프로판-니트릴의 분자내 환형에 의한 화학식 (I)의 화합물의 제법이 기재되어 있다.

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물의 합성 방법으로서, 하기 화학식 (VII)의 화합물을 유기 용매 또는 유기 용매들의 혼합물 중에서 염기의 존재 하에 1-(이소시아노메틸설포닐)-4-메틸벤젠(TosMIC)의 작용으로 처리하여 화학식 (I)의 화합물을 생성시킴을 특징으로 하는 합성 방법에 관한 것이다:

화학식 (I)의 화합물을 생성시키기 위해 화학식 (VII)의 화합물의 전환을 수행하는데 바람직하게 사용된 1-(이소시아노메틸설포닐)-4-메틸벤젠의 양은 2 내지 5 당량이다.

화학식 (I)의 화합물을 생성시키기 위해 화학식 (VII)의 화합물의 전환을 수행하는데 사용될 수 있는 염기들 중에서, 알콕사이드 타입의 유기 염기들, 예를 들어, 칼륨 3차-부톡사이드, 소듐 3차-부톡사이드, 칼륨 에톡사이드, 소듐 에톡사이드, 칼륨 메톡사이드 및 소듐 메톡사이드가 언급될 수 있으나, 이로 제한되는 것을 시사하지는 않는다.

화학식 (I)의 화합물을 생성시키기 위해 화학식 (VII)의 화합물의 전환을 수행하는데 바람직하게 사용된 염기는 칼륨 3차-부톡사이드이다.

화학식 (I)의 화합물을 생성시키기 위해 화학식 (VII)의 화합물의 전환을 수행하는데 사용될 수 있는 유기 용매들 중에서, 알코올들, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 3차-부탄올, 테트라하이드로푸란, 에틸렌 글리콜 및 디메틸 설폭사이드가 언급될 수 있으나, 이로 제한되는 것을 시사하지는 않는다.

화학식 (I)의 화합물을 생성시키기 위해 화학식 (VII)의 화합물의 전환을 수행하는데 사용된 유기 용매는 또한, 상술된 유기 용매들 중으로부터의 두 개의 용매들의 혼합물로 이루어질 수 있다.

화학식 (I)의 화합물을 생성시키기 위해 화학식 (VII)의 화합물의 전환을 수행하는데 바람직하게 사용된 용매는 테트라하이드로푸란과 메탄올의 혼합물이다.

화학식 (I)의 화합물을 생성시키기 위한 화학식 (VII)의 화합물의 전환은 바람직하게 -20℃ 내지 50℃의 온도에서 수행된다.

본 발명은 또한 상기 화학식 (VII)의 화합물을 하기 화학식 (VIII)의 화합물로부터 시작하여 제조하는데, 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 유기 용매 중에서 1,1-디알콕시에텐(여기서, 알콕시 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가짐) 및 유기금속 화합물의 존재 하에 하기 화학식 (IX)의 화합물로 전환시키고, 이를 가수분해 반응에 의해 하기 화학식 (VII)의 화합물로 전환시킴으로써 화학식 (VII)의 화합물을 제조하고, 이를 상술된 공정에 따라 화학식 (I)의 생성물로 전환시킴을 특징으로 하는 화학식 (VII)의 화합물로부터 시작하는 화학식 (I)의 화합물의 합성 방법에 관한 것이다:

상기 식에서, R은 (C₁-C₄)알킬 기를 나타낸다.

화학식 (IX)의 화합물을 생성시키기 위해 화학식 (VIII)의 화합물의 전환을 수행하는데 바람직하게 사용된 1,1-디알콕시에텐은 1,1-디에톡시에텐이다.

화학식 (IX)의 화합물을 생성시키기 위해 화학식 (VIII)의 화합물의 전환을 수행하는데 바람직하게 사용된 1,1-디에톡시에텐의 양은 0.8 내지 5 당량이다.

화학식 (IX)의 화합물을 생성시키기 위해 화학식 (VIII)의 화합물의 전환을 수행하는데 사용될 수 있는 유기금속 화합물들 중에서, n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬, 페닐리튬 및 이소프로필마그네슘 클로라이드가 언급될 수 있으나, 이로 제한되는 것을 시사하지는 않는다.

화학식 (IX)의 화합물을 생성시키기 위해 화학식 (VIII)의 화합물의 전환을 수행하는데 바람직하게 사용된 유기금속 화합물은 n-부틸리튬이다.

화학식 (IX)의 화합물을 생성시키기 위해 화학식 (VIII)의 화합물의 전환을 수행하는데 바람직하게 사용된 n-부틸리튬의 양은 1 내지 3 당량이다.

