CN103570558A - 一种2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明实施例提供了一种2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法，属于化学合成技术领域。该方法包括：将2-氯-5-三氟甲基苯胺、异丁酰氯和固体碱溶于有机溶剂中进行胺解反应，加水搅拌，静置分层后取有机层蒸馏得到2-氯-5-三氟甲基异丁酰胺；将2-氯-5-三氟甲基异丁酰胺、丁基锂有机溶液和硫酸二甲酯加入四氢呋喃中进行甲基化反应得到6-氯-2-甲基-3-三氟甲基异丁酰胺；将6-氯-2-甲基-3-三氟甲基异丁酰胺和催化剂溶于甲醇中，在碱性条件下进行催化加氢反应得到2-甲基-3-三氟甲基异丁酰胺；2-甲基-3-三氟甲基异丁酰胺与酸溶液进行水解反应，反应完成后加碱调节pH，分离得到2-甲基-3-三氟甲基苯胺。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，特别涉及一种2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法,尤其涉及一种兽用解热镇痛药氟尼辛葡甲胺的中间体2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法。
背景技术
氟尼辛葡甲胺属兽用类抗炎镇痛药。氟尼辛葡甲胺具有解热、消炎和镇痛作用，单独或与抗生素联合用药能够明显改善临床症状，并可以增强抗生素的活性。兽医临床上常用于缓解马的内脏绞痛、肌肉与骨骼紊乱引起的疼痛及抗炎；牛的各种疾病感染引起的急性炎症的控制，如蹄叶炎、关节炎等，另外也可用于母猪乳房炎、子宫炎及无乳综合征的辅助治疗。
国内专利报道合成氟尼辛葡甲胺方法主要有二种，一种是CN1803773A介绍的方法，以2-甲基-3-三氟甲基苯胺（简称MTA）为起始原料，与2-氯烟酸反应得到氟尼辛，再与葡甲胺在异丙醇溶剂中进行络合得到氟尼辛葡甲胺。另一种也是以MTA为起始原料，不同是以2-氯烟酸乙酯反应再经水解，得到氟尼辛，然后与葡甲胺在异丙醇中进行络合得到氟尼辛葡甲胺。
关于中间体MTA的合成方法，CN102491906A中有专门介绍，该方法以对甲苯磺酸为起始原料，经硝化、溴化、水解、加成、还原等六步反应得到2-甲基-3-三氟甲基苯胺。但是该方法过程多，流程长，生产复杂。
美国专利US5484931A、US5965735A等，也都具体论述了MTA的合成方法。在US5484931A、US5965735A专利中，是以丙酮为溶剂，新戊酰氯与2-氯-5-三氯甲基苯胺进行胺解，碳酸钠进行中和，反应完后先蒸去丙酮，再用甲苯进行萃取，水洗四次，再减压蒸馏得到2-氯-5-三氯甲基新戊酰苯胺。该合成反应所用新戊酰氯市场供应较少，供应受限，而且价格稍高。该步反应先用丙酮做溶剂再蒸馏除去，再改用甲苯萃取，在减压蒸馏得到2-甲基-3-三氟甲基苯胺，生产成本高，且操作复杂。且该方法的收率为61.67%左右，收率较低。
发明内容
为了解决上述问题，本发明实施例提供了一种2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法，该合成方法与美国专利中的方法关键的不同之处在于，本方法以二氯甲烷等为溶剂，异丁酰氯与2-氯-5-三氯甲基苯胺进行胺解，碱进行中和，反应完后不需蒸馏，而是直接加水进行分层，除去水层，再蒸馏得到2-氯-5-三氯甲基异丁酰苯胺。所述方案如下：
(1)制备2-氯-5-三氟甲基异丁酰胺
将2-氯-5-三氟甲基苯胺、异丁酰氯和固体碱溶于有机溶剂中，控制反应温度为-5℃～40℃进行胺解反应，反应完成后加水搅拌，静置分层后，取有机层蒸馏得到2-氯-5-三氟甲基异丁酰胺；其中，有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯或丙酮等。其反应式如下：
(2)制备6-氯-2-甲基-3-三氟甲基异丁酰胺
