CN102887913A - 一种4-二羟硼烷-2-氟苯丙氨酸的合成方法 - Google Patents

一种4-二羟硼烷-2-氟苯丙氨酸的合成方法 Download PDF

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本发明公开一种4-二羟硼烷-2-氟苯丙氨酸的合成方法，该方法以对碘甲苯为原料，依次经硝化、溴化反应得到对碘邻硝基苄基溴，对碘邻硝基苄基溴先与乙酰胺基丙二酸二乙酯钠盐发生取代反应得到2–乙酰氨基-2-（4-碘-2-硝基苄基）丙二酸二乙酯，接着与四丁基氟化铵反应得氟化的2–乙酰氨基-2-（4-碘-2-氟苄基）丙二酸二乙酯，所得氟化产物与联硼酸频那醇酯在惰性气氛下进行Suzuki偶联反应，得到的2–乙酰氨基-2-（4-戊酰硼-2-氟苄基）丙二酸二乙酯经水解即得到4-二羟硼烷-2-氟苯丙氨酸。该方法无需使用氟气，对生产设备要求低，在普通实验条件下即可进行反应，合成步骤简单、收率高，产物纯度高，易提纯。

Description

一种4-二羟硼烷-2-氟苯丙氨酸的合成方法
技术领域
本发明涉及一种用于硼中子俘获治疗（BNCT）领域的4-二羟硼烷-2-氟苯丙氨酸的合成方法。
背景技术
传统的脑肿瘤治疗方法无法完全杀死肿瘤细胞，而硼中子俘获治疗（BNCT）是一种很有希望治愈脑胶质瘤的方法，但由于血脑屏障的存在，阻止很多含硼药物进入脑内，因此如何向瘤中转运足够剂量的10B是BNCT成功应用的关键。
根据实体瘤细胞较快的复制率具有较高代谢作用，合成特异性的含硼化合物，选择性的在瘤细胞中聚集。对二羟苯丙氨酸硼（BPA）由于具有在肿瘤处富集的性质而用于硼中子的俘获治疗（BNCT）自1987年应用于临床试验，它是一种10B标记的生物分子类似物，可通过代谢进入肿瘤细胞，其在动物试验应用中10B的浓度显著，治疗效果令人鼓舞。目前推测BPA是酪氨酸的类似物，可借助血脑屏障上氨基酸载体进入脑内，并通过胶质瘤高度表达的酪氨酸羟化酶选择性地在瘤细胞中聚集。现有学者利用BPA的放射性类似物4-二羟硼烷-2-18氟苯丙氨酸（18F-FBPA）将PET成像与BNCT结合，以提高、改善BNCT在临床上的治疗效果，19F-FBPA作为18F-FBPA的标准对照品以确定18F-FBPA的结构。
目前4-二羟硼烷-2-19氟苯丙氨酸（19F-FBPA）的合成方法国内外尚未见报道。18F-FBPA的合成方法国外报道是采取先合成BPA再通过特殊设备与氟气发生反应，设备造价很高，条件苛刻。
发明内容
本发明的目的是要解决现有4-二羟硼烷-2-氟苯丙氨酸合成时需要在特殊设备中与氟气反应的技术问题，提供一种无需氟气参与反应的合成4-二羟硼烷-2-氟苯丙氨酸的方法。
本发明实现上述目的所采用的技术方案如下：
一种4-二羟硼烷-2-氟苯丙氨酸的合成方法，它包括如下步骤：
（1）对碘甲苯依次经硝化、溴化反应得到对碘邻硝基苄基溴；
（2）对碘邻硝基苄基溴在有机溶剂中与乙酰胺基丙二酸二乙酯钠盐发生取代反应得到2-乙酰氨基-2-（4-碘-2-硝基苄基）丙二酸二乙酯；
（3）2-乙酰氨基-2-（4-碘-2-硝基苄基）丙二酸二乙酯与四丁基氟化铵在有机溶剂中混合反应得2–乙酰氨基-2-（4-碘-2-氟苄基）丙二酸二乙酯；
（4）2–乙酰氨基-2-（4-碘-2-氟苄基）丙二酸二乙酯与联硼酸频那醇酯在惰性气氛下进行Suzuki偶联反应，得到2–乙酰氨基-2-（4-戊酰硼-2-氟苄基）丙二酸二乙酯；
（5）所得2–乙酰氨基-2-（4-戊酰硼-2-氟苄基）丙二酸二乙酯水解即得到4-二羟硼烷-2-氟苯丙氨酸。
本发明的合成路线如下：
Figure 2012103771774100002DEST_PATH_IMAGE001
。
所述对碘甲苯的硝化反应可以采用常规的方法进行，为减少浓硝酸的用量，本发明优选的硝化方法是：在乙酸酐溶剂中对碘甲苯与硝酸反应得到对碘邻硝基甲苯。
得到的对碘邻硝基甲苯进一步通过由自由基引发的溴化反应在甲基位上引入溴基，具体地为：惰性气氛保护下，对碘邻硝基甲苯在四氯化碳溶剂中与N-溴代琥珀酰亚胺混合，引发剂为过氧化苯甲酰，反应得到对碘邻硝基苄基溴。
步骤（2）所述取代反应是在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中进行。
步骤（2）的取代反应的反应温度优选75～85℃。
步骤（3）所述反应是在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中进行。
步骤（3）所述反应的反应温度优选75～85℃。
Suzuki偶联反应（铃木反应）是指在钯配合物催化和碱的存在下，硼酸酯与卤代芳烃发生的交叉偶联反应，常用的催化剂有四（三苯基膦）钯（分子式Pd(PPh3)4）、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯（分子式PdCl2(dppf)），碱采用醋酸钾（AcOK，CH3COOK），反应温度优选75～85℃。
