UA116337C2 - Спосіб синтезу 3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-карбонітрилу та застосування в синтезі івабрадину та його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою - Google Patents
Спосіб синтезу 3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-карбонітрилу та застосування в синтезі івабрадину та його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою Download PDFInfo
- Publication number
- UA116337C2 UA116337C2 UAA201405094A UAA201405094A UA116337C2 UA 116337 C2 UA116337 C2 UA 116337C2 UA A201405094 A UAA201405094 A UA A201405094A UA A201405094 A UAA201405094 A UA A201405094A UA 116337 C2 UA116337 C2 UA 116337C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid
- conversion
- formation
- Prior art date
Links
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- ACRHBAYQBXXRTO-OAQYLSRUSA-N ivabradine Chemical compound C1CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC(=O)N1CCCN(C)C[C@H]1CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 ACRHBAYQBXXRTO-OAQYLSRUSA-N 0.000 title claims abstract description 11
- 229960003825 ivabradine Drugs 0.000 title claims abstract description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 239000000654 additive Substances 0.000 title description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 title description 3
- BBVFTZSKQHESEM-UHFFFAOYSA-N CC(C=CC=CC=C)C#N Chemical compound CC(C=CC=CC=C)C#N BBVFTZSKQHESEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 97
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VTGIVYVOVVQLRL-UHFFFAOYSA-N 1,1-diethoxyethene Chemical compound CCOC(=C)OCC VTGIVYVOVVQLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N tosmic Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C[N+]#[C-])C=C1 CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 claims 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 claims 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- HOXGZVUCAYFWGR-KQQUZDAGSA-N (3e,5e)-octa-1,3,5-triene Chemical compound CC\C=C\C=C\C=C HOXGZVUCAYFWGR-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- ZYCLQXMMFJREPJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromo-4,5-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC(Br)=C(Br)C=C1OC ZYCLQXMMFJREPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- ABDKAPXRBAPSQN-UHFFFAOYSA-N veratrole Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC ABDKAPXRBAPSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-diethoxyethane Chemical compound CCOC(CBr)OCC LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKRKQYZQPMFUJG-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)propanenitrile Chemical compound COC1=CC(Br)=C(CCC#N)C=C1OC PKRKQYZQPMFUJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWPSZWNLEFZFQB-UHFFFAOYSA-N 3-(3-iodopropyl)-7,8-dimethoxy-1h-3-benzazepin-2-one Chemical compound C1C(=O)N(CCCI)C=CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 VWPSZWNLEFZFQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6,8-bis(methylsulfanyl)pyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CN=CC2=C(SC)C(C)=C(SC)N21 MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000059 bradycardiac effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- AHNJTQYTRPXLLG-UHFFFAOYSA-N lithium;diethylazanide Chemical compound [Li+].CC[N-]CC AHNJTQYTRPXLLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRUBUZBAZRTHHX-UHFFFAOYSA-N lithium;propan-2-ylazanide Chemical compound [Li+].CC(C)[NH-] NRUBUZBAZRTHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/06—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being four-membered
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Винахід стосується способу одержання сполуки формули (І): EMBED ISISServer , (І) а також її застосування як проміжної сполуки у синтезі івабрадину, його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою і їх гідратів.
Description
Даний винахід стосується способу синтезу 3,4-диметоксибіцикло|4.2.Ф|окта-1,3,5-трієн-7- карбонітрилу формули (1):
ОМе
ОМе й " () і застосування його в синтезі івабрадину та його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою.
Сполука формули (І), отримана способом даного винаходу, є корисною у синтезі івабрадину формули (І):
ОМе
ОМе
МмеО суглх
М /
МмеО о (1) або 3-73-Щ((75)-3,4-диметоксибіцикло(|4.2.Ф|окта-1,3,5-трієн-7-іліметилуУметил)аміно|-пропіл)- 7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-3-бензазепін-2-ону, його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою, а також їх гідратів.
Івабрадин та його адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою і особливо його гідрохлорид, мають дуже цінні фармакологічні і терапевтичні властивості, особливо брадикардичні властивості, які роблять такі сполуки корисними при лікуванні або профілактиці різних клінічних станів ішемії міокарда, таких як стенокардія, інфаркт міокарда та пов'язані порушення ритму, а також різних патологій, включаючи порушення ритму, особливо надшлуночкові порушення ритму, і при серцевій недостатності.
Приготування та терапевтичне застосування івабрадину та його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою і особливо його гідрохлориду, були наведені в описі
Європейського патенту ЕР 0534859.