将2-氯-5-三氟甲基异丁酰胺、丁基锂有机溶液和硫酸二甲酯加入四氢呋喃中，控制反应温度为-50℃～0℃进行甲基化反应，经分离得到6-氯-2-甲基-3-三氟甲基异丁酰胺；其反应式如下：
(3)制备2-甲基-3-三氟甲基异丁酰胺
将6-氯-2-甲基-3-三氟甲基异丁酰胺和钯碳催化剂溶于甲醇中，在碱性条件下（即在甲醇中加碱），控制反应温度为25℃～50℃，控制氢气压力为0.1MPa～0.5MPa，进行催化加氢反应，经分离得到2-甲基-3-三氟甲基异丁酰胺；其反应式如下：
(4)制备2-甲基-3-三氟甲基苯胺
2-甲基-3-三氟甲基异丁酰胺与酸溶液在60℃～200℃进行水解反应，反应完成后加碱调节pH为9～11，经分离得到2-甲基-3-三氟甲基苯胺。其反应式如下：
其中，在步骤（1）中，2-氯-5-三氟甲基苯胺、异丁酰氯和固体碱的摩尔比为1:1～1.5：2～3。
其中，在步骤（1）中，固体碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾等，优选为氢氢化钠。
优选地，在步骤（1）中，有机溶剂为二氯甲烷。
优选地，在步骤（1）中，胺解反应的反应温度为25℃～30℃。
其中，在步骤（2）中，2-氯-5-三氟甲基异丁酰胺、丁基锂和硫酸二甲酯的摩尔比为1：2～3：1～1.5，优选为1:2.1～2.2:1～1.1。
其中，在步骤（2）中，丁基锂有机溶液可以为丁基锂/正己烷溶液，浓度可以为16～2.5M。
优选地，在步骤（2）中，甲基化反应的反应温度为-25℃～-10℃。
其中，在步骤（3）中，6-氯-2-甲基-3-三氟甲基异丁酰胺与钯碳催化剂的质量比为1:0.03～0.1，钯碳催化剂可以采用负载量为5%、10%等的Pd/C催化剂，优选为负载量为5%的Pd/C催化剂。
其中，在在步骤（3）中，反应中氢气用量以反应体系不吸收氢为止。反应时间为2～5小时，优选为3小时。
其中，在步骤（4）中，酸溶液选自硫酸溶液、磷酸溶液、氢碘酸溶液、盐酸溶液、氢溴酸溶液或氢氟酸溶液等，优选为硫酸溶液。其中，2-甲基-3-三氟甲基异丁酰胺与硫酸的摩尔比为1:2～20，优选为1:4～6。
更优选地，考虑适应车间大生产蒸汽升温的实际情况，优选为40～50wt%硫酸溶液。在使用该浓度的硫酸溶液时，2-甲基-3-三氟甲基异丁酰胺与硫酸的摩尔比为1:2～20，水解温度优选为110℃～120℃，水解时间2～4小时。硫酸的使用避免了现有技术中采用48wt%氢溴酸水解时，挥发易腐蚀设备及环境，而本发明选用40～50wt%硫酸溶液,水解效果好，对设备腐蚀相对少，环境相对友好，价格低廉。
其中，在步骤（4）中，调节pH使用的碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾等，优选为氢氢化钠。
其中，在步骤（4）中，萃取过程使用的萃取剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲苯或二甲苯等，优选为二氯甲烷。
更具体地，该方法具体包括：
(1)制备2-氯-5-三氟甲基异丁酰胺
将2-氯-5-三氟甲基苯胺、异丁酰氯和固体碱（优选为氢氢化钠）溶于二氯甲烷中，控制反应温度为25℃～30℃进行胺解反应，反应完成后加水搅拌，静置分层后，取有机层蒸馏得到2-氯-5-三氟甲基异丁酰胺；其中，2-氯-5-三氟甲基苯胺、异丁酰氯和固体碱的摩尔比为1:1～1.5：2～3。
(2)制备6-氯-2-甲基-3-三氟甲基异丁酰胺
将2-氯-5-三氟甲基异丁酰胺加入四氢呋喃中，在氮气保护下，降温至-25℃以下，滴加丁基锂/正己烷溶液，于-25℃～-15℃保温反应1～3小时，再降温至-25℃以下，滴加硫酸二甲酯，滴加完成后，控制反应温度为-25℃～-10℃进行甲基化反应，反应完成后，加水升温至48℃～52℃搅拌，静置分层后，取有机层蒸馏得到6-氯-2-甲基-3-三氟甲基异丁酰胺；2-氯-5-三氟甲基异丁酰胺、丁基锂和硫酸二甲酯的摩尔比为1：2～3：1～1.5。
(3)制备2-甲基-3-三氟甲基异丁酰胺