2–乙酰氨基-2-（4-戊酰硼-2-氟苄基）丙二酸二乙酯的水解过程为：先加入氢氧化钠溶液进行碱水解，再加入盐酸进行酸水解。
本发明所用的惰性气氛为氮气或氩气。
有益效果：
本发明的合成方法无需使用氟气，对生产设备要求低，在普通实验条件下即可进行反应，合成步骤简单、收率高，产物纯度高、易提纯。
附图说明
图1为产物4-二羟硼烷-2-氟苯丙氨酸的高效液相色谱图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步详细说明。
硝化反应：将对碘甲苯（1）6.63g，溶于5mL乙酸酐中，控制温度在0℃，磁力搅拌，缓慢滴加浓3mL HNO3，加毕将温度控制至20-25℃，反应4h，冷却至室温，并加入NaOH溶液调PH至7，混合物用乙酸乙酯200 mL萃取3次，饱和食盐水洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，硅胶拌样，石油醚：乙酸乙酯（v:v）=1:3-1:5做流动相过柱，25℃旋蒸得到黄色油状物对碘邻硝基甲苯（2）2.80 g，产率为35%。
溴化反应：将对碘邻硝基甲苯（2）2.63 g溶解在50 mL四氯化碳中，再向该溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）1.78 g，过氧化苯甲酰（BPO）0.24 g，混合物通氮气保护，回流过夜，50℃旋蒸，硅胶拌样，石油醚：乙酸乙酯（v:v）=1:3-1:6做流动相过柱，30℃旋蒸得黄色油状物对碘邻硝基苄基溴（3）2.89g，产率为85%。
取代反应：将对碘邻硝基苄基溴（3）2.5 g，溶解在50 mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，再加入乙酰胺基丙二酸二乙酯钠盐2.10 g，80℃搅拌反应1.5h，冷却至室温，加入饱和食盐水100mL，用200 mL乙酸乙酯萃取3次，萃取后有机相先用0.5 mol/L的盐酸 100 mL洗3次,再用5%的碳酸氢钠溶液100 mL洗两次，有机相用无水Na2SO4干燥，80℃旋蒸，硅胶拌样，石油醚：乙酸乙酯（v:v）=1:3-1:5做流动相过柱，30℃旋干得黄色固体2–乙酰氨基-2-（4-碘-2-硝基苄基）丙二酸二乙酯（4）3.19 g，产率为91%。
反应温度对取代反应的影响（其它条件如上）
反应温度 75℃ 78℃ 85℃
产率 80% 88% 85%
取代反应所用的乙酰胺基丙二酸二乙酯钠盐采用如下方法得到：称取甲醇钠(0.55g，1aq)，加入无水甲醇20mL搅拌溶解，称取乙酰胺基丙二酸二乙酯(2.17g，1aq)放入三颈瓶，将配好的甲醇钠溶液加至滴液漏斗中，缓慢滴加至三颈瓶中，室温搅拌，反应30min得到。
氟化反应：将2–乙酰氨基-2-（4-碘-2-硝基苄基）丙二酸二乙酯（4）3 g，溶解在25 mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入四丁基氟化铵(TBAF)1.9 g，温度控制为80℃，反应8-9小时，加入饱和食盐水100mL，用100mL乙酸乙酯萃取3次，有机相用无水Na2SO4干燥，硅胶拌样，石油醚：乙酸乙酯（v:v）=1:3-1:5做流动相过柱，30℃旋干，得淡黄色固体2–乙酰氨基-2-（4-碘-2-氟苄基）丙二酸二乙酯（5）1.98 g，产率为70%。
反应温度对氟化反应的影响（其它条件如上）
反应温度 75℃ 78℃ 85℃
产率 64% 67% 65%
Suzuki偶联反应：在氩气的环境下，将2–乙酰氨基-2-（4-碘-2-氟苄基）丙二酸二乙酯（5）1.5 g溶解在干燥的二甲基亚砜(DMSO)中，再加入联硼酸频那醇酯1.83 g，催化剂PdCl2(dppf) 0.21 g，碱（AcOK）1.02 g，温度控制在80℃，反应24小时，冷却至室温，然后用乙酸乙酯稀释，再用1mol/L的盐酸和水洗，留有机相，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，再用无水Na2SO4干燥，旋蒸，硅胶拌样，石油醚：乙酸乙酯（v:v）=1:1-1:2做流动相过柱，30℃旋干，得淡黄色固体2–乙酰氨基-2-（4-戊酰硼-2-氟苄基）丙二酸二乙酯（6）1.05 g，产率为65%。
反应温度对偶联反应的影响（其它条件如上）
反应温度 75℃ 78℃ 85℃
产率 60% 64% 62%
水解反应：将2–乙酰氨基-2-（4-戊酰硼-2-氟苄基）丙二酸二乙酯（6）1.00 g 加入1mol/L NaOH 10 mL在温度为45-50℃，搅拌反应2小时，后放入冰水浴中，缓慢滴加2mol/L HCl 15 mL，加毕转移至30℃下搅拌反应3小时，再加入1mol/L NaOH，将溶液pH值调至6.2，旋蒸至出现白色固体，放入冰箱过夜，抽滤，得到固体，再用水洗固体粉末，30℃真空干燥即得到4-二羟硼烷-2-氟苯丙氨酸（7）0.47 g，产率为83%，经高效液相色谱分析（标准样品采用18F-FBPA）产物纯度＞92%。