Вказаний вище опис патенту описує отримання івабрадину, починаючи з 3,4- диметоксибіцикло|4.2.Ф|окта-1,3,5-трієн-7-карбонітрилу формули (1):
ОМе
ОМе й й ,() який перетворюють на сполуку формули (ПП):
ОМе
МИ | ОМе
Н (І) яку розділяють з отриманням сполуки формули (ІМ):
ОоМе
М | ОоМе й (М), яку піддають реакції зі сполукою формули (М):
МеО --щ су
М
МеО (о) (М) з отриманням сполуки формули (МІ):
ОМе
ОМе
МмеО 5 пуглк
М /
МмеО о , (М) каталітичне гідрування якої дає івабрадин, який потім перетворюють на його гідрохлорид.
Зважаючи на промислове значення івабрадину та його солей, вкрай важливо знайти ефективний процес, що дозволяє отримати сполуку формули (І) з хорошим виходом.
Патентна заявка М/О 2011/1338 625 описує отримання сполуки формули (І) шляхом внутрішньомолекулярної циклізації 3-(2-бром-4,5-диметоксифеніл)пропаннітрилу у присутності діетиламіду літію або діїзопропіламіду літію.
Даний винахід стосується способу синтезу сполуки формули (1):
ОМе
ОМе й й ;() який характеризується тим, що сполуку формули (МІ!): о Щ
ОоМе о (МІ) піддають дії 1-(ізоціанометилсульфоніл)-4-метилбензолу (То5МІС) в присутності основи в органічному розчиннику або суміші органічних розчинників з отриманням сполуки формули (1).
Кількість. 1-(ізоціанометилсульфоніл)-4-метилбензолу, який переважно використовується для здійснення перетворення сполуки формули (МІ) з утворенням сполуки формули (1), становить від 2 до 5 еквівалентів.
Серед основ, які можуть бути використані для здійснення перетворення сполуки формули (МІ) з утворенням сполуки формули (І), можуть бути згадані, не припускаючи жодного обмеження, органічні основи алкоксидного типу, такі як трет-бутоксид калію, трет-бутоксид натрію, етоксид калію, етоксид натрію, метоксид калію і метоксид натрію.
Основа, яка переважно використовується для здійснення перетворення сполуки формули (МІ) з утворенням сполуки формули (І) є трет-бутоксидом калію.
Серед органічних розчинників, які можуть бути використані для здійснення перетворення сполуки формули (МІЇІ) з утворенням сполуки формули (І), можуть бути згадані, не припускаючи жодного обмеження, спирти, такі як метанол, етанол, ізопропанол, трет-бутанол, тетрагідрофуран, етиленгліколь та диметилсульфоксид.
Органічний розчинник, який використовується для здійснення перетворення сполуки
Зо формули (МІї) з утворенням сполуки формули (І) також може складатися з суміші двох розчинників з числа вищевказаних органічних розчинників.
Розчинник, який переважно використовується для здійснення перетворення сполуки формули (МІ!) з утворенням сполуки формули (І), є сумішшю тетрагідрофурану і метанолу.
Перетворення сполуки формули (МІїЇ) з утворенням сполуки формули (І) переважно проводять при температурі від -20 "С до 50 70.
Даний винахід стосується також способу синтезу сполуки формули (І), виходячи зі сполуки формули (МІЇ), який відрізняється тим, що сполуку формули (МІІ) отримують виходячи зі сполуки формули (МІП):
В й й
Вг ОоМе , (МИ) яку перетворюють на сполуку формули (ІХ):
ОМе
ОМе де А являє собою (Сі-С4)алкільну групу, у присутності 1,1-діалкоксіетену, в якому алкоксигрупи містять від 1 до 4 атомів вуглецю, і металорганічної сполуки, в органічному розчиннику, яку перетворюють на сполуку формули (МІ): й Щ в! ОоМе (Мі) в результаті реакції гідролізу, яку перетворюють на продукт формули (1):
ОМе д і ОМе й () діючи відповідно до способу, описаному вище. 1,1-діалкоксіетен, який переважно використовується для здійснення перетворення сполуки формули (МІ) з утворенням сполуки формули (ІХ), є 1,1-діетоксіетеном.
Кількість 1,1-діетоксіетену, який переважно використовується для здійснення перетворення сполуки формули (МІ) з утворенням сполуки формули (ІХ), становить від 0,8 до 5 еквівалентів.