화학식 (IX)의 화합물을 생성시키기 위해 화학식 (VIII)의 화합물의 전환을 수행하는데 사용될 수 있는 유기 용매들 중에서, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄 및 클로로벤젠이 언급될 수 있으나, 이로 제한되는 것을 시사하지는 않는다.

화학식 (IX)의 화합물을 생성시키기 위해 화학식 (VIII)의 화합물의 전환을 수행하는데 바람직하게 사용된 용매는 톨루엔이다.

화학식 (IX)의 화합물을 생성시키기 위한 화학식 (VIII)의 화합물의 전환은 바람직하게 -20℃ 내지 30℃의 온도에서 수행된다.

화학식 (VII)의 화합물을 생성시키기 위해 화학식 (IX)의 화합물 상에서 수행되는 가수분해 반응은 유기 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 톨루엔 또는 디클로로메탄과, 과량의 염산(1N 내지 12N)과 같은 수성 산의 혼합물로 이루어진 유기수성(organoaqueous) 산성 매질에서 수행될 수 있다.

하기 실시예는 본 발명을 예시한다.

용융점은 부치(Buchi) B-545 용융점 타입의 모세관 용융점 장치를 이용하여 측정되었다.

NMR 스펙트럼은 양성자 스펙트럼에 있어서는 400MHz 및 탄소 스펙트럼에 있어서는 100MHz에서 브루커 (Bruker) 장치에 기록된다.

화학적 이동(δ)은 단위를 ppm으로 하여 표시된다(내부 기준: TMS).

하기 약어들은 피크를 정량화하는데 이용된다: 단일선(s), 이중선(d), 이중선의 이중선(dd), 삼중선(t), 사중선(q), 다중선(m).

사용된 약어 목록:

m.p.: 용융점

THF: 테트라하이드로푸란

TosMIC: 1-(이소시아노메틸설포닐)-4-메틸벤젠

제법 A : 1,2- 디브로모 -4,5- 디메톡시벤젠

16.16 g의 1,2-디메톡시벤젠(117 mmol)을 0℃에서 CCl₄(120 mL) 중에서 교반하였다. 온도(0 내지 5℃)를 모니터링하면서, CCl₄(25 mL) 중에 용해된 13.2 mL의 디브롬(2.2 eq; 257.4 mmol; 41.13 g)을 적가(30분)하였다[생성되는 브롬화수소산을 중화시키기 위해 Na₂CO₃의 용액으로 버블링하는 유출구를 끼움]. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 이후에 물+얼음의 혼합물에 붓고, 유기상을 10% NaHSO₃ 수용액으로 세척하고, 이후에 10% NaOH 수용액으로 세척하였다. 증발 및 건조 후에, 33.42 g의 표제 생성물에 해당하는 백색 고형물을 수득하였다.

수율 = 97%

m.p. 92-93℃

¹ H NMR(CDCl₃): δ= 7.06 (s; 2H); 3.86 (s; 6H).

¹³ C NMR(CDCl₃): δ= 148.8; 115.9; 114.7; 56.2.

제법 B : 1,1- 디에톡시에텐

장비 셋업은 하기와 같다. 50-ml 플라스크에 증류 세트(컬럼 ~20 cm; 콘덴서 ~20 cm, 증류 온도계)가 제공되었다. 20 g의 2-브로모-1,1-디에톡시에탄(101.25 mmol)을 얼음욕에서 냉각된 칼륨 3차-부톡사이드(102 mmol; 11.4 g)에 빠르게 첨가하였다(1분). 매우 짙은 백색 연기가 형성된다. 반응이 완료될 때(5 내지 10분), 반응 혼합물을 120 내지 130℃(핫-플레이트 판독)로 가열하였으며, 반응 동안에 발생된 3차-부탄올을 대기압에서 증류하였다. 모든 3차-부탄올을 증류하였을 때, 워터-제트 펌프(water-jet pump)를 증류 세트에 연결시켰다. 이러한 방식으로, 예상된 생성물을 진공 중에서 수초 동안 증류하였다. 미량의 3차-부탄올을 함유한 8.5 g의 무색 액체를 수득하였다.

수율 = 72 %

¹ H NMR(CDCl₃): δ = 3.78 (q; 4H); 3.03 (s; 2H); 1.25 (t; 6H).