将6-氯-2-甲基-3-三氟甲基异丁酰胺溶于甲醇中，氮气置换，碱性条件下再加入钯碳催化剂（优选为5%Pd/C催化剂），通入氢气，控制反应温度为25℃～50℃，控制氢气压力为0.1MPa～0.5MPa，进行催化加氢反应，，反应时间为2～5小时，反应完成后滤去催化剂，减压蒸馏除去甲醇，降温结晶得到2-甲基-3-三氟甲基异丁酰胺；6-氯-2-甲基-3-三氟甲基异丁酰胺与钯碳催化剂的质量比为1:0.03～0.1。
(4)制备2-甲基-3-三氟甲基苯胺
2-甲基-3-三氟甲基异丁酰胺与40～50wt%硫酸溶液在110℃～120℃进行水解反应，水解时间为2～4小时，反应完成后降温至20℃以下，再加碱（优选为氢氢化钠）调节pH为9～11，经萃取、蒸馏和结晶后得到2-甲基-3-三氟甲基苯胺；2-甲基-3-三氟甲基异丁酰胺与硫酸的摩尔比为1:2～20。其中，萃取剂选自选二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲苯或二甲苯等，优选为二氯甲烷。
其中，在步骤（2）和步骤（3）中，为了提高产物的纯度可以采用相应的纯化过程对反应产物进行纯化。经检测，在优化条件下，本发明提供的方法的反应收率达到68%以上。
本发明提供的技术方案的有益效果为：
本发明提供了一种2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法，以常用易得的异丁酰氯与2-氯-5-三氟甲基苯胺为起始原料，分别经胺解、甲基化、还原和水解四步反应，得到2-甲基-3-三氟甲基苯胺，总收率达到68%以上。另外，通过优化各步操作条件，精选反应所用溶剂，达到既利于反应，又简化操作，同时还经济，环境友好，便于实现工业化生产。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明实施方式作进一步地详细描述。
实施例一
1、2-氯-5-三氟甲基异丁酰胺的制备
在500ml四口烧瓶中，加入二氯甲烷120ml，2-氯-5-三氟甲基苯胺39.11g(0.2mol),氢氧化钠20.8g(0.52mol)，搅拌下慢慢滴加异丁酰氯26.55g(0.23mol)，控制反应内温不超过30℃。摘加完后，于28℃保温反应6小时，加水120g，搅拌半小时，然后静置分层，下层的有机层用水洗三次后，蒸馏，得到油状物52.3g，即2-氯-5-三氟甲基异丁酰胺，收率98.4%。
2、6-氯-2-甲基-3-三氟甲基异丁酰胺的制备
在500ml四口烧瓶中加入四氢呋喃80ml和采用步骤1方法合成的2-氯-5-三氟甲基异丁酰胺26.57g（0.1mol），通氮气保护下，降温至-25℃，慢慢滴加131ml1.6M正丁基锂/正己烷溶液(0.21mol),控制反应瓶内温不超过-15℃，滴完后于-15℃保温反应2小时。再降温至-25℃，滴加13.87g硫酸二钾酯（0.11mol），然后于-20℃搅拌反应15分钟，加入水50ml，升温至50℃，静置分层。有机层用15ml水洗三次，蒸去溶剂，残余物中加入甲苯80ml，升温溶解，加活性碳0.5g，趁热过滤，滤液冷却析晶，得到6-氯-2-甲基-3-三氟甲基异丁酰胺,白色粉末，干重20.8g，收率74.37%。
3、2-甲基-3-三氟甲基异丁酰胺的制备
在250ml不锈钢高压釜中加入甲醇100ml和采用步骤2方法合成的6-氯-2-甲基-3-三氟甲基异丁酰胺27.97g(0.1mol)，无水醋酸钠9.85g（0.12mol），搅拌溶解，通氮气置换，加入5%的Pd/C催化剂0.6g，密闭反应釜，升温至35℃，通入氢气，使釜内压力至0.35MPa，保温反应3小时。反应结束，通氮气置换，开釜，将反应液过滤除去催化剂（可进行活化后回收套用多次），滤液减压蒸去溶剂，残余物加入甲苯90ml及50ml0.2M氢氧化钠，升温溶解，静置分层，有机层再用20ml水洗二次，所得有机层，降温析晶，即得2-甲基-3-三氟甲基异丁酰胺，白色粉末，干重23.5g，收率95.82%。
4、2-甲基-3-三氟甲基苯胺的制备