Серед металорганічних сполук, які можуть використовуватися для здійснення перетворення сполуки формули (МІ) з утворенням сполуки формули (ІХ), можуть бути згадані, не припускаючи жодного обмеження, н-бутиллітій, втор-бутиллітій, трет-бутиллітій, феніллітій і ізопропілмагнію хлорид.
Металорганічною сполукою, яка переважно використовується для здійснення перетворення сполуки формули (МІ) з утворенням сполуки формули (ІХ), є н-бутиллітій.
Кількість н-бутиллітію, який переважно використовується для здійснення перетворення сполуки формули (МІ) з утворенням сполуки формули (ІХ), становить від 1 до З еквівалентів.
Серед органічних розчинників, які можуть бути використані для здійснення перетворення сполуки формули (Мій) з утворенням сполуки формули (ІХ), можуть бути згадані, не
Зо припускаючи жодного обмеження, толуол, тетрагідрофуран, дихлорметан і хлорбензол.
Розчинник, який переважно використовується для здійснення перетворення сполуки формули (МІ) з утворенням сполуки формули (ІХ), є толуолом.
Перетворення сполуки формули (МІ) з утворенням сполуки формули (ІХ) переважно проводять при температурі від -20 "С до 30 "с.
Реакція гідролізу, якому піддавали сполуку формули (ІХ) з утворенням сполуки формули (МІЇ), може бути проведена в органоводному кислому середовищі, утвореному з суміші: - органічного розчинника, такого як тетрагідрофуран, етилацетат, толуол або дихлорметан; і - водного розчину кислоти, такої як соляна кислота (від 1М до 12М), в надлишку.
Наступні Приклади пояснюють винахід.
Температури плавлення вимірювали, використовуючи капілярний пристрій для вимірювання точки плавлення типу Виспі В-545 Мейіпа роіїпі.
Спектри ЯМР записані на апараті ВгиКег при 400 МГц для спектрів протонів і при 100 МГц для спектрів вуглецю.
Хімічні зсуви (4) виражені в термінах частки на мільйон (внутрішній стандарт: ТМС (тетраметилсилан)).
Наступні скорочення використовуються для кількісного вираження піків: синглет (5), дублет (а), дублет дублетів (да), триплет (ї), квадруплет (д), мультиплет (т).
Список використаних скорочень т. пл.: температура плавлення
ТГФ: тетрагідрофуран
То5МІС: 1-(ізоціанометилсульфоніл)-4-метилбензол
Отримання А: 1,2-дибром-4,5-диметоксибензол 16,16 г 1,2-диметоксибензолу (117 ммоль) перемішують при 0 "С в СсСіл (120 мл). 13,2 мл диброміну (2,2 екв; 257,4 ммоль; 41,13 г), розчиненого у ССіг (25 мл) додають по краплях (30 хв.), наглядаючи за температурою (0-57) |встановлюють газовідвідну трубку, яка запускає бульбашки в розчин Ма?бОз, з тим, щоб нейтралізувати бромистоводневу кислоту, яка утворюється). Після перемішування протягом 2 год. при 0"С реакційну суміш виливають на суміш води з льодом, і органічну фазу промивають водним 10 95 розчином МанНзоз, а потім водним 10 95 розчином Маон. Після випаровування та сушіння отримують 33,42 г білої твердої речовини, що відповідає цільовому продукту.
Вихід - 97 Фо т.пл. 92-9370
ІН ЯМР (СОСіз): а-7,06 (в, 2Н); 3. 86 (5; 6Н). 136 ЯМР (СОсіз): а-148,8; 115,9; 114,7; 56,2.
Отримання В: 1,1-діетоксіетен
Розміщення устаткування виконане наступним чином: 50-мл колба, забезпечена перегонним набором (колонка З 20 см; конденсатор 7 20 см, перегонний термометр). 20 г 2-бром-1,1- діетоксіетану (101,25 ммоль) швидко додають (протягом 1 хвилини) до трет-бутоксиду калію (102 ммоль; 11,4 г), який охолоджують в крижаній бані. Утворюється дуже густий білий дим.
Коли реакцію завершено (5-10 хвилин), реакційну суміш нагрівають до 120-130 "С (температура
Зо нагрівальної плитки) і трет-бутанол, одержаний під час реакції, відганяють при атмосферному тиску. Коли весь трет-бутанол відігнаний, до перегонного набору підключають водоструминний насос. У такий спосіб очікуваний продукт відганяють у вакуумі протягом декількох секунд.
Одержують 8,5 г безбарвної рідини, що містить сліди трет-бутанолу.