실시예 1 : 7,7- 디에톡시 -3,4- 디메톡시바이사이클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔

25 mL의 톨루엔 중에서 2.55 g의 1,2-디브로모-4,5-디메톡시벤젠(8.62 mmol; 2 eq) 및 500 mg의 1,1-디에톡시에텐(4.31 mmol; 1 eq)을 아르곤 하, 0℃에서 교반하였다. 3.5 mL의 n-부틸리튬(헥산 중의 2.5M, 8.62 mmol; 2 eq)을 0℃에서 적가하였다. 첨가를 완료하였을 때, 반응 혼합물을 주변 온도에서 22시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이후에 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상들을 건조시키고, 증발시키고, 미정제 생성물을 실리카 겔(용리액: 헵탄/에틸 아세테이트 90/10) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 주변 온도에서 결정화되는 333 mg의 황색 오일을 수득하였다.

수율 = 31 %

¹ H NMR(CDCl₃): δ= 6.86 (s; 1H); 6.79 (s; 1H); 3.84 (s; 6H); 3.72 (q; 4H); 3.30 (s; 2H); 1.25 (t; 6H).

실시예 2 : 3,4- 디메톡시바이사이클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7-온

7,7-디에톡시-3,4-디메톡시바이사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔(1.76 g, 6.98 mmol)을 주변 온도에서 THF/물(6/1)의 혼합물 중에서 교반하였다. 815 mg의 11N HCl 수용액(1.1 eq, 7.7 mmol)을 이후에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로의 2회 추출을 용이하게 하기 위하여 물을 첨가하였다. 유기상들을 MgSO₄로 건조시키고, 이후에 건조시켰다. 1.01 g의 회색 분말 형태의 표제 생성물을 수득하였다.

수율 = 81 %

¹ H NMR(CDCl₃): 7.02 (s; 2H); 6.82 (s; 2H); 3.99 (s; 3H); 3.87 (s; 5H).

¹³ C NMR(CDCl₃): 185.8; 155.9; 151.4; 146.2; 138.7; 105.6; 102.3; 56.4; 56.1; 51.0.

m.p. = 146℃

실시예 3 : 3,4- 디메톡시바이사이클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7- 카보니트릴

THF(3 mL) 중의 TosMIC(0.98 g, 4.98 mmol, 2.3 eq)의 용액을 20분에 걸쳐, 질소 하, 0℃에서 교반되는 THF(7.5 mL) 중의 칼륨 3차-부톡사이드(1.22 g; 10.9 mmol; 5 eq)의 용액에 부었다. 이후에, 200 ㎕의 메탄올을 혼합물에 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 교반을 유지하였다. 병행하여, 3,4-디메톡시바이사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-온(0.39 g, 2.17 mmol, 1 eq), 리튬 브로마이드(0.19 g, 2.17 mmol, 1 eq) 및 THF(2.5 mL)를 제 2의 3목 플라스크로 옮겼다. 질소 하에서 0℃로 냉각시킨 후에, TosMIC 및 칼륨 3차-부톡사이드의 용액을 반응 혼합물로 옮겼다. 주변 온도로 되돌아가게 한 후에, 온도를 40℃로 가열시키고, 이러한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 이후에 물(2 ml) 중의 11N HCl(0.7 mL, 7.73 mmol)의 용액으로 가수분해하였다. 감압 하에서 THF를 증발시킨 후에, 생성물을 5 mL의 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 2 x 5 mL의 물로 2회 세척한 후에 건조시켰다. 미정제 생성물을 이원 혼합물 메틸사이클로헥산/에틸 아세테이트 75/25를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 크림색 분말 형태의 표제 생성물을 수득하였다.

수율 = 54 %

¹ H NMR(CDCl₃): 6.76 (s; 1H); 6.68 (s; 1H); 4.14 (m; 1H); 3.83 (s; 6H); 3.59-3.41 (m; 2H).

¹³ C NMR(CDCl₃): 151.4; 150.4; 134.2; 129.7; 119.9; 106.9; 106.1; 56.2; 35.5; 22.6.

실시예 4 : 3,4- 디메톡시 -N- 메틸바이사이클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7-아민

EP 0 534 859호를 기반으로 함

단계 1: 3,4-디메톡시바이사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-아민 하이드로클로라이드

주변 온도에서 교반하면서, THF와 복합화된(complexed) 312 mL의 보란의 몰 용액(molar solution)을 250 mL의 THF 중의 25 g의 3,4-디메톡시바이사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-카보니트릴의 용액에 적가하고, 12시간 동안 접촉한 채로 유지시키고, 200 mL의 에탄올을 이후에 첨가하고, 교반을 1시간 동안 수행하였다. 100 mL의 3.3N 에테르성(ethereal) HCl을 적가하였다. 27.7 g의 예상된 생성물을 수득하였다.