在250ml四口烧瓶中加入40wt%硫酸98g（0.4mol）和采用步骤3方法合成的2-甲基-3-三氟甲基异丁酰胺19.62g(0.08mol)，升温至112℃保温反应4小时，冷却至20℃，加入碎冰80g，用30wt%氢氧化钠调节pH9，加入60ml二氯甲烷萃取，水层再用30ml二氯甲烷萃取一次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，然后常压蒸去二氯甲烷，残余物冷却结晶，得到MTA，重13.6g，收率97.06%，总收率为68.06%。
实施例二
1、2-氯-5-三氟甲基异丁酰胺的制备
在500ml四口烧瓶中，加入甲苯120ml，2-氯-5-三氟甲基苯胺39.11g(0.2mol),氢氧化钠20.8g(0.52mol)，搅拌下慢慢滴加异丁酰氯26.55g(0.23mol)，控制反应内温不超过30℃。摘加完后，于30℃保温反应6小时，加水120g，搅拌半小时，然后静置分去下部水层，余下有机层用水洗三次后，蒸馏，得到油状物52.2g，即2-氯-5-三氟甲基异丁酰胺，收率98.2%。
2、6-氯-2-甲基-3-三氟甲基异丁酰胺的制备
在500ml四口烧瓶中加入四氢呋喃60ml和采用步骤1方法合成的2-氯-5-三氟甲基异丁酰胺26.57g（0.1mol），通氮气保护下，降温至-25℃，慢慢滴加150ml1.6M正丁基锂/正己烷溶液(0.24mol),控制反应瓶内温不超过-15℃，滴完后于-15℃保温反应2小时。再降温至-25℃，滴加13.87g硫酸二钾酯（0.11mol），然后于-20℃搅拌反应15分钟，加入水60ml，升温至50℃，静置分层。有机层用15ml水洗三次，蒸去溶剂，残余物中加入甲苯80ml，升温溶解，加活性碳0.5g，趁热过滤，滤液冷却析晶，得到6-氯-2-甲基-3-三氟甲基异丁酰胺,白色粉末，干重21.2g，收率75.80%。
3、2-甲基-3-三氟甲基异丁酰胺的制备
在250ml不锈钢高压釜中加入甲醇100ml和采用步骤2方法合成的6-氯-2-甲基-3-三氟甲基异丁酰胺27.97g(0.1mol)，无水醋酸钠9.85g（0.12mol），搅拌溶解，通氮气置换，加入5%的Pd/C催化剂0.7g，密闭反应釜，升温至35℃，通入氢气，使釜内压力至0.35MPa，保温反应4小时。反应结束，通氮气置换，开釜，将反应液过滤除去催化剂，滤液减压蒸去溶剂，残余物加入甲苯90ml及50ml0.2M氢氧化钠，升温50℃溶解，静置分层，有机层再用20ml水洗二次，所得有机层，降温析晶，即得2-甲基-3-三氟甲基异丁酰胺，白色粉末，干重23.5g，收率96.23%。
4、2-甲基-3-三氟甲基苯胺的制备
在250ml四口烧瓶中加入45wt%硫酸98g（0.45mol）和采用步骤3方法合成的2-甲基-3-三氟甲基异丁酰胺19.62g(0.08mol)，升温至115℃保温反应3小时，冷却至20℃，加入碎冰80g，用30wt%氢氧化钠调节pH9.5，加入60ml二氯甲烷萃取，水层再用30ml二氯甲烷萃取一次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，然后常压蒸去二氯甲烷，残余物冷却结晶，得到MTA，重13.5g，收率96.35%，总收率68.36%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法，其特征在于，所述方法包括：
(1)制备2-氯-5-三氟甲基异丁酰胺
将2-氯-5-三氟甲基苯胺、异丁酰氯和固体碱溶于有机溶剂中，控制反应温度为-5℃~40℃进行胺解反应，反应完成后加水搅拌，静置分层后，取有机层蒸馏得到2-氯-5-三氟甲基异丁酰胺，所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯或丙酮；
(2)制备6-氯-2-甲基-3-三氟甲基异丁酰胺
将2-氯-5-三氟甲基异丁酰胺、丁基锂有机溶液和硫酸二甲酯加入四氢呋喃中，控制反应温度为-50℃~0℃进行甲基化反应，经分离得到6-氯-2-甲基-3-三氟甲基异丁酰胺；
(3)制备2-甲基-3-三氟甲基异丁酰胺
将6-氯-2-甲基-3-三氟甲基异丁酰胺和钯碳催化剂溶于甲醇中，在碱性条件下，控制反应温度为25℃~50℃，控制氢气压力为0.1MPa~0.5MPa，进行催化加氢反应，经分离得到2-甲基-3-三氟甲基异丁酰胺；