Вихід - 72 90
ІН ЯМР (СОсСіз): а-3,78 (д, 4Н); 3,03 (в, 2Н); 1,25 (ї, 6Н).
Приклад 1: 7,7-діетокси-3,4-диметоксибіциклої|4.2.Ф|окта-1,3,5-трієн 2,55 г 1,2-дибром-4,5-диметоксибензолу (8,62 ммоль, 2 екв.) і 500 мг 1,1-діетоксіетену (4,31 ммоль, 1 екв) в 25 мл толуолу перемішують при 0 "С в атмосфері аргону. 3,5 мл н-бутиллітію (2,5 М в гексані, 8,62 ммоль, 2 екв.) додають по краплях при 0 "С. Коли додавання закінчено, реакційну суміш перемішують протягом 22 год. при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш гідролізують і екстрагують З рази етилацетатом. Органічні фази сушать і випаровують, і неочищений продукт очищують за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: гептан/етилацетат 90/10). Отримують 333 мг жовтої олії, яка кристалізується при кімнатній температурі.
Вихід - 31 Фо
ІН 'ЯМР (СОСіз): а-6,86 (в, 1Н); 6,79 (в, 1Н); 3,84 (5, 6Н); 3,72 (а, 4Н); 3,30 (в, 2Н); 1,25 (ї, 6Н).
Приклад 2: 3,4-диметоксибіцикло|4.2.Ф|окта-1,3,5-трієн-7-он 7,7-Діетокси-3,4-диметоксибіцикло!/4.2.Ф0|окта-1,3,5-трієн (1,76 г, 6,98 ммоль) перемішують в суміші ТГФ/вода (6/1) при кімнатній температурі. Потім додають 815 мг водного розчину 11М НС (1,1 екв, 7,7 ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом 2 годин при кімнатній температурі.
Воду додають для полегшення двох екстракцій етилацетатом (2х30 мл). Органічні фази сушать над Мо5О» і потім піддають сушінню. Отримують 1,01 г цільового продукту у вигляді сірого порошку.
Вихід - 81 95
ІН ЯМР (СОСІз): 7,02 (5, 2Н); 6,82 (5, 2Н); 3,99 (5, ЗН); 3,87 (5; 5Н). 136 ЯМР (СОсСіз): 185,8; 155,9; 151,4; 146,2; 138,7;105,6;102,3; 56,4; 56,1; 51,0. т. пл. - 14670
Приклад 3: 3,4-диметоксибіцикло|4.2.Фокта-1,3,5-трієн-7-карбонітрил
Розчин То5МІС (0,98 г, 4,98 ммоль, 2,3 екв) в ТГФф (З мл) виливають протягом 20 хв, в розчин бо трет-бутоксиду калію (1,22 г; 10,9 ммоль, 5 екв) в ТГФ (7,5 мл) перемішують при 0 "С в атмосфері азоту. Потім до суміші додають 200 мкл метанолу і перемішування продовжують протягом 30 хвилин при 0"С. Паралельно, в другу тригорлу колбу переносять 3,4- диметоксибіциклої4.2.0|окта-1,3,5-трієн-7-он (0,39 г, 2,17 ммоль, 1 екв), бромід літію (0,19 г, 2,17 ммоль, 1 екв) і ТГФ (2,5 мл). Після охолодження до 0 "С в атмосфері азоту, розчин То5МІС і трет-бутоксид калію переносять до реакційної суміші. Після повернення до температури навколишнього середовища, розчин нагрівають до 40 "С і перемішують при цій температурі протягом 16 год. Потім суміш гідролізують за допомогою розчину 11М НС (0,7 мл, 7,73 ммоль) у воді (2 мл). Після випаровування ТГФ при зниженому тиску, продукт екстрагують 5 мл дихлорметану. Органічну фазу двічі промивають 2х5 мл води, потім сушать. Неочищений продукт очищують хроматографією на силікагелі з використанням бінарної суміші метилциклогексану/"етилацетату 75/25, щоб отримати цільовий продукт у вигляді порошку кремового кольору.
Вихід - 54 96
ІН 'ЯМР (СОСІз): 6,76 (в, 1Н); 6,68 (5, 1Н); 4,14 (т, 1Н); 3,83 (5, 6Н); 3,59-3,41 (т; 2Н). 1305 ЯМР (СОСІз): 151,4; 150,4; 134,2; 129,7; 119,9;106,9; 106,1; 56,2; 35,5; 22,6.