수율 = 90 %

m.p. = 205℃

단계 2: 에틸 (3,4-디메톡시바이사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일)카바메이트

1.5 mL의 에틸 클로로포르메이트를 4.5 mL의 트리에틸아민 및 50 mL의 디클로로메탄 중의 3.4 g의 단계 1에서 수득된 화합물의 현탁액에 붓고, 주변 온도에서 교반하면서 밤새 유지시키고, 물로의 세척 및 1N 염산으로의 세척을 이후에 수행하였다. 건조를 수행하고, 용매를 건조상태로 증발시켰다. 예상된 생성물에 해당하는 3.2 g의 오일을 수득하였다.

수율 = 80 %

단계 3: 3,4-디메톡시-N-메틸바이사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-아민

30 mL의 THF에 용해된 3.2 g의 단계 2에서 수득된 화합물을 20 mL의 THF 중의 0.9 g의 LiAlH₄의 현탁액에 첨가하였다. 1시간 30분 동안 환류를 수행하고, 이후에 0.6 mL의 물 및 0.5 mL의 20 % 소듐 하이드록사이드 용액, 및 마지막으로 2.3 mL의 물을 사용하여 가수분해를 수행하였다. 미네랄 염들을 이후에 여과하고, THF로 세정하고, 이후에 수득된 여액을 건조상태로 증발시켰다. 2.3 g의 예상된 화합물을 수득하였다.

수율 = 92 %

실시예 5 : (7S)-3,4- 디메톡시 -N- 메틸바이사이클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7-아민

EP 0 534 859호를 기반으로 함.

실시예 4에서 수득된 아민을 에탄올 중에서 동일한 몰량의 (d) 캄포르설폰산과 반응시켰다. 진공 중에서 용매를 증발시킨 후에, 99% 초과의 광학적 순도(Chiralcel^® OD 컬럼 상에서 HPLC로 평가함)를 갖는 표적 거울상 이성질체가 수득될 때까지, 먼저 염을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시키고, 이후에 아세토니트릴로부터 재결정화시켰다.

실시예 6 : 3-{3-[{[(7S)-3,4- 디메톡시바이사이클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7-일] 메틸 }-( 메틸 )아미노]프로필}-7,8- 디메톡시 -1,3- 디하이드로 -2H-3- 벤즈아제핀 -2-온

EP 0 534 859호를 기반으로 함.

에틸 아세테이트 중의 실시예 5에서 수득된 (d) 캄포르설포네이트 염의 용액을 소듐 하이드록사이드를 사용하여 염기성 pH가 되게 하고, 이후에 유기상을 분리하고, 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 증발시켰다.

5.6 g의 칼륨 카보네이트, 100 mL의 아세톤 중의 2.2 g의 상기 아민, 및 4 g의 3-(3-요오도프로필)-7,8-디메톡시-1,3-디하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온으로 이루어진 혼합물을 이후에 18시간 동안 환류시켰다.

용매를 진공 중에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 이후에 3N 염산으로 추출하였다.

분리시킨 수성상을 소듐 하이드록사이드를 사용하여 염기성 pH가 되게 하고, 이후에 에틸 아세테이트로 추출하였다. 중성이 될 때까지 세척하고 MgSO₄로 건조시킨 후에, 진공 중에서 증발을 수행하여 4.5 g의 오일을 수득하였고, 이를 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올(90/10)의 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼 상에서 정제하였다.

수율 = 64 %

실시예 7 : 3-{3-[{[(7S)-3,4- 디메톡시바이사이클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7-일] 메틸 }-( 메틸 )아미노]프로필}-7,8- 디메톡시 -1,3,4,5- 테트라하이드로 -2H-3-벤 즈아 제핀-2-온

EP 0 534 859호를 기반으로 함.

50 mL의 빙초산 중의 5 g의 실시예 6에서 수득된 화합물을 1 g의 팔라듐 하이드록사이드 10%의 존재 하에, 4.9 bar의 수소 압력 하에서의 파르(Parr) 장치에서, 주변 온도에서 24시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과하고, 용매를 증발시키고, 이후에 건조 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기상을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 진공 중에서 농축을 수행하고, 이후에 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올(95/5)의 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼 상에서 정제하였다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화한 후에, 2 g의 예상된 화합물을 수득하였다.