(4)制备2-甲基-3-三氟甲基苯胺
2-甲基-3-三氟甲基异丁酰胺与酸溶液在60℃~200℃进行水解反应，反应完成后加碱调节pH为9~11，经分离得到2-甲基-3-三氟甲基苯胺。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤（1）中，2-氯-5-三氟甲基苯胺、异丁酰氯和固体碱的摩尔比为1:1~1.5：2~3。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤（1）中，所述固体碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤（1）中，所述有机溶剂为二氯甲烷。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤（2）中，2-氯-5-三氟甲基异丁酰胺、丁基锂和硫酸二甲酯的摩尔比为1：2~3：1~1.5。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤（3）中，6-氯-2-甲基-3-三氟甲基异丁酰胺与钯碳催化剂的质量比为1:0.03~0.1。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤（4）中，所述酸为40~50wt%硫酸溶液，2-甲基-3-三氟甲基异丁酰胺与硫酸的摩尔比为1:2~20。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤（4）中，所述碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾。
9.根据权利要求1-8任一项所述的方法，其特征在于，所述方法具体包括：
(1)制备2-氯-5-三氟甲基异丁酰胺
将2-氯-5-三氟甲基苯胺、异丁酰氯和氢氧化钠溶于二氯甲烷中，控制反应温度为25℃~30℃进行胺解反应，反应完成后加水搅拌，静置分层后，取有机层蒸馏得到2-氯-5-三氟甲基异丁酰胺，所述2-氯-5-三氟甲基苯胺、异丁酰氯和氢氧化钠的摩尔比为1:1~1.5：2~3；
(2)制备6-氯-2-甲基-3-三氟甲基异丁酰胺
将2-氯-5-三氟甲基异丁酰胺加入四氢呋喃中，在氮气保护下，降温至-25℃以下，滴加丁基锂/正己烷溶液，于-25℃~-15℃保温反应1~3小时，再降温至-25℃以下，滴加硫酸二甲酯，滴加完成后，控制反应温度为-25℃~-10℃进行甲基化反应，反应完成后，加水升温至48℃~52℃搅拌，静置分层后，取有机层蒸馏得到6-氯-2-甲基-3-三氟甲基异丁酰胺，所述2-氯-5-三氟甲基异丁酰胺、丁基锂和硫酸二甲酯的摩尔比为1：2~3：1~1.5；
(3)制备2-甲基-3-三氟甲基异丁酰胺
将6-氯-2-甲基-3-三氟甲基异丁酰胺溶于甲醇中，氮气置换，碱性条件下再加入钯碳催化剂，通入氢气，控制反应温度为25℃~50℃，控制氢气压力为0.1MPa~0.5MPa，进行催化加氢反应，反应时间为2~5小时，反应完成后滤去催化剂，减压蒸馏除去甲醇，降温结晶得到2-甲基-3-三氟甲基异丁酰胺，所述6-氯-2-甲基-3-三氟甲基异丁酰胺与钯碳催化剂的质量比为1:0.03~0.1；
(4)制备2-甲基-3-三氟甲基苯胺
2-甲基-3-三氟甲基异丁酰胺与40~50wt%硫酸溶液在110℃~120℃进行水解反应，水解时间为2~4小时，反应完成后降温至20℃以下，再加碱调节pH为9~11，经萃取、蒸馏和结晶后得到2-甲基-3-三氟甲基苯胺，所述2-甲基-3-三氟甲基异丁酰胺与硫酸的摩尔比为1:2~20。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，在步骤（4）中，所述萃取剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲苯或二甲苯。
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