Приклад 4: 3,4-диметокси-М-метилбіцикло|4.2.Ф|окта-1,3,5-трієн-7-амін
На основі ЕР 0534859
Крок 1: 3,4-диметоксибіцикло|4.2.Ф|окта-1,3,5-трієн-7-аміну гідрохлорид 312 мл молярного розчину борану в комплексі з ТГФ додають по краплях і при перемішуванні при кімнатній температурі до розчину 25 г 3,4-диметоксибіциклої|4.2.ФІ|окта-1,3,5- трієн-7-карбонітрилу в 250 мл ТГФф і залишають в контакті протягом 12 годин. Потім додають 200 мл етанолу і перемішують протягом 1 години. 100 мл З3,3М ефірного розчину НСІ додають по краплях. Отримують 27,7 г цільового продукту.
Вихід - 90 95 т. пл. - 20570
Крок 2: етил(3,4-диметоксибіцикло|4.2.Ф|окта-1,3,5-трієн-7-ілукарбамат 1,5 мл етилхлорформіату виливають у суспензію 3,4 г сполуки, отриманої на стадії 1, в 4,5 мл триетиламіну і 50 мл дихлорметану і залишають на ніч при перемішуванні при кімнатній температурі. Потім проводять промивання водою і 1М соляною кислотою. Проводять сушіння і
Зо розчинник випаровують насухо. Отримують 3,2 г олії, що відповідає цільовому продукту.
Вихід - 80 95
Крок 3: 3,4-диметокси-М-метилбіцікло(/4.2.Ф|окта-1,3,5-трієн-7-амін 3,2 готриманої на стадії 2, розчиненої в 30 мл ТГФ сполуки додають до суспензії 0,9 г ГІАЇІНа в 20 мл ТГФ. Проводять кип'ятіння зі зворотним холодильником протягом 1 години 30 хвилин, а потім гідроліз з використанням 0,6 мл води і 0,5 мл 20 95 розчину гідроксиду натрію і, нарешті, 2,3 мл води. Потім відфільтровують мінеральні солі, промивають за допомогою ТГФ, а потім отриманий фільтрат випаровують насухо. Отримують 2. З г цільової сполуки.
Вихід - 92 95
Приклад 5: (75)-3,4-диметокси-М-метилбіцикло|4.2.0|окта-1,3,5-трієн-7-амін
На основі ЕР 0534859
Амін, отриманий у прикладі 4, піддають взаємодії з еквімолярною кількістю (а) камфорсульфонової кислоти в етанолі. Після випаровування розчинника у вакуумі, сіль перекристалізовують спочатку з етилацетату і потім з ацетонітрилу, поки не отримують цільовий енантіомер з оптичною чистотою більше 99 95 (оцінюється за допомогою ВЕРХ на колонці СПігаІісеІ ООЄ),
Приклад 6: 3-13-(((75)-3,4-диметоксибіцикло!|4.2.0|окта-1,3,5-трієн-7- іл|метилУметил)аміно|пропіл)-7,8-диметокси-1 ,З-дигідро-2Н-3-бензазепін-2-он
На основі ЕР 0534859
Розчин в етилацетаті (4) камфорсульфонатної солі, отриманої в прикладі 5 доводять до лужного рН, використовуючи гідроксид натрію і потім органічну фазу відокремлюють, промивають, сушать над Маг50» і випарюють.
Суміш, що складається з 5,6 г карбонату калію, 2,2 г отриманого вище аміну, в 100 мл ацетону і 4 г 3-(З-йодпропіл)-7,8-диметокси-1,З-дигідро-2Н-3-бензазепін-2-ону потім нагрівали зі зворотним холодильником протягом 18 годин.
Розчинник випаровують у вакуумі і залишок розчиняють в етилацетаті і потім екстрагують
ЗМ соляною кислотою.
Водну фазу відокремлюють, доводять до лужного рН, використовуючи гідроксид натрію і потім екстрагують етилацетатом. Після промивання до нейтральної реакції і сушіння над
Маз5о», здійснюють випаровування у вакуумі, щоб отримати 4,5 г олії, яку очищують на колонці з бо силікагелем з використанням як елюенту суміші дихлорметану/метанолу (90/10).