Claims (7)

1.一种4-二羟硼烷-2-氟苯丙氨酸的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）对碘甲苯依次经硝化、溴化反应得到对碘邻硝基苄基溴；
（2）对碘邻硝基苄基溴在有机溶剂中与乙酰胺基丙二酸二乙酯钠盐发生取代反应得到2-乙酰氨基-2-（4-碘-2-硝基苄基）丙二酸二乙酯；
（3）2-乙酰氨基-2-（4-碘-2-硝基苄基）丙二酸二乙酯与四丁基氟化铵在有机溶剂中混合反应得2–乙酰氨基-2-（4-碘-2-氟苄基）丙二酸二乙酯；
（4）2–乙酰氨基-2-（4-碘-2-氟苄基）丙二酸二乙酯与联硼酸频那醇酯在惰性气氛下进行Suzuki偶联反应，得到2–乙酰氨基-2-（4-戊酰硼-2-氟苄基）丙二酸二乙酯；
（5）所得2–乙酰氨基-2-（4-戊酰硼-2-氟苄基）丙二酸二乙酯水解即得到4-二羟硼烷-2-氟苯丙氨酸。
2.根据权利要求1所述4-二羟硼烷-2-氟苯丙氨酸的合成方法，其特征在于，步骤（1）所述硝化反应为：在乙酸酐溶剂中对碘甲苯与硝酸反应得到对碘邻硝基甲苯。
3.根据权利要求2所述4-二羟硼烷-2-氟苯丙氨酸的合成方法，其特征在于：惰性气氛保护下，所述对碘邻硝基甲苯在四氯化碳溶剂中与N-溴代琥珀酰亚胺混合，引发剂为过氧化苯甲酰，发生溴代反应，得到对碘邻硝基苄基溴。
4.根据权利要求1所述4-二羟硼烷-2-氟苯丙氨酸的合成方法，其特征在于：步骤（2）所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
5.根据权利要求1所述4-二羟硼烷-2-氟苯丙氨酸的合成方法，其特征在于：步骤（3）所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
6.根据权利要求1或3所述4-二羟硼烷-2-氟苯丙氨酸的合成方法，其特征在于：所述惰性气氛为氮气或氩气。
7.根据权利要求1所述4-二羟硼烷-2-氟苯丙氨酸的合成方法，其特征在于，步骤（5）所述水解为：先加入氢氧化钠溶液进行碱水解，再加入盐酸进行酸水解。
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