수율 = 40 %

m.p. = 101-103℃

Claims

하기 화학식 (I)의 화합물의 합성 방법으로서, 하기 화학식 (VII)의 화합물을 유기 용매 중에서 염기의 존재 하에 1-(이소시아노메틸설포닐)-4-메틸벤젠(TosMIC)의 작용으로 처리하여 화학식 (I)의 화합물을 생성시킴을 특징으로 하는 합성 방법:
제 1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물을 생성시키기 위해 화학식 (VII)의 화합물의 전환을 수행하는데 사용된 1-(이소시아노메틸설포닐)-4-메틸벤젠의 양이 2 내지 5 당량임을 특징으로 하는 합성 방법.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물을 생성시키기 위해 화학식 (VII)의 화합물의 전환을 수행하는데 사용된 염기가 칼륨 3차-부톡사이드, 소듐 3차-부톡사이드, 칼륨 에톡사이드, 소듐 에톡사이드, 칼륨 메톡사이드 및 소듐 메톡사이드로부터 선택됨을 특징으로 하는 합성 방법.
제 3항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물을 생성시키기 위해 화학식 (VII)의 화합물의 전환을 수행하는데 사용된 염기가 칼륨 3차-부톡사이드임을 특징으로 하는 합성 방법.
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물을 생성시키기 위해 화학식 (VII)의 화합물의 전환을 수행하는데 사용된 유기 용매가 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 3차-부탄올, 테트라하이드로푸란, 에틸렌 글리콜 및 디메틸 설폭사이드, 및 이러한 용매들 중으로부터의 두 개의 혼합물로부터 선택됨을 특징으로 하는 합성 방법.
제 5항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물을 생성시키기 위해 화학식 (VII)의 화합물의 전환을 수행하는데 사용된 유기 용매가 테트라하이드로푸란과 메탄올의 혼합물임을 특징으로 하는 합성 방법.
제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물을 생성시키기 위한 화학식 (VII)의 화합물의 전환이 -20℃ 내지 50℃의 온도에서 수행됨을 특징으로 하는 합성 방법.
제 1항에 있어서, 하기 화학식 (VII)의 화합물이 하기 화학식 (VIII)의 화합물로부터 시작하여 제조되는데, 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 유기 용매 중에서 1,1-디알콕시에텐(여기서, 알콕시 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가짐) 및 유기금속 화합물의 존재 하에 하기 화학식 (IX)의 화합물로 전환시키고, 이를 유기수성 산성 매질(organoaqueous acidic medium) 중에서 가수분해시켜 하기 화학식 (VII)의 화합물을 생성시킴을 특징으로 하는 합성 방법:

상기 식에서, R은 (C₁-C₄)알킬 기를 나타낸다.
제 8항에 있어서, 화학식 (IX)의 화합물을 생성시키기 위해 화학식 (VIII)의 화합물의 전환을 수행하는데 사용된 1,1-디알콕시에텐이 1,1-디에톡시에텐임을 특징으로 하는 합성 방법.
제 9항에 있어서, 화학식 (IX)의 화합물을 생성시키기 위해 화학식 (VIII)의 화합물의 전환을 수행하는데 사용된 1,1-디에톡시에텐의 양이 0.8 내지 5 당량임을 특징으로 하는 합성 방법.
제 8항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IX)의 화합물을 생성시키기 위해 화학식 (VIII)의 화합물의 전환을 수행하는데 사용된 유기금속 화합물이 n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬, 페닐리튬 및 이소프로필마그네슘 클로라이드로부터 선택됨을 특징으로 하는 합성 방법.
제 11항에 있어서, 화학식 (IX)의 화합물을 생성시키기 위해 화학식 (VIII)의 화합물의 전환을 수행하는데 사용된 유기금속 화합물이 n-부틸리튬임을 특징으로 하는 합성 방법.
제 12항에 있어서, 화학식 (IX)의 화합물을 생성시키기 위해 화학식 (VIII)의 화합물의 전환을 수행하는데 사용된 n-부틸리튬의 양이 1 내지 3 당량임을 특징으로 하는 합성 방법.
제 8항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IX)의 화합물을 생성시키기 위해 화학식 (VIII)의 화합물의 전환을 수행하는데 사용된 유기 용매가 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄 및 클로로벤젠으로부터 선택됨을 특징으로 하는 합성 방법.
제 14항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물을 생성시키기 위해 화학식 (VIII)의 화합물의 전환을 수행하는데 사용된 유기 용매가 톨루엔임을 특징으로 하는 합성 방법.
제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IX)의 화합물을 생성시키기 위한 화학식 (VIII)의 화합물의 전환이 -20℃ 내지 30℃의 온도에서 수행됨을 특징으로 하는 합성 방법.
이바브라딘(ivabradine), 이의 약제학적으로 허용되는 염들 및 이의 수화물들의 합성 방법으로서, 화학식 (VII)의 화합물을 제 1항의 합성 방법에 따라 화학식 (I)의 중간체로 전환시키고, 이후에 화학식 (I)의 중간체를 이바브라딘으로 전환시키는 합성 방법.