Вихід - 64 95
Приклад 7: 3-13-(((75)-3,4-диметоксибіцикло!|4.2.0|окта-1,3,5-трієн-7- іл|метилуУметил)аміно|пропіл)-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-3-бензазепін-2-он
На основі ЕР 0534859 5 готриманої в прикладі 6 сполуки гідрують в 50 мл крижаної оцтової кислоти в апараті Пара під тиском водню 4,9 бар при кімнатній температурі протягом 24 год. у присутності 1 г 10 95 гідроксиду паладію. Каталізатор відфільтровують, розчинник випарюють, а потім сухий залишок поглинають водою і етилацетатом. Органічну фазу сушать над безводним сульфатом магнію, здійснюють концентрування у вакуумі, а потім залишок очищують на колонці з силікагелем з використанням як елюенту суміші дихлорметану/метанолу (95/5). Після перекристалізації з етилацетату отримують 2 г цільової сполуки.
Вихід - 40 Фо т. пл. 5 101-103 76.
Claims (17)
1. Спосіб синтезу сполуки формули (1): ОМе д і ОМе " (0) який відрізняється тим, що сполуку формули (МІ): уп в! ОоМе (МІ) піддають дії 1-(зоціанометилсульфоніл)-4-метилбензолу (То5МІС) в присутності основи в органічному розчиннику з одержанням сполуки формули (1).
2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що кількість 1-(зоціанометилсульфоніл)-4- метилбензолу, яку використовують для здійснення перетворення сполуки формули (Мі) з утворенням сполуки формули (І), становить від 2 до 5 еквівалентів. Зо
3. Спосіб за будь-яким з пп. 1 або 2, який відрізняється тим, що основу, яку використовують для здійснення перетворення сполуки формули (МІ) з утворенням сполуки формули (1), вибирають з трет-бутоксиду калію, трет-бутоксиду натрію, етоксиду калію, етоксиду натрію, метоксиду калію і метоксиду натрію.
4. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що основою, яку використовують для здійснення перетворення сполуки формули (МІ) з утворенням сполуки формули (І), є трет-бутоксид калію.
5. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що органічний розчинник, який використовують для здійснення перетворення сполуки формули (МіІЇ) з утворенням сполуки формули (І), вибирають з метанолу, етанолу, ізопропанолу, трет-бутанолу, тетрагідрофурану, етиленгліколю та диметилсульфоксиду, і суміші двох з числа цих розчинників.
6. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що органічний розчинник, який використовується для здійснення перетворення сполуки формули (МІ) з утворенням сполуки формули (І), являє собою суміш тетрагідрофурану і метанолу.
7. Спосіб за будь-яким з пп. 1-6, який відрізняється тим, що перетворення сполуки формули (МІ) з утворенням сполуки формули (І) проводять при температурі від -20 "С до 50 "с.
8. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що сполуку формули (МІ) отримують, виходячи зі сполуки формули (МІП):
В й Ш Вг ОоМе , (МИ) яку перетворюють на сполуку формули (ІХ): ОМе ко ОМе що (їх) де А являє собою (Сі-С4)алкільну групу, у присутності 1,1-діалкоксіетену, в якому алкоксигрупи містять від 1 до 4 атомів вуглецю, і металорганічної сполуки, в органічному розчиннику, яку гідролізують в органоводному кислому середовищі з утворенням сполуки формули (МІ): й Щ ОМе о (МІ)
9. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що 1,1-діалкоксіетеном, який використовують для здійснення перетворення сполуки формули (МІ!) з утворенням сполуки формули (ІХ), є 1,1- дієтоксіетен.
10. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що кількість 1,1-діетоксіетену, який використовують для здійснення перетворення сполуки формули (МІ) з утворенням сполуки формули (ІХ), становить від 0,8 до 5 еквівалентів.
11. Спосіб за будь-яким з пп. 8-10, який відрізняється тим, що металорганічні сполуки, що використовують для здійснення перетворення сполуки формули (МІ!) з утворенням сполуки формули (ІХ), вибирають з н-бутиллітію, втор-бутиллітію, трет-бутиллітію, феніллітію і ізопропілмагнійхлориду.
12. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що металорганічною сполукою, яку використовують для здійснення перетворення сполуки формули (МІ) з утворенням сполуки формули (ІХ), є н- бутиллітій.
13. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що кількість н-бутиллітію, яку використовують для здійснення перетворення сполуки формули (МІ) з утворенням сполуки формули (ІХ), становить від 1 до З еквівалентів.
14. Спосіб за будь-яким з пп. 8-13, який відрізняється тим, що органічний розчинник, який використовують для здійснення перетворення сполуки формули (МІ) з утворенням сполуки формули (ІХ), вибирають з толуолу, тетрагідрофурану, дихлорметану і хлорбензолу.
15. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що органічним розчинником, який використовують для здійснення перетворення сполуки формули (МІ) з утворенням сполуки формули (І), є толуол.
16. Спосіб за будь-яким з пп. 1-15, який відрізняється тим, що перетворення сполуки формули (МІ) з утворенням сполуки формули (ІХ), здійснюють при температурі від -20 "С до «30 "С.
17. Спосіб синтезу івабрадину, його фармацевтично прийнятних солей і гідратів, де сполуку формули (МІ) перетворюють на проміжну сполуку формули (І) згідно зі способом за п. 1, а потім проміжну сполуку формули (1) ОМе ОМе й й ,() яку перетворюють на сполуку формули (ІП):
ОМе МИ | й Н «0 яку розділяють з одержанням сполуки формули (ІМ): ОМе М - Аї | ОМе Н «МІ) яку піддають реакції зі сполукою формули (М): мео -щ- в мео о що з одержанням сполуки формули (МІ): ОМе Щі Шиф - -м ОМе Мео о ; (М) каталітичне гідрування якої дає івабрадин формули (ІІ): ОМе мео Ши м ОМе мМмео / о (1)
який може бути перетворений в його адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою, вибраною з соляної кислоти, бромоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, оцтової кислоти, трифтороцтової кислоти, молочної кислоти, піровиноградної кислоти, малонової кислоти, бурштинової кислоти, глутарової кислоти, фумарової кислоти, винної кислоти, малеїнової кислоти, лимонної кислоти, аскорбінової кислоти, щавлевої кислоти,
метансульфонової кислоти, бензсульфонової кислоти, камфорної кислоти та їх гідрати.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1354504A FR3005658B1 (fr) | 2013-05-17 | 2013-05-17 | "procede de synthese du 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene-7-carbonitrile, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable" |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA116337C2 true UA116337C2 (uk) | 2018-03-12 |
Family
ID=48874340
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201405094A UA116337C2 (uk) | 2013-05-17 | 2014-05-14 | Спосіб синтезу 3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-карбонітрилу та застосування в синтезі івабрадину та його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8859763B1 (uk) |
| EP (1) | EP2803659B1 (uk) |
| JP (1) | JP5916793B2 (uk) |
| KR (1) | KR101625128B1 (uk) |
| CN (1) | CN104163777B (uk) |
| AR (1) | AR096324A1 (uk) |
| AU (1) | AU2014202434B2 (uk) |
| BR (1) | BR102014011633A2 (uk) |
| CA (1) | CA2851960C (uk) |
| CY (1) | CY1120482T1 (uk) |
| DK (1) | DK2803659T3 (uk) |
| EA (1) | EA026224B1 (uk) |
| ES (1) | ES2621804T3 (uk) |
| FR (1) | FR3005658B1 (uk) |
| GE (1) | GEP20156416B (uk) |
| HK (2) | HK1200028A1 (uk) |
| HR (1) | HRP20170394T1 (uk) |
| HU (1) | HUE031370T2 (uk) |
| IN (1) | IN2014DE01203A (uk) |
| JO (1) | JO3276B1 (uk) |
| LT (1) | LT2803659T (uk) |
| MD (1) | MD4443C1 (uk) |
| ME (1) | ME02636B (uk) |
| MX (1) | MX345278B (uk) |
| NZ (1) | NZ624774A (uk) |
| PL (1) | PL2803659T3 (uk) |
| PT (1) | PT2803659T (uk) |
| RS (1) | RS55917B1 (uk) |
| SA (1) | SA114350532B1 (uk) |
| SG (1) | SG10201402034PA (uk) |
| SI (1) | SI2803659T1 (uk) |
| TW (1) | TWI500596B (uk) |
| UA (1) | UA116337C2 (uk) |
| UY (1) | UY35561A (uk) |
| WO (1) | WO2014184501A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA201403543B (uk) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR3005658B1 (fr) * | 2013-05-17 | 2015-04-24 | Servier Lab | "procede de synthese du 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene-7-carbonitrile, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable" |
| EP3101010A1 (en) | 2015-06-03 | 2016-12-07 | Urquima S.A. | New method for the preparation of highly pure ivabradine base and salts thereof |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2681862B1 (fr) * | 1991-09-27 | 1993-11-12 | Adir Cie | Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2870537A1 (fr) * | 2004-05-19 | 2005-11-25 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese du (1s)-4,5-dimethoxy-1-(methyl aminomethyl-)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2933975B1 (fr) * | 2008-07-17 | 2011-02-18 | Servier Lab | Nouveau procede de preparation de benzocyclobutenes fonctionnalises,et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable. |
| JP5435127B2 (ja) | 2010-05-06 | 2014-03-05 | 株式会社島津製作所 | 材料試験機 |
| HUP1000245A2 (en) * | 2010-05-07 | 2011-11-28 | Richter Gedeon Nyrt | Industrial process for the production ivabradin salts |
| FR3005658B1 (fr) * | 2013-05-17 | 2015-04-24 | Servier Lab | "procede de synthese du 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene-7-carbonitrile, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable" |
-
2013
- 2013-05-17 FR FR1354504A patent/FR3005658B1/fr active Active
-
2014
- 2014-05-02 IN IN1203DE2014 patent/IN2014DE01203A/en unknown
- 2014-05-05 CN CN201410185124.1A patent/CN104163777B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-05-05 SG SG10201402034PA patent/SG10201402034PA/en unknown
- 2014-05-05 AU AU2014202434A patent/AU2014202434B2/en not_active Ceased
- 2014-05-06 JO JOP/2014/0157A patent/JO3276B1/ar active
- 2014-05-08 MD MDA20140048A patent/MD4443C1/ro not_active IP Right Cessation
- 2014-05-09 NZ NZ624774A patent/NZ624774A/en not_active IP Right Cessation
- 2014-05-12 UY UY0001035561A patent/UY35561A/es not_active Application Discontinuation
- 2014-05-12 CA CA2851960A patent/CA2851960C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2014-05-14 GE GEAP201413468A patent/GEP20156416B/en unknown
- 2014-05-14 TW TW103117037A patent/TWI500596B/zh not_active IP Right Cessation
- 2014-05-14 UA UAA201405094A patent/UA116337C2/uk unknown
- 2014-05-14 BR BRBR102014011633-8A patent/BR102014011633A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2014-05-14 MX MX2014005822A patent/MX345278B/es active IP Right Grant
- 2014-05-14 SA SA114350532A patent/SA114350532B1/ar unknown
- 2014-05-14 US US14/277,151 patent/US8859763B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-05-15 ZA ZA2014/03543A patent/ZA201403543B/en unknown
- 2014-05-16 JP JP2014101963A patent/JP5916793B2/ja active Active
- 2014-05-16 RS RS20170308A patent/RS55917B1/sr unknown
- 2014-05-16 EP EP14168559.4A patent/EP2803659B1/fr active Active
- 2014-05-16 ME MEP-2017-64A patent/ME02636B/me unknown
- 2014-05-16 PT PT141685594T patent/PT2803659T/pt unknown
- 2014-05-16 EA EA201400473A patent/EA026224B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-05-16 SI SI201430179A patent/SI2803659T1/sl unknown
- 2014-05-16 KR KR1020140059053A patent/KR101625128B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2014-05-16 PL PL14168559T patent/PL2803659T3/pl unknown
- 2014-05-16 ES ES14168559.4T patent/ES2621804T3/es active Active
- 2014-05-16 HU HUE14168559A patent/HUE031370T2/hu unknown
- 2014-05-16 AR ARP140101965A patent/AR096324A1/es unknown
- 2014-05-16 DK DK14168559.4T patent/DK2803659T3/da active
- 2014-05-16 WO PCT/FR2014/051140 patent/WO2014184501A1/fr active Application Filing
- 2014-05-16 LT LTEP14168559.4T patent/LT2803659T/lt unknown
- 2014-12-31 HK HK14113135.3A patent/HK1200028A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-01-14 HK HK15100395.4A patent/HK1199872A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2017
- 2017-03-09 HR HRP20170394TT patent/HRP20170394T1/hr unknown
- 2017-04-03 CY CY20171100398T patent/CY1120482T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA116337C2 (uk) | Спосіб синтезу 3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-карбонітрилу та застосування в синтезі івабрадину та його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою | |
| DK2730562T3 (en) | Novel process for the synthesis of (2E) -3- (3,4-dimethoxyphenyl) prop-2-enenitrile and use for the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a father-acceptable acid excel- lence | |
| KR101575736B1 (ko) | 3-(2-브로모-4,5-디메톡시페닐)프로판니트릴의 합성을 위한 방법 및 이바브라딘 및 약제학적으로 허용되는 산과의 이의 부가염의 합성에서의 용도 | |
| EA019373B1 (ru) | Новый способ синтеза ивабрадина и его аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой | |
| DK2719689T3 (en) | A novel process for the synthesis of 3- (2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl) propanenitrile and use for the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid |