KR20160098449A - 2-플루오로-4-보로노-l-페닐알라닌의 제조 방법 및 2-플루오로-4-보로노-l-페닐알라닌의 전구체 - Google Patents

2-플루오로-4-보로노-l-페닐알라닌의 제조 방법 및 2-플루오로-4-보로노-l-페닐알라닌의 전구체 Download PDF

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Abstract

하기 식으로 나타나는 화합물:
Figure pct00021

(R1은 Br기, 요오드기, Cl기, NO2기, NH2기, R2는 할로겐기, NO2기, NH2기, Sn(R6)3, N=N-NR7R8, OSO2R9, N R10R11, 페닐요오드, 복소환기 요오드, 붕산, 붕산 에스테르; R30은 보호기 PG1, R40 또는 R50은 수소, 보호기 PG2 또는 NR40R50이 하나가 되어 C6H5(C6H5)C=N을 나타냄)을 조제한다.

Description

2-플루오로-4-보로노-L-페닐알라닌의 제조 방법 및 2-플루오로-4-보로노-L-페닐알라닌의 전구체{Production method for 2-fluoro-4-borono-L-phenylalanine, and precursor of 2-fluoro-4-borono-L-phenylalanine}
본 발명은 2-플루오로-4-보로노-L-페닐알라닌(F화 BPA)(BPA; 4-Boronophenylalanine)의 제조 방법 및 그 전구체에 관한 것이다.
현재 양전자 단층 촬영법(Positron Emission Tomography: PET)은 그 원리로부터 감도가 높고 정량성이 우수하며 화상화가 용이한 기술로서 주목받아 널리 이용되고 있다. 진단에 이용하는 PET 진단약(트레이서)의 반감기는 짧고 미량 투여로 생체 피폭이 적어 저침습성의 검사법인 것도 PET의 큰 이점이라고 생각된다. 게다가 PET는 CT(컴퓨터 단층 촬영)나 MRI(자기 공명 화상 촬영)에서는 판정이 어려운 종양에 대해서도 고감도로 암 조직의 화상 평가가 가능하게 되어 있다.
BNCT(붕소 중성자 포착 요법)의 붕소 약제로서 이용되고 있는 붕소화 아미노산인 BPA에 18F-불소 원자가 도입된 18F 표지화 BPA는 1991년 이시와타에 의해 PET의 분자 프로브로서 개발되었다(비특허문헌 1). 이후 본 프로브를 이용하여 행하는 18F 표지화 BPA에 의한 PET 검사는 BNCT를 지지하는 중요한 기술의 하나가 되었다. 즉, 임상이나 연구 현장에서 대상에 대해 사전에 측정된 18F-BPA·PET 화상에 의해 BPA의 체내 집적 분포, 종양 조직/정상 조직 존재비(T/N 비) 등의 정보를 얻을 수 있고, 이들 정보를 기초로 BNCT의 치료 효과를 사전에 상정하여 연구 또는 치료 계획을 책정하는 것이 가능하게 되었다.
이시와타의 합성 방법에서는 BPA를 직접 불소화하여 18F 표지화 BPA를 얻는 것으로, 18F 플러스를 구전자 시약으로 한다. 사이클로트론으로 가속한 중수소(D)와 네온(Ne)으로부터 18F 가스를 조제하고 아세트산 나트륨을 충전한 칼럼에 통탑(通塔)시킴으로써 CH3COO-18F+로 변환한 후, 이를 BPA의 트리플루오로 아세트산 용액에 버블링 도입하여 목적으로 하는 18F 표지화 BPA 합성이 달성된다.
18F 표지화 BPA의 합성 방법으로서는 나아가 이러한 종래법을 일부 개선한 Vahatalo 등(비특허문헌 2)도 제안되어 있다. 이 방법은 대량으로 얻어지는 H18F를 이용하고 18F2의 중간체로서 CH3 18F를 경유하는 수법으로, H2 18O에 프로톤을 조사[18O(p,n)18F 반응]한 H18F를 CH3I와 반응시킴으로써 일단 CH3 18F를 합성하고, 얻어진 CH3 18F를 방전시킴으로써 C-F 결합을 해리시켜 18F2로 하고, 이를 이용하여 이시와타 등의 합성법과 같이 18F 표지화 BPA를 합성하는 수법이다.
비특허문헌 1: Appl. Radiat. Isot., 42, 325, 1991. 비특허문헌 2: J. Label. Compd. Radiopharm., 45, 697, 2002
그러나, 종래의 이시와타 등의 합성 방법에 의해 얻어지는 18F 표지화 BPA에서는 그 비방사능 활성이 낮고 수율이 극단적으로 적다. 개량법에 의해서도 얻어지는 18F 표지화 BPA의 비방사능 활성은 높아지지만 수율은 적은 상태이다.
본 발명은 18F 표지화 BPA의 합성을 위한 중간체가 될 수 있는 새로운 BPA 유도체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 이러한 새로운 BPA 유도체를 제조하는 방법 및 이를 이용한 18F 표지화 BPA를 포함하는 F화 BPA의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 면밀히 검토를 거듭한 결과 F화 BPA의 새로운 합성법을 발견하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 하기 식으로 나타나는 화합물:
Figure pct00001
여기서, R1은 브로모기, 요오드기, 클로로기, 니트로기 또는 아미노기를 나타내고, R2는 할로겐기, 니트로기, 아미노기, Sn(R6)3, N=N-NR7R8, OSO2R9, N R10R11, 치환 또는 무치환 페닐요오드, 치환 또는 무치환 복소환기 요오드, 또는 붕산(B(OH)2) 혹은 피나콜, 2,2-디메틸-1,3-프로판디올, N-메틸디에탄올아민, 1,8-디아미노나프탈렌, N-메틸이미노이아세트산, 1,1,1-트리스하이드록시메틸에탄 및 카테콜로 이루어지는 군에서 선택되는 붕산 에스테르 중 어느 하나를 나타내고(여기서, R6은 탄소수 1~7의 알킬기 또는 벤질기를 나타내고; R7 및 R8은 동일하거나 다르며 수소, 탄소수 1~7의 알킬기, 할로겐으로 치환된 탄소수 1~7의 알킬기, 임의로 치환된 페닐기를 나타내거나 N과 함께 3~7개의 멤버를 가지는 고리구조를 형성하고; R9는 탄소수 1~7의 알킬기, 할로겐으로 치환된 탄소수 1~7의 알킬기 또는 임의로 치환된 페닐기를 나타내고; R10 및 R11은 동일하거나 다르며 탄소수 1~7의 알킬기, 할로겐으로 치환된 탄소수 1~7의 알킬기, 임의로 치환된 페닐기를 나타내거나 N과 함께 3~7개의 멤버를 가지는 고리구조를 형성함); R3은 수소, 에틸기, tert-부틸기 또는 벤질기를 나타내고, R4 또는 R5는 독립적으로 수소, 벤질옥시카르보닐기 또는 tert-부톡시카르보닐기를 나타내거나 NR4R5가 하나가 되어 C6H5(C6H5)C=N을 나타낸다
(단, 이하의 경우를 제외한다: 1) R3, R4 및 R5 전부가 수소이고 R2가 클로로기인 경우, 2) R3, R4 및 R5 전부가 수소; R2가 브로모기; R1이 브로모기, 클로로기, 니트로기 또는 아미노기 중 어느 하나인 경우, 3) R3, R4 및 R5 전부가 수소; R2가 요오드기; R1이 클로로기 또는 니트로기 중 어느 하나인 경우,
4) R3이 수소; R2가 클로로기; R1이 클로로기, 브로모기 또는 니트로기 중 어느 하나이고, R4 또는 R5 중 어느 하나가 수소인 경우,
5) R3이 수소; R2가 브로모기; R1이 클로로기이고, R4 또는 R5 중 어느 하나가 수소인 경우,
6) R4 및 R5가 수소; R2가 클로로기; R1이 니트로기인 경우,
7) NR4R5가 하나가 되어 C6H5(C6H5)C=N을 나타내고, R2가 플루오로기인 경우
8) R1이 클로로기, R2가 플루오로기, R4 및 R5가 수소이고, R3이 에틸기인 경우)에 관한 것이다.
하나의 태양에서는 상기 화합물에 있어서,
R1은 브로모기, 요오드기, 클로로기, 니트로기 또는 아미노기를 나타내고, R2는 할로겐기, 니트로기, 아미노기, Sn(R6)3, N=N-NR7R8, OSO2R9, N R10R11, 치환 또는 무치환 페닐요오드, 치환 또는 무치환 복소환기 요오드, 또는 붕산(B(OH)2) 혹은 피나콜, 2,2-디메틸-1,3-프로판디올, N-메틸디에탄올아민, 1,8-디아미노나프탈렌, N-메틸이미노이아세트산, 1,1,1-트리스하이드록시메틸에탄 및 카테콜로 이루어지는 군에서 선택되는 붕산 에스테르 중 어느 하나를 나타내고(여기서, R6은 탄소수 1~7의 알킬기 또는 벤질기를 나타내고; R7 및 R8은 동일하거나 다르며 수소, 탄소수 1~7의 알킬기, 할로겐으로 치환된 탄소수 1~7의 알킬기, 임의로 치환된 페닐기를 나타내거나 N과 함께 3~7개의 멤버를 가지는 고리구조를 형성하고; R9는 탄소수 1~7의 알킬기, 할로겐으로 치환된 탄소수 1~7의 알킬기 또는 임의로 치환된 페닐기를 나타내고; R10 및 R11은 동일하거나 다르며 탄소수 1~7의 알킬기, 할로겐으로 치환된 탄소수 1~7의 알킬기, 임의로 치환된 페닐기를 나타내거나 N과 함께 3~7개의 멤버를 가지는 고리구조를 형성한다)(단, R1과 R2 중 적어도 어느 하나는 반드시 브로모기, 요오드기 또는 클로로기인 것으로 한다); R3은 수소, 에틸기, tert-부틸기 또는 벤질기를 나타내고, R4 또는 R5는 독립적으로 수소, 벤질옥시카르보닐기 또는 tert-부톡시카르보닐기를 나타내거나 NR4R5가 하나가 되어 C6H5(C6H5)C=N을 나타내는
(단, 이하의 경우를 제외한다: 1) R3, R4 및 R5 전부가 수소이고 R2가 클로로기인 경우, 2) R3, R4 및 R5 전부가 수소; R2가 브로모기; R1이 브로모기, 클로로기, 니트로기 또는 아미노기 중 어느 하나인 경우, 3) R3, R4 및 R5 전부가 수소; R2가 요오드기; R1이 클로로기 또는 니트로기 중 어느 하나인 경우,
4) R3이 수소; R2가 클로로기; R1이 클로로기, 브로모기 또는 니트로기 중 어느 하나인 경우,
5) R3이 수소; R2가 브로모기; R1이 클로로기이고, R4 또는 R5 중 어느 하나가 수소인 경우,
6) R4 및 R5가 수소; R2가 클로로기; R1이 니트로기인 경우,
7) NR4R5가 하나가 되어 C6H5(C6H5)C=N을 나타내고, R2가 플루오로기인 경우
8) R1이 클로로기, R2가 플루오로기, R4 및 R5가 수소이고, R3이 에틸기인 경우)
것이 바람직하다.
하나의 태양에서는 상기 화합물에 있어서,
R1은 브로모기, 요오드기, 클로로기, 니트로기 또는 아미노기를 나타내고, R2는 할로겐기, 니트로기, 아미노기, Sn(R6)3, N=N-NR7R8, OSO2R9, N R10R11, 치환 또는 무치환 페닐요오드, 치환 또는 무치환 복소환기 요오드, 또는 붕산(B(OH)2) 혹은 피나콜, 2,2-디메틸-1,3-프로판디올, N-메틸디에탄올아민, 1,8-디아미노나프탈렌, N-메틸이미노이아세트산, 1,1,1-트리스하이드록시메틸에탄 및 카테콜로 이루어지는 군에서 선택되는 붕산 에스테르 중 어느 하나를 나타내고(여기서, R6은 탄소수 1~7의 알킬기 또는 벤질기를 나타내고; R7 및 R8은 동일하거나 다르며 수소, 탄소수 1~7의 알킬기, 할로겐으로 치환된 탄소수 1~7의 알킬기, 임의로 치환된 페닐기를 나타내거나 N과 함께 3~7개의 멤버를 가지는 고리구조를 형성하고; R9는 탄소수 1~7의 알킬기, 할로겐으로 치환된 탄소수 1~7의 알킬기 또는 임의로 치환된 페닐기를 나타내고; R10 및 R11은 동일하거나 다르며 탄소수 1~7의 알킬기, 할로겐으로 치환된 탄소수 1~7의 알킬기, 임의로 치환된 페닐기를 나타내거나 N과 함께 3~7개의 멤버를 가지는 고리구조를 형성한다)(단, R1과 R2 중 적어도 어느 하나는 반드시 브로모기, 요오드기 또는 클로로기인 것으로 한다); R3은 수소, 에틸기, tert-부틸기 또는 벤질기를 나타내고, R4 또는 R5는 독립적으로 수소, 벤질옥시카르보닐기 또는 tert-부톡시카르보닐기를 나타내거나 NR4R5가 하나가 되어 C6H5(C6H5)C=N을 나타내는
(단, 이하의 경우를 제외한다: 1) R3, R4 및 R5 전부가 수소이고 R2가 클로로기인 경우, 2) R3, R4 및 R5 전부가 수소; R2가 브로모기; R1이 브로모기, 클로로기, 니트로기 또는 아미노기 중 어느 하나인 경우, 3) R3, R4 및 R5 전부가 수소; R2가 요오드기; R1이 클로로기 또는 니트로기 중 어느 하나인 경우,
4) R3이 수소; R2가 클로로기; R1이 클로로기, 브로모기 또는 니트로기 중 어느 하나인 경우,
5) R3이 수소; R2가 브로모기; R1이 클로로기인 경우,
6) R4 및 R5가 수소; R2가 클로로기; R1이 니트로기인 경우,
7) NR4R5가 하나가 되어 C6H5(C6H5)C=N을 나타내고, R2가 플루오로기인 경우,
8) R1이 클로로기, R2가 플루오로기, R4 및 R5가 수소이고, R3이 에틸기인 경우) 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 하기 식으로 나타나는 화합물:
Figure pct00002
(여기서, R1은 브로모기, 요오드기, 클로로기, 니트로기 또는 아미노기를 나타내고, R2는 할로겐기, 니트로기, 아미노기, Sn(R6)3, N=N-NR7R8, OSO2R9, N R10R11, 치환 또는 무치환 페닐요오드, 치환 또는 무치환 복소환기 요오드, 또는 붕산 혹은 붕산 에스테르 중 어느 하나를 나타내고(여기서, R6은 탄소수 1~7의 알킬기 또는 벤질기를 나타내고; R7 및 R8은 동일하거나 다르며 수소, 탄소수 1~7의 알킬기, 할로겐으로 치환된 탄소수 1~7의 알킬기, 임의로 치환된 페닐기를 나타내거나 N과 함께 3~7개의 멤버를 가지는 고리구조를 형성하고; R9는 탄소수 1~7의 알킬기, 할로겐으로 치환된 탄소수 1~7의 알킬기 또는 임의로 치환된 페닐기를 나타내고; R10 및 R11은 동일하거나 다르며 탄소수 1~7의 알킬기, 할로겐으로 치환된 탄소수 1~7의 알킬기, 임의로 치환된 페닐기를 나타내거나 N과 함께 3~7개의 멤버를 가지는 고리구조를 형성한다); R30은 수소 또는 카르복실기의 보호기 PG1를 나타내고, R40 또는 R50은 독립적으로 수소 또는 아미노기의 보호기 PG2를 나타내거나 NR40R50이 하나가 되어 C6H5(C6H5)C=N을 나타낸다)을 사용하는 공정을 포함하는,
하기 식으로 나타나는 화합물:
Figure pct00003
(여기서, X는 F 또는 18F를 나타내고, R30, R40 및 R50은 상기와 동일하고, R15 및 R16이 B(붕소 원자)와 함께 하나가 되어 B의 보호기로서의 고리를 형성하고 있음)의 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명에서는 하기 식으로 나타나는 화합물
Figure pct00004
(여기서, X는 F 또는 18F를 나타내고, R30, R40 및 R50은 상기와 동일하고, R15 및 R16이 B(붕소 원자)와 함께 하나가 되어 B의 보호기로서의 고리를 형성하고 있음)을 사용하는 공정을 포함하는 18F 표지화 BPA의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 신규 화합물 및 제조 방법은 특히 18F 표지화 BPA의 제조에 있어서 적합하게 사용할 수 있다.
18F 표지화 BPA를 합성하는 기존 방법은 BPA를 직접 불소화하는 방법으로, 특히 18F를 구전자 시약으로서 구전자 반응을 행함으로써 달성된다. 발명자들은 이러한 기존의 합성 경로에서 18F2 가스의 사이클로트론 내에서의 조제 공정이나 얻어지는 18F2 가스로부터 F플러스로서 이용하는 공정 등에서 각각 문제가 있고, 나아가 혼재하는 19F2 분자에 의한 반응 생성물의 발생 등으로부터 최종적으로 얻어지는 18F 표지화 BPA의 비방사능 활성은 저하되는 것, 1회의 합성으로 PET 진단에 사용할 수 있는 18F 표지화 BPA는 몇 명분 정도의 양인 것에 착안하였다. 본 발명의 신규 18F 표지화 BPA 합성 방법은 종래 방법과는 전혀 달리 18F 음이온을 이용할 수 있는 합성 방법으로, 장치에 대한 부하가 적고 지금까지의 합성 방법에 의한 수율보다 많은 양의 18F 표지화 BPA의 합성이 가능해진다.
본 발명에서는 우선 신규 F화 BPA의 제조 방법, 특히 18F 표지화 BPA의 제조 방법이 발견된다. 나아가 이러한 신규 18F 표지화 BPA의 제조 방법에 있어서 몇 개의 신규 중간체 화합물을 얻을 수 있다. 이 신규 18F 표지화 BPA의 제조 방법에 따라 간편하고 고수율로 18F 표지화 BPA를 얻을 수 있다.
본 발명에 있어서, 여기서 F화 BPA란
Figure pct00005
를 가리키거나 하기 18F 표지화 BPA를 포함한 용어로서 이용된다. 여기서, 18F 표지화 BPA란
Figure pct00006
을 가리킨다. 본 발명에 있어서, 최종적으로 이들 F화 BPA 화합물 합성으로 이어지는 신규 중간체 화합물이 제공된다.
본 발명에 있어서, 신규 중간체 화합물이란 하기 식으로 나타나는 화합물과 같은 뜻이다.
Figure pct00007
여기서, R1은 브로모기, 요오드기, 클로로기, 니트로기 또는 아미노기를 나타내고, R2는 할로겐기, 니트로기, 아미노기, Sn(R6)3, N=N-NR7R8, OSO2R9, N R10R11, 치환 또는 무치환 페닐요오드, 치환 또는 무치환 복소환기 요오드, 또는 붕산(B(OH)2) 혹은 피나콜, 2,2-디메틸-1,3-프로판디올, N-메틸디에탄올아민, 1,8-디아미노나프탈렌, N-메틸이미노이아세트산, 1,1,1-트리스하이드록시메틸에탄 및 카테콜로 이루어지는 군에서 선택되는 붕산 에스테르 중 어느 하나를 나타내고(여기서, R6은 탄소수 1~7의 알킬기 또는 벤질기를 나타내고; R7 및 R8은 동일하거나 다르며 수소, 탄소수 1~7의 알킬기, 할로겐으로 치환된 탄소수 1~7의 알킬기, 임의로 치환된 페닐기를 나타내거나 N과 함께 3~7개의 멤버를 가지는 고리구조를 형성하고; R9는 탄소수 1~7의 알킬기, 할로겐으로 치환된 탄소수 1~7의 알킬기 또는 임의로 치환된 페닐기를 나타내고; R10 및 R11은 동일하거나 다르며 탄소수 1~7의 알킬기, 할로겐으로 치환된 탄소수 1~7의 알킬기, 임의로 치환된 페닐기를 나타내거나 N과 함께 3~7개의 멤버를 가지는 고리구조를 형성함); R3은 수소, 에틸기, tert-부틸기 또는 벤질기를 나타내고, R4 또는 R5는 독립적으로 수소, 벤질옥시카르보닐기 또는 tert-부톡시카르보닐기를 나타내거나 NR4R5가 하나가 되어 C6H5(C6H5)C=N을 나타낸다
(단, 이하의 경우를 제외한다: 1) R3, R4 및 R5 전부가 수소이고 R2가 클로로기인 경우, 2) R3, R4 및 R5 전부가 수소; R2가 브로모기; R1이 브로모기, 클로로기, 니트로기 또는 아미노기 중 어느 하나인 경우, 3) R3, R4 및 R5 전부가 수소; R2가 요오드기; R1이 클로로기 또는 니트로기 중 어느 하나인 경우,
4) R3이 수소; R2가 클로로기; R1이 클로로기, 브로모기 또는 니트로기 중 어느 하나이고, R4 또는 R5 중 어느 하나가 수소인 경우,
5) R3이 수소; R2가 브로모기; R1이 클로로기이고, R4 또는 R5 중 어느 하나가 수소인 경우,
6) R4 및 R5가 수소; R2가 클로로기; R1이 니트로기인 경우,
7) NR4R5가 하나가 되어 C6H5(C6H5)C=N을 나타내고, R2가 플루오로기인 경우
8) R1이 클로로기, R2가 플루오로기, R4 및 R5가 수소이고, R3이 에틸기인 경우)
특별히 한정은 되지 않지만, 나아가
R1은 브로모기, 요오드기, 클로로기, 니트로기 또는 아미노기를 나타내고, R2는 할로겐기, 니트로기, 아미노기, Sn(R6)3, N=N-NR7R8, OSO2R9, N R10R11, 치환 또는 무치환 페닐요오드, 치환 또는 무치환 복소환기 요오드, 또는 붕산(B(OH)2) 혹은 피나콜, 2,2-디메틸-1,3-프로판디올, N-메틸디에탄올아민, 1,8-디아미노나프탈렌, N-메틸이미노이아세트산, 1,1,1-트리스하이드록시메틸에탄 및 카테콜로 이루어지는 군에서 선택되는 붕산 에스테르 중 어느 하나를 나타내고(여기서, R6은 탄소수 1~7의 알킬기 또는 벤질기를 나타내고; R7 및 R8은 동일하거나 다르며 수소, 탄소수 1~7의 알킬기, 할로겐으로 치환된 탄소수 1~7의 알킬기, 임의로 치환된 페닐기를 나타내거나 N과 함께 3~7개의 멤버를 가지는 고리구조를 형성하고; R9는 탄소수 1~7의 알킬기, 할로겐으로 치환된 탄소수 1~7의 알킬기 또는 임의로 치환된 페닐기를 나타내고; R10 및 R11은 동일하거나 다르며 탄소수 1~7의 알킬기, 할로겐으로 치환된 탄소수 1~7의 알킬기, 임의로 치환된 페닐기를 나타내거나 N과 함께 3~7개의 멤버를 가지는 고리구조를 형성한다)(단, R1과 R2 중 적어도 어느 하나는 반드시 브로모기, 요오드기 또는 클로로기인 것으로 한다); R3은 수소, 에틸기, tert-부틸기 또는 벤질기를 나타내고, R4 또는 R5는 독립적으로 수소, 벤질옥시카르보닐기 또는 tert-부톡시카르보닐기를 나타내거나 NR4R5가 하나가 되어 C6H5(C6H5)C=N을 나타내는
(단, 이하의 경우를 제외한다: 1) R3, R4 및 R5 전부가 수소이고 R2가 클로로기인 경우, 2) R3, R4 및 R5 전부가 수소; R2가 브로모기; R1이 브로모기, 클로로기, 니트로기 또는 아미노기 중 어느 하나인 경우, 3) R3, R4 및 R5 전부가 수소; R2가 요오드기; R1이 클로로기 또는 니트로기 중 어느 하나인 경우,
4) R3이 수소; R2가 클로로기; R1이 클로로기, 브로모기 또는 니트로기 중 어느 하나인 경우,
5) R3이 수소; R2가 브로모기; R1이 클로로기이고, R4 또는 R5 중 어느 하나가 수소인 경우,
6) R4 및 R5가 수소; R2가 클로로기; R1이 니트로기인 경우,
7) NR4R5가 하나가 되어 C6H5(C6H5)C=N을 나타내고, R2가 플루오로기인 경우
8) R1이 클로로기, R2가 플루오로기, R4 및 R5가 수소이고, R3이 에틸기인 경우) 것이 바람직하다.
나아가 다른 태양에 있어서,
R1은 브로모기, 요오드기, 클로로기, 니트로기 또는 아미노기를 나타내고, R2는 할로겐기, 니트로기, 아미노기, Sn(R6)3, N=N-NR7R8, OSO2R9, N R10R11, 치환 또는 무치환 페닐요오드, 치환 또는 무치환 복소환기 요오드, 또는 붕산(B(OH)2) 혹은 피나콜, 2,2-디메틸-1,3-프로판디올, N-메틸디에탄올아민, 1,8-디아미노나프탈렌, N-메틸이미노이아세트산, 1,1,1-트리스하이드록시메틸에탄 및 카테콜로 이루어지는 군에서 선택되는 붕산 에스테르 중 어느 하나를 나타내고(여기서, R6은 탄소수 1~7의 알킬기 또는 벤질기를 나타내고; R7 및 R8은 동일하거나 다르며 수소, 탄소수 1~7의 알킬기, 할로겐으로 치환된 탄소수 1~7의 알킬기, 임의로 치환된 페닐기를 나타내거나 N과 함께 3~7개의 멤버를 가지는 고리구조를 형성하고; R9는 탄소수 1~7의 알킬기, 할로겐으로 치환된 탄소수 1~7의 알킬기 또는 임의로 치환된 페닐기를 나타내고; R10 및 R11은 동일하거나 다르며 탄소수 1~7의 알킬기, 할로겐으로 치환된 탄소수 1~7의 알킬기, 임의로 치환된 페닐기를 나타내거나 N과 함께 3~7개의 멤버를 가지는 고리구조를 형성한다)(단, R1과 R2 중 적어도 어느 하나는 반드시 브로모기, 요오드기 또는 클로로기인 것으로 한다); R3은 수소, 에틸기, tert-부틸기 또는 벤질기를 나타내고, R4 또는 R5는 독립적으로 수소, 벤질옥시카르보닐기 또는 tert-부톡시카르보닐기를 나타내거나 NR4R5가 하나가 되어 C6H5(C6H5)C=N을 나타내는
(단, 이하의 경우를 제외한다: 1) R3, R4 및 R5 전부가 수소이고 R2가 클로로기인 경우, 2) R3, R4 및 R5 전부가 수소; R2가 브로모기; R1이 브로모기, 클로로기, 니트로기 또는 아미노기 중 어느 하나인 경우, 3) R3, R4 및 R5 전부가 수소; R2가 요오드기; R1이 클로로기 또는 니트로기 중 어느 하나인 경우,
4) R3이 수소; R2가 클로로기; R1이 클로로기, 브로모기 또는 니트로기 중 어느 하나인 경우,
5) R3이 수소; R2가 브로모기; R1이 클로로기인 경우,
6) R4 및 R5가 수소; R2가 클로로기; R1이 니트로기인 경우,
7) NR4R5가 하나가 되어 C6H5(C6H5)C=N을 나타내고, R2가 플루오로기인 경우,
8) R1이 클로로기, R2가 플루오로기, R4 및 R5가 수소이고, R3이 에틸기인 경우) 것이 바람직하다.
나아가 다른 태양에 있어서,
R1은 브로모기, 요오드기, 클로로기, 니트로기 또는 아미노기를 나타내고, R2는 할로겐기, 니트로기, 아미노기, Sn(R6)3, N=N-NR7R8, OSO2R9, N R10R11, I+R13, (R14-)I+R13, 또는 붕산 혹은 피나콜, 2,2-디메틸-1,3-프로판디올, N-메틸디에탄올아민, 1,8-디아미노나프탈렌, N-메틸이미노이아세트산, 1,1,1-트리스하이드록시메틸에탄 및 카테콜로 이루어지는 군에서 선택되는 붕산 에스테르 중 어느 하나를 나타내고(여기서, R6은 메틸 또는 n-부틸을 나타내고; R7 및 R8은 동일하거나 다르며 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 헵틸, 트리플루오로메틸 또는 임의로 치환된 페닐기를 나타내거나 N과 함께 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘을 형성하고; R9는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 헵틸, 트리플루오로메틸 또는 임의로 치환된 페닐기를 나타내고; R10 및 R11은 동일하거나 다르며 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 헵틸, 트리플루오로메틸 또는 임의로 치환된 페닐기를 나타내거나 N과 함께 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘을 형성하고; R13은 C1-6 알킬 치환 페닐기, C1-6 알콕시 치환 페닐기 또는 페닐기를 나타내거나 N, S 또는 O 중 1개 또는 2개 이상을 포함하는 5~7원의 복소환기를 나타내고, R14는 할로겐, 테트라플루보레이트기, 니트레이트기, 트리플레이트기, 술포닐옥시기, 톨루엔술포닐옥시기 또는 퍼클로레이트기를 나타낸다)(단, R1과 R2 중 적어도 어느 하나는 반드시 브로모기, 요오드기 또는 클로로기인 것으로 한다); R3은 수소, 에틸기, tert-부틸기 또는 벤질기를 나타내고, R4는 수소를 나타내고, R5는 수소, 벤질옥시카르보닐기 또는 tert-부톡시카르보닐기를 나타내거나 NR4R5가 하나가 되어 C6H5(C6H5)C=N을 나타내는(단, 이하 1)~8)의 경우를 제외한다: 1) R3, R4 및 R5 전부가 수소이고 R2가 클로로기인 경우, 2) R3, R4 및 R5 전부가 수소; R2가 브로모기; R1이 브로모기, 클로로기, 니트로기 또는 아미노기 중 어느 하나인 경우, 3) R3, R4 및 R5 전부가 수소; R2가 요오드기; R1이 클로로기 또는 니트로기 중 어느 하나인 경우,
4) R3이 수소; R2가 클로로기; R1이 클로로기, 브로모기 또는 니트로기 중 어느 하나인 경우(여기서, R4, R5 중 어느 하나는 수소일 수 있지만 R4, R5 전부가 수소가 아닌 경우도 포함함)
5) R3이 수소; R2가 브로모기; R1이 클로로기인 경우(여기서, R4, R5 중 어느 하나는 수소일 수 있지만 R4, R5 전부가 수소가 아닌 경우도 포함함)
6) R4 및 R5가 수소; R2가 클로로기; R1이 니트로기인 경우,
7) NR4R5가 하나가 되어 C6H5(C6H5)C=N을 나타내고, R2가 플루오로기인 경우,
8) R1이 클로로기, R2가 플루오로기, R4 및 R5가 수소이고, R3이 에틸기인 경우) 것이 바람직하다.
본 발명의 신규 중간체 화합물에서는 상기 화합물로서, R1은 브로모기, 요오드기 또는 클로로기를 나타내고, R2는 Sn(R6)3, N=N-NR7R8, OSO2R9, N R10R11, I+R13, (R14-)I+R13, 또는 붕산 혹은 피나콜, 2,2-디메틸-1,3-프로판디올, N-메틸디에탄올아민, 1,8-디아미노나프탈렌, N-메틸이미노이아세트산, 1,1,1-트리스하이드록시메틸에탄, 카테콜 중 어느 하나를 나타내는 화합물인 것이 특히 바람직하다.
본 발명의 신규 중간체 화합물에서는 상기 화합물로서, R2가 요오드기 또는 브로모기인 것이 특히 바람직하다.
본 발명의 신규 화합물은 한정은 되지 않지만, 특히 바람직하게는 예를 들어 PET 진단약 조제용 중간체 화합물로서 제공된다.
본 발명에서는 하기 식으로 나타나는 화합물:
Figure pct00008
(여기서, R1은 브로모기, 요오드기, 클로로기, 니트로기 또는 아미노기를 나타내고, R2는 할로겐기, 니트로기, 아미노기, Sn(R6)3, N=N-NR7R8, OSO2R9, N R10R11, 치환 또는 무치환 페닐요오드, 치환 또는 무치환 복소환기 요오드, 붕산 혹은 붕산 에스테르 중 어느 하나를 나타내고(여기서, R6은 탄소수 1~7의 알킬기 또는 벤질기를 나타내고; R7 및 R8은 동일하거나 다르며 수소, 탄소수 1~7의 알킬기, 할로겐으로 치환된 탄소수 1~7의 알킬기, 임의로 치환된 페닐기를 나타내거나 N과 함께 3~7개의 멤버를 가지는 고리구조를 형성하고; R9는 탄소수 1~7의 알킬기, 할로겐으로 치환된 탄소수 1~7의 알킬기 또는 임의로 치환된 페닐기를 나타내고; R10 및 R11은 동일하거나 다르며 탄소수 1~7의 알킬기, 할로겐으로 치환된 탄소수 1~7의 알킬기, 임의로 치환된 페닐기를 나타내거나 N과 함께 3~7개의 멤버를 가지는 고리구조를 형성한다)(R1과 R2 중 적어도 어느 하나는 반드시 브로모기, 요오드기 또는 클로로기인 것이 바람직하다); R30은 수소 또는 카르복실기의 보호기 PG1를 나타내고, R40 또는 R50은 독립적으로 수소 또는 아미노기의 보호기 PG2를 나타내거나 NR40R50이 하나가 되어 C6H5(C6H5)C=N을 나타낸다)을 사용하여 하기 식으로 나타나는 화합물:
Figure pct00009
(여기서, X는 F 또는 18F를 나타내고, R30, R40 및 R50은 상기와 동일하고, R15 및 R16이 B(붕소 원자)와 함께 하나가 되어 B의 보호기로서의 고리를 형성하고 있음)을 제조할 수 있다. 이와 같이 하여 얻어진 화합물을 이용하여 최종적으로 F화 BPA, 특히 18F 표지화 BPA를 제조할 수 있다.
본 발명에서는 하기 식으로 나타나는 화합물:
Figure pct00010
(여기서, R1은 브로모기, 요오드기, 클로로기, 니트로기 또는 아미노기를 나타내고, R2는 할로겐기, 니트로기, 아미노기, Sn(R6)3, N=N-NR7R8, OSO2R9, N R10R11, 치환 또는 무치환 페닐요오드, 치환 또는 무치환 복소환기 요오드, 붕산 혹은 붕산 에스테르(특히 바람직하게는 피나콜, 2,2-디메틸-1,3-프로판디올, N-메틸디에탄올아민, 1,8-디아미노나프탈렌, N-메틸이미노이아세트산, 1,1,1-트리스하이드록시메틸에탄 또는 카테콜) 중 어느 하나를 나타내고(여기서, R6은 탄소수 1~7의 알킬기 또는 벤질기를 나타내고; R7 및 R8은 동일하거나 다르며 수소, 탄소수 1~7의 알킬기, 할로겐으로 치환된 탄소수 1~7의 알킬기, 임의로 치환된 페닐기를 나타내거나 N과 함께 3~7개의 멤버를 가지는 고리구조를 형성하고; R9는 탄소수 1~7의 알킬기, 할로겐으로 치환된 탄소수 1~7의 알킬기 또는 임의로 치환된 페닐기를 나타내고; R10 및 R11은 동일하거나 다르며 탄소수 1~7의 알킬기, 할로겐으로 치환된 탄소수 1~7의 알킬기, 임의로 치환된 페닐기를 나타내거나 N과 함께 3~7개의 멤버를 가지는 고리구조를 형성한다)(단, R1과 R2 중 적어도 어느 하나는 반드시 브로모기, 요오드기 또는 클로로기인 것으로 한다); R30은 수소 또는 카르복실기의 보호기 PG1를 나타내고, R40 또는 R50은 독립적으로 수소 또는 아미노기의 보호기 PG2를 나타내거나 NR40R50이 하나가 되어 C6H5(C6H5)C=N을 나타낸다)을 사용하여 18F 표지화 BPA를 제조할 수 있다.
본 명세서에서 「N과 함께 3~7개의 원자를 가지는 고리구조를 형성한다」는 것은 포화 또는 불포화 탄소 및 질소를 가지는 고리를 가리킨다. 한정은 되지 않지만, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 피리딘, 피리미딘, 피라딘, 피라졸 및 이미다졸이 예시된다.
본 명세서에서 복소환기란 탄소와 탄소 이외의 원자를 가지는 포화 또는 불포화 고리구조를 가지는 기로, 특히 티에닐기, 푸라닐기, 피리디닐기, 피페리디닐기 또는 피페라지닐기 등이 바람직하다.
R30은 수소 또는 카르본산의 보호기 PG1을 나타내고, 여기서 PG1은 특별히 한정되지 않고 당업자에게 공지의 모든 카르본산의 보호기를 나타낸다. 예를 들어 그린 왓츠 저 「프로텍티브 그룹스 인 오가닉 신서시스 제3판(Protective groups in organic synthesis)」(미국 Wiley-Interscience사)에 기재된 보호기를 들 수 있다. 대표적으로 에스테르 축합 조건이나 알킬화 조건을 이용하여 에스테르형으로 하여 보호할 수 있다. PG1에는 예를 들어 탄소수 1~7개의 알킬기, 벤질기 등의 방향족기를 들 수 있다. 즉, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, iso-프로필기, n-부틸기, iso-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기 등의 알킬기, 벤질기, p-메톡시벤질기, p-니트로벤질기 등의 방향족기를 들 수 있다. 특히 바람직하게는 탈보호시에 라세미화의 영향을 받기 어려운 tert-부틸기 혹은 벤질기이다. 또한, R30은 R3과 같은 의미이어도 된다.
R40 또는 R50은 독립적으로 수소 또는 아미노기의 보호기 PG2를 나타낸다. 아미노산의 보호기로서는 당업자에게 공지의 모든 보호기가 포함된다. 예를 들어 그린 왓츠 저 「프로텍티브 그룹스 인 오가닉 신서시스 제3판(Protective groups in organic synthesis)」(미국 Wiley-Interscience사)에 기재된 보호기를 들 수 있다. 바람직하게는 벤질옥시카르보닐기, 아세틸기, 트리플루오로에틸카르보옥시기, tert-부틸옥시카르보닐기, 플루오레닐메틸옥시카르보닐기, 트리클로로에톡시카르보닐기, 트리플루오로아세틸기, 알릴옥시카르보닐기, 벤질기, 프로파르길옥시카르보닐기, 벤조일기, 프탈로일기, 톨루엔술포닐기, 니트로벤젠술포닐기 등을 들 수 있지만 이들에 한정하는 것은 아니다. 그 중에서도 단시간에 탈보호가 가능한 벤질옥시카르보닐기, tert-부틸옥시카르보닐기가 적합하다. R40 또는 R50은 각각 R4 및 R5와 같은 의미이어도 된다.
본 명세서 중에서 R15 및 R16은 모두 B(붕소 원자)와 하나가 되어 B의 보호기로서의 고리를 형성하고 있는 경우, 치환되어 있어도 되는 포화 또는 불포화 3~10원환을 형성하는 기가 바람직하다. 여기서의 고리구조는 스피로환이나 축합환도 포함한다. 고리를 형성할 수 있는 기로서는 피나콜, 2,2-디메틸-1,3-프로판디올, N-메틸디에탄올아민, 1,8-디아미노나프탈렌, N-메틸이미노이아세트산, 1,1,1-트리스하이드록시메틸에탄, 카테콜 등을 들 수 있지만 한정은 되지 않는다. 특히 피나콜이 적합하다.
본 명세서에서 탄소수 1~7의 알킬기란 특히 메틸기, 에틸기, n-프로필기, iso-프로필기, n-부틸기, iso-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기가 바람직하다. 할로겐으로 치환된 알킬기란 탄소수 1~7의 알킬기로, 임의의 수의 수소 원자가 할로겐으로 치환되어 있는 알킬기를 가리킨다. 바람직하게는 트리플루오로메틸기이지만, 한정은 되지 않는다. 치환되어 있는 페닐기란 페닐기 또는 페닐기의 1~3개의 위치에서 각각 독립적으로 치환기를 가지는 페닐기를 가리킨다. 치환되어 있는 3~10원환이란 3~10원환 또는 3~10원환의 1~3개의 위치에서 각각 독립적으로 치환기를 가지는 3~10원환을 가리킨다. 치환되어 있는 복소환기란 복소환 또는 복소환의 1~3개의 위치에서 각각 독립적으로 치환기를 가지는 복소환기를 가리킨다. 이러한 페닐기, 3~10원환 또는 복소환의 치환기에는 한정은 되지 않지만 C1-6 알킬기, C1-6 알콕실기, 히드록실기, 아미노기 또는 니트로기 등이 포함된다.
본 발명의 신규 18F 표지화 BPA의 제조 방법에서는 예를 들어 이하의 S공정, T공정, U공정 또는 V공정이 예시되지만 이에 한정되지 않는다. 여기서, 하기 반응식에서 이용되는 보호기는 적절히 변경할 수 있고, 이 예에 한정되는 것은 아니다.
공정 S
Figure pct00011
공정 T
Figure pct00012
공정 U
Figure pct00013
Figure pct00014
공정 V
Figure pct00015
공정 S부터 V의 각 공정의 반응에 있어서 반응 온도는 용매, 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고 적절히 선택된다. 또한, 반응 시간은 용매, 출발 원료, 시약, 반응 온도 등에 따라 다르고 적절히 선택된다.
각 공정의 반응에 있어서 반응 종료 후 각 공정의 목적 화합물은 통상의 방법에 따라 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다.
목적 화합물은 예를 들어 (i) 필요에 따라 촉매 등의 불용물을 여과하고, (ii) 반응 혼합물에 물 및 물과 혼화되지 않는 용매(예를 들어 아세트산 에틸, 클로로포름 등)를 가하여 목적 화합물을 추출하고, (iii) 유기층을 수세하여 필요에 따라 무수 황산 마그네슘과 같은 건조제를 이용하여 건조시키고, (iv) 용매를 증류제거함으로써 얻을 수 있다. 얻어진 목적 화합물은 필요에 따라 공지의 방법(예를 들어 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 등)에 의해 더욱 정제할 수 있다. 또한, 각 공정의 목적 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 제공하는 것도 가능하다.
(S공정)
즉, S-1공정은 화합물(401)을 산성 수용액 중에서 아질산염에 작용시켜 디아조늄염을 생성시키고 할로겐 유도체인 화합물(402)을 제조하는 공정이다. 화합물(401)은 공지이며 시판되고 있지만, 시판의 화합물로부터 합성에 의해 얻을 수도 있다.
디아조늄 반응 시약으로서는 아질산 나트륨, 아질산 칼륨, 나아가 아질산 이소부틸 등 아질산 알킬 등이 이용된다. 또한, 요오드화 시약으로서는 공지의 요오드화 나트륨, 요오드화 칼륨, 요오드 등을 들 수 있다.
사용되는 용매는 물, 아세톤, 아세토니트릴, THF, 메탄올, 에탄올 등 혹은 이들 중 2종 이상의 혼합 용매를 들 수 있지만, 그 중에서도 디아조화 반응에 불활성인 아세톤이 적합하다.
반응 온도는 적합하게는 -20℃~실온이며, 보다 적합하게는 -10℃~5℃이다. 반응 시간은 적합하게는 30분간~2시간이며, 보다 적합하게는 30분~1시간이다.
(S-2공정)
S-2공정은 화합물(402)을 촉매 존재 하에서 할로겐화 시약과 반응시켜 화합물(403)을 제조하는 공정이다.
이용되는 할로겐화 시약은 N-브로모숙신산이미드, 디브로모이소시아눌산 등이다. 브로모기 이외의 할로겐화 시약을 이용하는 경우에는 1,3-디요오드-5,5'-디메틸히단토인, N-요오드숙신이미드 등을 예시로서 들 수 있다. 한편, 사용되는 촉매는 과산화물이나 AIBN 등의 라디칼 중합제이다.
사용되는 용매는 특별히 한정되지 않지만 벤젠, 클로로포름, 사염화탄소를 들 수 있고, 특히 적합하게는 사염화탄소를 들 수 있다.
반응 온도는 적합하게는 실온~120℃이며, 보다 적합하게는 70~100℃이다.
반응 시간은 적합하게는 1시간~24시간이며, 보다 적합하게는 6시간~18시간이다.
S-3은 화합물(403)을 염기의 존재 하에서 일반적으로 마루오카 반응에 이용되는 상간 이동 촉매 및 수식 아미노산과 반응시켜 새로 화합물(404)을 제조하는 공정이다.
사용되는 마루오카 반응에서의 수식 아미노산으로서는 한정은 되지 않지만, 바람직하게는 N-디페닐메틸렌글리신메틸에스테르, N-디페닐메틸렌글리신에틸에스테르, N-디페닐메틸렌글리신 N-디페닐메틸렌글리신 t-부틸에스테르, 4-클로로벤질리덴글리신 t-부틸에스테르, N-디페닐메틸렌글리신벤질에스테르에스테르를 들 수 있다. 그 중에서도 N-디페닐메틸렌글리신 t-부틸에스테르가 특히 바람직하다.
사용되는 염기는 한정은 되지 않지만, 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 나아가 트리에틸아민 등이 바람직하게 이용된다. 반응 속도로부터 수산화 칼륨이 특히 바람직하다.
사용되는 마루오카 반응에서의 수식 아미노산으로서는 적합한 예로 O-알릴-N-(9-안트라세닐메틸)신코니디늄 브로마이드, (S)-(+)-4,4-디부틸l-2,6-비스(3,4,5-트리플루오로페닐)-4,5-디하이드로-3H-디나프토[7,6,1,2-CDE]아제미피움 브로마이드 등을 들 수 있다.
사용되는 용매는 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름 등이 바람직하다. 특히 바람직하게는 환경면에서 톨루엔이다.
반응 온도는 적합하게는 -20℃~100℃이며, 보다 적합하게는 -4℃~실온이다.
반응 시간은 적합하게는 30분간~24시간이며, 보다 적합하게는 1~18시간이다.
얻어진 화합물은 정제해도 되지만, 정제하지 않고 다음 공정으로 진행할 수도 있다.
(S-4공정)
S-4공정은 화합물(404)을 산성 수용액 중에서 아미노기 보호체를 탈리하는 공정이다. 사용되는 용매로서는 구연산 혹은 옥살산수와 아세톤, 아세토니트릴, THF, DMF, DMSO의 혼합 용매를 들 수 있지만, 보다 바람직한 예는 용매 증류제거의 점에서 구연산 혹은 옥살산수와 아세톤, 아세토니트릴 혹은 THF의 혼합 용매이다.
여기서, 반응 온도는 적합하게는 실온~100℃이며, 보다 적합하게는 실온~80℃이다. 반응 시간은 적합하게는 30분간~24시간이며, 보다 적합하게는 1~3시간이다.
(S-5공정)
S-5공정은 화합물(405)을 염기성 조건 하에서 보호화 시약을 사용하여 아미노기를 보호하는 공정이다. 예시되어 있는 화합물에 한정하지 않고, 사용되는 보호화 시약은 벤질클로로포르메이트, 디-t-부틸디카르보네이트 등을 들 수 있다.
사용되는 염기는 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 나아가 트리에틸아민 등이 바람직하지만, 한정은 되지 않는다. 특히 완화된 탄산 나트륨, 탄산 칼륨이 적합하다.
사용되는 용매는 양친매성 용매가 바람직하다. 특히 아세톤, 아세토니트릴, THF, DMF, DMSO를 들 수 있지만, 바람직하게는 용매 증류제거의 점에서 아세톤, 아세토니트릴, THF이다.
반응 온도는 적합하게는 -20℃~100℃이며, 보다 적합하게는 -4℃~실온이다. 반응 시간은 적합하게는 30분간~24시간이며, 보다 적합하게는 3시간~18시간이다.
(S-6공정)
S-6공정은 화합물을 스즈키-미야우라 커플링 반응으로 트리알킬주석 화합물을 제조하는 공정이다. 반응 시약으로서 벤질주석이 사용되고, 촉매로서는 스즈키-미야우라 커플링 반응에서 일반적으로 사용되는 팔라듐 촉매, 예를 들어 염화 팔라듐 신나밀 착체, 아세트산 팔라듐, 트리스디벤질리덴아세톤 디팔라듐, 테트라키스트리페닐페닐포스피노팔라듐 등을 들 수 있지만 이들에 한정하는 것은 아니다. 그 중에서도 바람직하게는 테트라키스트리페닐페닐포스피노팔라듐이다.
사용되는 염기는 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 아세트산 나트륨, 아세트산 칼륨 나아가 트리에틸아민 등이 이용되지만, 보다 완화된 아세트산 나트륨, 아세트산 칼륨이 적합하다.
사용되는 용매는 톨루엔, 디옥산 등이 적합하다. 반응 온도는 적합하게는 실온~150℃이며, 보다 적합하게는 80℃~120℃이다. 반응 시간은 적합하게는 1시간~48시간이며, 보다 적합하게는 2시간~24시간이다.
(S-7공정)
나아가 화합물(407)을 화합물(408)로 하는 S-7공정은 한정되지 않지만 이하와 같은 것이 예시된다.
화합물(407)을 용매에 용해하고 Koser's reagent 등의 요오드늄을 질소 기류 하에서 첨가한다.
사용되는 용매는 물, 디클로로메탄, 아세톤, 아세토니트릴, THF, 메탄올, 에탄올, 트리플루오로에탄올 등 혹은 이들 2종 이상의 혼합 용매를 들 수 있지만, 그 중에서도 디클로로메탄이 적합하다.
반응 온도는 적합하게는 -20℃~실온이며, 보다 적합하게는 -10℃~5℃이다. 반응 시간은 적합하게는 30분간~2시간이다.
(S-8공정)
화합물(408)을 화합물(409)로 하는 S-8공정에서 사용되는 시약으로서는 불화 수소를 들 수 있다.
사용되는 용매는 물, 디클로로메탄, 아세톤, 아세토니트릴, THF, 메탄올, 에탄올, DMF, DMSO 등 혹은 이들 2종 이상의 혼합 용매를 들 수 있지만, 그 중에서도 디클로로메탄 단독 또는 아세토니트릴, DMF, DMSO의 조합이 적합하다.
반응 온도는 적합하게는 -20℃~180℃이며, 보다 적합하게는 80℃~160℃이다. 반응 시간은 적합하게는 5분간~2시간이며, 보다 적합하게는 10분~1시간이다.
(S-9공정)
S-9공정은 화합물(409)을 팔라듐 촉매 및 리간드 존재 하에서 피나콜 붕소화 시약을 사용하고 마이크로파 조사 등을 이용하여 피나콜 붕산 유도체를 제조하는 공정이다. 사용되는 촉매로서는 스즈키-미야우라 커플링 반응에서 일반적으로 사용되는 팔라듐 촉매, 예를 들어 염화 팔라듐 신나밀 착체, 아세트산 팔라듐, 트리스디벤질리덴아세톤 디팔라듐 등을 들 수 있지만 이들에 한정되는 것은 아니다.
마이크로파 조사 조건은 적합하게는 실온~200℃이며, 보다 적합하게는 80℃~180℃이다. 반응 시간은 적합하게는 1분간~60분간이며, 보다 적합하게는 5분간~30분간이다.
배위자로서는 스즈키-미야우라 커플링 반응에서 일반적으로 사용되는 인계 배위자, 예를 들어 트리시클로헥실포스핀, 2-디시클로헥실포스피노-2,4,6-트리iso-프로필비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2,-(N,N)-디메틸아미노비페닐, 3,5-디메톡시-2-디시클로헥실포스피노-2,4,6-트리iso-프로필비페닐, 3,5-디메톡시-2-디tert-부틸포스피노-2,4,6-트리iso-프로필비페닐 등을 들 수 있지만 이들에 한정하는 것은 아니다.
사용되는 염기는 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 나아가 트리에틸아민 등이 이용되지만 한정되지 않는다. 특히 완화된 탄산 나트륨, 탄산 칼륨이 적합하다.
사용되는 용매는 톨루엔, 디옥산, DMDO 등이 적합하다.
(T-1공정)
T-1공정은 화합물(501)을 요오드화함으로써 화합물(502)을 제조하는 공정이다. 요오드화 반응에는 과염소산 나트륨, 과염소산 나트륨 등의 과염소산 금속과 요오드 혹은 요오드화 나트륨과 같은 요오드화 금속을 반응시키는 방법, 나아가 황산, 트리플루오로메탄술폰산과 같은 강산 중에서 N-요오드숙신이미드와 같은 요오드화 시약을 이용하는 방법을 들 수 있다.
(T-2공정)
T-2공정은 화합물(502)을 염기성 조건 하에서 보호화 시약을 사용하여 아미노기를 보호하는 공정이다. 예시되어 있는 화합물에 한정하지 않고, 사용되는 보호화 시약은 벤질클로로포르메이트, 디-t-부틸디카르보네이트 등을 들 수 있다.
사용되는 염기는 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 나아가 트리에틸아민 등이 바람직하지만, 한정되지 않는다. 특히 완화된 탄산 나트륨, 탄산 칼륨이 적합하다.
사용되는 용매는 양친매성 용매가 바람직하다. 특히 아세톤, 아세토니트릴, THF, DMF, DMSO를 들 수 있지만, 바람직하게는 용매 증류제거의 점에서 아세톤, 아세토니트릴, THF이다.
반응 온도는 적합하게는 -20℃~100℃이며, 보다 적합하게는 -4℃~실온이다. 반응 시간은 적합하게는 30분간~24시간이며, 보다 적합하게는 3시간~18시간이다.
(T-3공정)
T-3공정은 화합물(503)을 보호화 시약을 사용하여 카르복실기를 보호하는 공정이다.
사용되는 용매는 아세톤, 아세트산 에틸, 클로로포름, THF, 디옥산, 메탄올, 에탄올 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 환원 반응에 불활성인 메탄올, 에탄올이 적합하다.
반응 온도는 적합하게는 -20℃~100℃이며, 보다 적합하게는 실온~50℃이다. 반응 시간은 적합하게는 30분간~24시간이며, 보다 적합하게는 3~18시간이다.
(T-4공정)
T-4공정은 화합물(504)의 니트로기를 아미노기로 환원하여 화합물(505)을 제조하는 공정이다. 환원제로서는 철, 아연, 주석 존재 하에서 염화 칼슘과 같은 무기염 혹은 염산과 같은 산과 반응시키는 것, 나아가 팔라듐, 루비듐, 루테늄 혹은 그 착체 존재 하에서 수소 가스로 환원하는 것을 들 수 있지만, 이에 한정하는 것은 아니다.
사용되는 용매는 아세톤, 아세토니트릴, THF, 메탄올, 에탄올 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 환원 반응에 불활성인 메탄올, 에탄올이 적합하다.
반응 온도는 적합하게는 -20℃~100℃이며, 보다 적합하게는 실온~50℃이다. 반응 시간은 적합하게는 30분간~24시간이며, 보다 적합하게는 3~18시간이다.
(T-5공정)
T-5공정은 화합물(505)을 디아조늄을 거쳐 할로겐 유도체(506)를 제조하는 공정이다. 디아조늄 반응 시약으로서는 아질산 나트륨, 아질산 칼륨, 나아가 아질산 이소부틸 등 아질산 알킬 등이 이용된다. 또한, 요오드화 시약으로서는 공지의 요오드화 나트륨, 요오드화 칼륨, 요오드 등을 들 수 있다.
사용되는 용매는 물, 아세톤, 아세토니트릴, THF, 메탄올, 에탄올 등 혹은 이들 중 2종 이상의 혼합 용매를 들 수 있지만, 그 중에서도 디아조화 반응에 불활성인 아세톤이 적합하다.
반응 온도는 적합하게는 -20℃~실온이며, 보다 적합하게는 -10℃~5℃이다. 반응 시간은 적합하게는 30분간~2시간이며, 보다 적합하게는 30분~1시간이다.
이와 같이 하여 얻어진 할로겐 유도체(506)는 S-6부터 S-9공정과 같이 하여 화합물(410)과 동일한 화합물 합성에 제공된다.
(U-1공정부터 U-4공정)
나아가 공정 U-1부터 U-4까지는 공정 S-2부터 S-5까지와 동일한 공정으로 화합물(601, 602, 603, 604 및 605)을 조제하는 공정이다.
(U-5공정)
U-5공정은 화합물(605)을 수소화 환원함으로써 아닐린 유도체를 제조하는 공정이다. 사용되는 촉매로서는 수산화 팔라듐, 팔라듐 탄소 등이 이용되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
사용되는 용매는 아세톤, 아세토니트릴, THF, 메탄올, 에탄올 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 환원 반응에 불활성인 메탄올, 에탄올이 적합하다.
반응 온도는 적합하게는 -20℃~100℃이며, 보다 적합하게는 실온~50℃이다. 반응 시간은 적합하게는 30분간~24시간이며, 보다 적합하게는 3~18시간이다.
(U-6공정)
U-6공정은 화합물(606)을 디아조늄을 거쳐 트리아젠 유도체(607)를 제조하는 공정이다.
디아조늄 반응 시약으로서는 아질산 나트륨, 아질산 칼륨, 나아가 아질산 이소부틸 등 아질산 알킬 등이 이용된다. 또한, 반응 시약으로서는 공지의 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 시클로헥실아민 등을 들 수 있다.
사용되는 용매는 물, 아세톤, 아세토니트릴, THF, 메탄올, 에탄올 등 혹은 이들 2종 이상의 혼합 용매를 들 수 있지만, 그 중에서도 디아조화 반응에 불활성인 아세톤이 적합하다.
반응 온도는 적합하게는 -20℃~실온이며, 보다 적합하게는 -10℃~5℃이다. 반응 시간은 적합하게는 30분간~2시간이며, 보다 적합하게는 30분~1시간이다. 화합물(607)부터 (611)을 제조하는 것도 가능하다.
(U-7공정)
U-7공정은 화합물(606)을 디아조늄을 거쳐 할로겐 유도체(608)를 제조하는 공정이다. 디아조늄 반응 시약으로서는 아질산 나트륨, 아질산 칼륨, 나아가 아질산 이소부틸 등 아질산 알킬 등이 이용된다. 또한, 요오드화 시약으로서는 공지의 요오드화 나트륨, 요오드화 칼륨, 요오드 등을 들 수 있다.
사용되는 용매는 물, 아세톤, 아세토니트릴, THF, 메탄올, 에탄올 등 혹은 이들 중 2종 이상의 혼합 용매를 들 수 있지만, 그 중에서도 디아조화 반응에 불활성인 아세톤이 적합하다.
반응 온도는 적합하게는 -20℃~실온이며, 보다 적합하게는 -10℃~5℃이다. 반응 시간은 적합하게는 30분간~2시간이며, 보다 적합하게는 30분~1시간이다.
(U-8공정)
U-8공정은 화합물(608)을 스즈키-미야우라 커플링 반응으로 트리알킬주석 화합물(609)을 제조하는 공정이다. 반응 시약으로서는 트리부틸주석, 트리메틸주석 등을 들 수 있다. 또한, 사용되는 촉매로서는 스즈키-미야우라 커플링 반응에서 일반적으로 사용되는 팔라듐 촉매, 예를 들어 염화 팔라듐 신나밀 착체, 아세트산 팔라듐, 트리스디벤질리덴아세톤 디팔라듐, 테트라키스트리페닐페닐포스피노팔라듐 등을 들 수 있지만 이들에 한정하는 것은 아니다. 그 중에서도 바람직하게는 테트라키스트리페닐페닐포스피노팔라듐이다.
사용되는 염기는 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 아세트산 나트륨, 아세트산 칼륨 나아가 트리에틸아민 등이 이용되지만, 보다 완화된 아세트산 나트륨, 아세트산 칼륨이 적합하다.
사용되는 용매는 톨루엔, 디옥산 등이 적합하다. 반응 온도는 적합하게는 실온~150℃이며, 보다 적합하게는 80℃~120℃이다. 반응 시간은 적합하게는 1시간~48시간이며, 보다 적합하게는 2시간~24시간이다.
(U-9공정)
화합물(609)을 화합물(610)로 하는 U-9공정은 한정되지 않지만 이하와 같은 것이 예시된다.
화합물(609)을 용매에 용해하고 Koser's reagent 등의 요오드늄을 질소 기류 하에서 첨가한다.
사용되는 용매는 물, 디클로로메탄, 아세톤, 아세토니트릴, THF, 메탄올, 에탄올, 트리플루오로에탄올 등 혹은 이들 2종 이상의 혼합 용매를 들 수 있지만, 그 중에서도 디클로로메탄이 적합하다.
반응 온도는 적합하게는 -20℃~실온이며, 보다 적합하게는 -10℃~5℃이다. 반응 시간은 적합하게는 30분간~2시간이다.
(U-10공정)
화합물(610)을 화합물(611)로 하는 U-10공정에서 사용되는 시약으로서는 불화 수소를 들 수 있다.
사용되는 용매는 물, 디클로로메탄, 아세톤, 아세토니트릴, THF, 메탄올, 에탄올, DMF, DMSO 등 혹은 이들 2종 이상의 혼합 용매를 들 수 있지만, 그 중에서도 디클로로메탄 단독 또는 아세토니트릴, DMF, DMSO의 조합이 적합하다.
반응 온도는 적합하게는 -20℃~180℃이며, 보다 적합하게는 80℃~160℃이다. 반응 시간은 적합하게는 5분간~2시간이며, 보다 적합하게는 10분~1시간이다.
(U-11공정)
U-11공정은 S-9공정과 동일한 방법으로 화합물(611)을 팔라듐 촉매 및 리간드 존재 하에서 피나콜 붕소화 시약을 사용하고 마이크로파 조사를 이용함으로써 피나콜 붕산 유도체를 제조하는 공정이다.
(U-12공정)
U-12공정은 화합물(608)을 DMAP 존재 하에서 Boc화 시약을 사용하여 di-Boc산 유도체를 제조하는 공정이다.
사용되는 용매는 톨루엔, 디옥산, 아세톤, DMF, DMSO, MeCN 등이 이용되지만, 한정되지 않는다. 특히 아세톤, MeCN이 적합하다.
반응 온도는 적합하게는 실온~100℃이며, 보다 적합하게는 30℃~60℃이다.
반응 시간은 적합하게는 8시간~48시간이며, 보다 적합하게는 12시간~24시간이다.
(U-13공정)
U-13공정은 화합물(613)을 스즈키-미야우라 커플링 반응으로 트리알킬주석 화합물(614)을 제조하는 공정이다. 반응 시약으로서는 트리부틸주석, 트리메틸주석 등을 들 수 있다. 또한, 사용되는 촉매로서는 스즈키-미야우라 커플링 반응에서 일반적으로 사용되는 팔라듐 촉매, 예를 들어 염화 팔라듐 신나밀 착체, 아세트산 팔라듐, 트리스디벤질리덴아세톤 디팔라듐, 테트라키스트리페닐페닐포스피노팔라듐 등을 들 수 있지만 이들에 한정하는 것은 아니다. 그 중에서도 바람직하게는 테트라키스트리페닐페닐포스피노팔라듐이다.
사용되는 염기는 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 아세트산 나트륨, 아세트산 칼륨 나아가 트리에틸아민 등이 이용되지만, 보다 완화된 아세트산 나트륨, 아세트산 칼륨이 적합하다.
사용되는 용매는 톨루엔, 디옥산 등이 적합하다. 반응 온도는 적합하게는 실온~150℃이며, 보다 적합하게는 80℃~120℃이다. 반응 시간은 적합하게는 1시간~48시간이며, 보다 적합하게는 2시간~24시간이다.
(U-14공정)
U-14공정은 주석 화합물(614)로부터 디아릴요오드늄염(615)을 얻는 공정이다. 본 공정은 특별히 한정되지 않지만 이하와 같은 것이 예시된다.
주석 화합물(614)에 Koser's reagent 등의 요오드늄을 질소 기류 하에서 첨가하여 제조한다.
사용되는 용매는 물, 디클로로메탄, 아세톤, 아세토니트릴, THF, 메탄올, 에탄올, 2,2,2-트리플루오로에탄올, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로이소프로판올 등 혹은 이들 2종 이상의 혼합 용매를 들 수 있지만, 그 중에서도 디클로로메탄, 2,2,2-트리플루오로에탄올, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로이소프로판올이 적합하다.
반응 온도는 적합하게는 -20℃~60℃이며, 보다 적합하게는 -10℃~실온이다. 반응 시간은 적합하게는 30분간~2시간이다.
(U-15공정)
U-15공정은 디아릴요오드늄염(615)으로부터 불소화 화합물(616)을 얻는 공정이다. U-15공정에서 사용되는 시약으로서는 불화 수소, 불화 칼륨, 불화 세슘을 들 수 있다.
사용되는 용매는 물, 디클로로메탄, 아세톤, 아세토니트릴, THF, 메탄올, 에탄올, DMF, DMSO 등 혹은 이들 2종 이상의 혼합 용매를 들 수 있지만, 그 중에서도 디클로로메탄 단독, 아세토니트릴 단독, DMF 단독, DMSO 단독 혹은 이들의 조합이 적합하다.
반응 온도는 적합하게는 -20℃~180℃이며, 보다 적합하게는 80℃~160℃이다. 반응 시간은 적합하게는 5분간~2시간이며, 보다 적합하게는 10분간~1시간이다.
(U-16공정)
U-16공정은 화합물(616)을 팔라듐 촉매 및 리간드 존재 하에서 피나콜 붕소화 시약을 사용하고 마이크로파 조사를 이용함으로써 피나콜 붕산 유도체를 제조하는 공정이다.
사용되는 촉매로서는 스즈키-미야우라 커플링 반응에서 일반적으로 사용되는 팔라듐 촉매, 예를 들어 염화 팔라듐 신나밀 착체, 아세트산 팔라듐, 트리스디벤질리덴아세톤 디팔라듐 등을 들 수 있지만 이들에 한정되는 것은 아니다.
마이크로파 조사 조건은 적합하게는 실온~200℃이며, 보다 적합하게는 80℃~180℃이다. 반응 시간은 적합하게는 1분간~60분간이며, 보다 적합하게는 5분간~30분간이다.
배위자로서는 스즈키-미야우라 커플링 반응에서 일반적으로 사용되는 인계 배위자, 예를 들어 트리시클로헥실포스핀, 2-디시클로헥실포스피노-2,4,6-트리iso-프로필비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2,-(N,N)-디메틸아미노비페닐, 3,5-디메톡시-2-디시클로헥실포스피노-2,4,6-트리iso-프로필비페닐, 3,5-디메톡시-2-디tert-부틸포스피노-2,4,6-트리iso-프로필비페닐 등을 들 수 있지만 이들에 한정하는 것은 아니다.
사용되는 염기는 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 나아가 트리에틸아민 등이 이용되지만, 한정되지 않는다. 특히 완화된 탄산 나트륨, 탄산 칼륨이 적합하다.
사용되는 용매는 톨루엔, 디옥산, DMDO 등이 적합하다.
(U-17공정)
U-17공정은 화합물(615)을 염 교환 반응에 의해 카운터 음이온을 치환하여 화합물(618)을 얻는 반응이다. 반응 시약으로서 염화 나트륨, 브롬화 칼륨 등을 들 수 있다.
(U-18공정)
U-18공정에서 사용되는 시약으로서는 불화 수소, 불화 칼륨, 불화 세슘을 들 수 있다.
사용되는 용매는 물, 디클로로메탄, 아세톤, 아세토니트릴, THF, 메탄올, 에탄올, DMF, DMSO 등 혹은 이들 2종 이상의 혼합 용매를 들 수 있지만, 그 중에서도 디클로로메탄 단독, 아세토니트릴 단독, DMF 단독, DMSO 단독 혹은 이들의 조합이 적합하다.
반응 온도는 적합하게는 -20℃~180℃이며, 보다 적합하게는 80℃~160℃이다. 반응 시간은 적합하게는 5분간~2시간이며, 보다 적합하게는 10분간~1시간이다.
(U-19공정)
U-19공정은 화합물(608)을 팔라듐 촉매 및 리간드 존재 하에서 피나콜 붕소화 시약을 사용하여 피나콜 붕산 유도체를 제조하는 공정이다. 사용되는 촉매로서는 스즈키-미야우라 커플링 반응에서 일반적으로 사용되는 팔라듐 촉매, 예를 들어 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 염화 팔라듐 신나밀 착체, 아세트산 팔라듐, 트리스디벤질리덴아세톤 디팔라듐 등을 들 수 있지만 이들에 한정하는 것은 아니다.
배위자로서는 스즈키-미야우라 커플링 반응에서 일반적으로 사용되는 인계 배위자, 예를 들어 트리시클로헥실포스핀, 2-디시클로헥실포스피노-2,4,6-트리iso-프로필비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2,-(N,N)-디메틸아미노비페닐, 3,5-디메톡시-2-디시클로헥실포스피노-2,4,6-트리iso-프로필비페닐, 3,5-디메톡시-2-디tert-부틸포스피노-2,4,6-트리iso-프로필비페닐 등을 들 수 있지만 이들에 한정하는 것은 아니다.
사용되는 염기는 아세트산 나트륨, 아세트산 칼륨, 수산화 리튬, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 나아가 트리에틸아민 등이 이용되지만, 한정되지 않는다. 특히 완화된 아세트산 나트륨, 아세트산 칼륨이 적합하다.
사용되는 용매는 톨루엔, 디옥산, DMSO 등이 적합하다. 반응 온도는 적합하게는 실온~150℃이며, 보다 적합하게는 80℃~120℃이다.
반응 시간은 적합하게는 30분간~48시간이며, 보다 적합하게는 2시간~18시간이다.
(U-20공정)
U-20공정은 화합물(619)을 구리촉매 존재 하에서 불소화 시약과 반응시켜 화합물(616)을 얻는 공정이다. 사용되는 불소화 시약으로서는 불화 수소, 불화 칼륨을 들 수 있다.
사용되는 용매는 톨루엔, 디옥산, DMF, DMSO, MeCN 등을 들 수 있지만, 보다 적합하게는 DMF, MeCN이다.
반응 온도는 실온~150℃이며, 보다 적합하게는 80℃~120℃이다.
반응 시간은 적합하게는 1분간~60분간이며, 보다 적합하게는 5분간~30분간이다.
(V-1공정부터 V-4공정)
V-1부터 V-4공정은 공정 S-2부터 S-5까지와 동일한 공정으로 화합물(701, 702, 703, 704 및 705)을 조제하는 공정이다.
(V-5공정)
나아가 V-5공정은 U-11공정과 동일하다.
각 유도체에 있어서 화합물 중에 F가 포함되는 경우에는 F 대신에 18F로 표지화를 행하는 것이 가능하다.
예를 들어, 가속한 프로톤을 H2 18O에 조사하여 18O(p, n) 반응에 의해 H18F- 불화 수소산을 합성하고, 이를 이온 교환 수지 칼럼에 통탑하여 흡착시켜 비흡착 원료인 H2 18O와 분리한다. 이 칼럼을 K2CO3 수용액으로 용출하여 K+ 18F-를 얻고 이를 구핵제로 이용할 수 있다.
Figure pct00016
본 발명에서의 화합물 중에서 F화 전에 N=N-NR7R8이 존재하는 경우는 공지의 방법에 의해 18F 표지화가 달성된다. 즉, 얻어진 18F 음이온을 구핵제로 하여 유기용매 중에 상간 이동 촉매와 함께 가온함으로써 표식체를 얻을 수 있다.
나아가 Sn(R6)3에서는 Ermert 등의 수법에 의해 얻어진다(비특허문헌 J. Label. Compd. Radiopharm., 47, 429, 2004.). 즉, Koser's 시약 등의 hydroxyl(tosyloxy) Iodoarene와 반응시켜 일단 디알릴요오드늄염을 작성하고, 이에 구핵제 18F-를 반응시킴으로써 효율상 바람직하게 표식체를 얻을 수 있다.
나아가 각 보호기는 상법에 의해 탈보호할 수 있고, 목적으로 하는 F화 BPA를 제작할 수 있다.
본 발명의 방법을 이용함으로써 이러한 18F 표지화 화합물은 비교적 수율이 좋고 비활성이 양호한 상태로 얻을 수 있다.
실시예
이하의 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상술하는데, 이러한 발명은 이에 한정되는 것은 아니다.
또, 하기 실시예에 있어서 화합물 분석 및 분리 정제에는 이하의 기종이나 시약을 이용하여 행하였다.
·NMR 스펙트럼: 니혼 전자사 제품, JNM-AL series AL400 400MHz
·마이크로파 조사: Biotage사 제품, Initiator+
·UPLC 분석: 니혼 워터즈사 제품, ACQUITY UPLC 시스템
(실시예 1)
4-브로모-2-요오드톨루엔의 제조
4-브로모-2-아미노톨루엔(10.0g, 53.7mmol)을 30% 황산(100mL)에 현탁시키고 여기에 빙랭 하에서 아질산 나트륨(3.89g, 56.4mmol)의 수용액(15mL)을 적하 깔때기로부터 천천히 적하하였다. 0℃에서 45분간 교반시키고, 그 후 요오드화 나트륨(12.1g, 80.6mmol)을 물(50mL)에 용해시켜 이 수용액에 상기 디아조늄염 용액을 첨가하였다. 실온 하에서 1시간 더 교반하여 아세트산 에틸로 3회 추출 후, 아세트산 에틸층을 포화 식염수로 1회 세정, 황산 마그네슘으로 건조, 감압 농축하였다. 그 후, 실리카 겔 칼럼(n-hexane)에 의해 정제하면 목적물(9.0g, 45%)을 얻을 수 있었다.
1H-NMR (CDCl3); 2.37 (s, 3H, CH3), 7.08 (d, J=8.0, 1H, Ar), 7.35 (dd, J=1.6, 8.0, 1H, Ar), 7.93 (d, J=2.0, 1H, Ar).
4-브로모-2-요오드벤질브로마이드의 제조
이전 공정에서 얻어진 4-브로모-2-요오드톨루엔(9.00g, 23.9mmol), N-bromosuccinimide(5.95g, 33.5mmol) 및 2,2-azobis(2-methylpropionitrile)(39mg, 2.4mmol)를 사염화탄소(100mL)에 가하고 환류 하에서 18시간 반응시켰다. 그 후, 반응액을 여과하고 노액을 감압 농축시켰다. 그리고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-hexane)에 의해 정제하면 목적물 7.0g(78%)을 얻을 수 있었다.
1H-NMR (CDCl3); 4.53 (s, 2H, CH2), 7.32 (d, J=8.0, 1H, Ar), 7.46 (dd, J=2.0, 8.4, 1H, Ar), 7.93 (d, J=2.0, 1H, Ar).
벤질3-(4-브로모-2-요오드페닐)-2-(디페닐메틸렌아미노)프로파노에이트의 제조
톨루엔(100mL)에 수산화 세슘(7.54g, 50.3mmol), benzyl N-(diphenylmethylene)glycinate(5.50g, 16.7mmol) 및 O-allyl-N-9-anthracenylmethylcinchonidium bromide(1.10g, 1.67mmol, 0.1equiv)를 첨가하였다. 0℃로 냉각 후, 이 톨루엔 혼합 용액을 심하게 교반하면서 이전 공정에서 얻어진 화합물(6.30g, 16.7mmol)의 톨루엔(10mL) 용액을 한 번에 첨가하였다. 적하 종료 후 그대로 18시간 교반시켰다. 그 후, 반응 용액을 에테르(50mL)로 2회 추출하고 나아가 이 에테르층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시켜 감압 농축하면 거친 목적물(8.7g)을 얻었다. 또, 정제하지 않고 다음 공정으로 진행하였다.
벤질2-아미노-3-(4-브로모-2-요오드페닐)프로파노에이트의 제조
이전 공정에서 얻어진 화합물 벤질3-(4-브로모-2-요오드페닐)-2-(디페닐메틸렌아미노)프로파노에이트(8.6g)를 THF(86mL)에 용해하고, 나아가 여기에 30% 구연산 수용액(50mL)을 가하였다. 이 혼합 용액을 1시간 환류 반응시켰다. 반응 종료 후, 에테르(80mL)로 세정 후 탄산 칼륨으로 중화하였다. 그 후, EtOAc(80mL)로 2회 추출하고 황산 마그네슘으로 건조 후 감압 농축시켰다. 나아가 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(AcOEt/n-hexane=1/1)에 의해 정제하면 목적물(2.40g, 수율 31%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3); 2.90 (dd, J=8.4, 13.6, 1H, CH2-α), 3.18 (dd, J=6.4, 13.6, 1H, CH2-β), 3.83 (dd, J=6.4, 8.2, 1H, CH), 5.14 (m, 2H, CH2Ar), 7.01 (d, J=8.4, 1H, Ar), 7.26-7.39 (m, J=6.0, 8.4, 1H, Ar), 7.96 (d, J=2.4, 1H, Ar).
벤질 3-(2-브로모-4-요오드페닐)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)프로파노에이트의 제조
상기 화합물 벤질2-아미노-3-(4-브로모-2-요오드페닐)프로파노에이트(2.32g, 5.44mmol)를 THF(50mL)에 용해하고, 여기에 H2O(50mL)와 K2CO3(903mg, 6.53mmol)를 가하고 빙랭 하에서 교반하였다. 여기에 benzyl chloroformate(1.11g, 6.53mmol)를 아세토니트릴(10mL)에 가한 용액을 천천히 가하고 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 용액을 AcOEt(50mL)로 3회 추출하고, 유기층을 10% 구연산 수용액(50mL)으로 3회, 포화 식염수(50mL)로 2회 더 세정하고 MgSO4로 건조한다. 유기층을 농축 후 플래시 칼럼 크로마토그래피(hexane:AcOEt=6:1)로 정제함으로써 무색 유상물(油狀物)로서 목적물을 얻었다(2.68g, 83%).
1H-NMR (CDCl3); 3.10 (dd, J=8.0, 14.8, 1H, CH2-α), 3.26 (dd, J=6.4, 14.8, 1H, CH2-β), 4.73 (m, 1H, CH), 5.06 (m, 2H, CH2Ar), 5.15 (s, 2H, CH2Ar), 5.30 (m, J=8.0, 1H, NH), 7.24-7.36 (m, 11H, Ar), 7.91 (d, J=1.7, 1H, Ar).
벤질2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(4-브로모-2-(트리n-부틸스타닐)페닐)프로파노에이트의 제조
PdCl2(dppf)(40mg, 0.049mmol), Bis(pinacolato)diboran(274mg, 1.08mmol) 및 아세트산 칼륨을 Ar 분위기 하에서 DMSO(5mL)에 용해하고 실온에서 교반해 두었다. 여기에 상기 화합물 벤질3-(2-브로모-4-요오드페닐)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)프로파노에이트(515mg, 0.979mmol)의 DMSO 용액(2mL)을 가한 후, 24시간 80℃에서 교반하였다. 반응 용액을 아세트산 에틸(70mL)로 희석하고 세라이트 여과를 행한 후에 물 및 식염수로 세정하고 MgSO4로 유기층을 건조하였다. 유기층을 여과하고 유기용매를 농축 후, 칼럼 크로마토그래피(hexane:아세트산 에틸=9:1)에 의해 정제함으로써 무색 유상물로서 목적물을 얻었다(381mg, 74%).
1H-NMR (CDCl3); 0.85 (t, J=7.6, 9H, -CH2CH2CH3×3), 1.05 (m, 6H, -CH2CH2CH3×3), 1.27-1.45 (m, 6H, -CH2CH2CH3×3), 3.01 (dd, J=9.2, 14.4, 1H, CH2-α), 3.48 (dd, J=4.4, 14.4, 1H, CH2-β), 4.53 (m, 1H, CH), 5.04 (s, 2H, CH2Ar), 5.20 (m, 2H, CH2Ar), 6.95 (d, J=7.6, 1H, Ar), 7.10-7.44 (m, 12H, Ar).
(2-(3벤질옥시-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-옥소프로필)-5-브로모페닐)(3-메톡시페닐)요오드늄 토실레이트의 제조
상기 화합물 벤질2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(4-브로모-2-(트리n-부틸스타닐)페닐)프로파노에이트(154mg, 0.228mmol)에 트리플루오로에탄올(2mL)을 가하고 질소 기류 하에서 빙수욕 중에서 1시간 교반하였다. 빙랭 하에서 요오드늄염(96.10mg, 0.228mmol)을 가하고 빙수욕 중에서 15분간 교반하였다. 반응 혼합액을 실온에서 용매 증류제거하여 얻어진 혼합물에 헥산(10mL)을 가하여 세정, 디캔테이션으로 용액부를 제거하였다. 동일한 조작을 2회 행하여 얻어진 혼합물의 잔류 용매를 감압으로 완전 증류제거하여 목적물(159mg, 80%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6); 2.29 (s, 3H, TsOH-CH3), 3.23 (dd, J=10.8, 14.8, 1H, CH2-α), 3.39 (m, 1H, CH2-β, overlapped with water), 3.75 (s, 3H, -OCH3), 4.51 (m, 1H, CH), 5.00 (m, 2H, BnCH2), 5.17 (s, 2H, BnCH2), 7.12 (d, J=8.0, 2H, TsOH-Ar), 7.19-8.06 (m, 19H, Ar).
벤질2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(4-브로모-2-플루오로페닐)프로파노에이트의 제조
상기 화합물 (2-(3벤질옥시-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-옥소프로필)-5-브로모페닐)(3-메톡시페닐)요오드늄 토실레이트(100mg, 0.115mmol)를 kryptofix 2.2.2(43.1mg, 0.115mmol)와 불화 칼륨(6.7mg, 0.115mmol)을 DMF(10mL) 중에서 15분간 100℃에서 교반시켰다. 반응 종료 후, 용매를 감압 증류제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(hexane:AcOEt=7:1)로 정제하면 목적 화합물(34.0mg, 61%)을 얻을 수 있었다.
1H-NMR (CDCl3); 3.05 (dd, J=6.4, 14.0, 1H, CH2-α), 3.16 (dd, J=5.6, 14.0, 1H, CH2-β), 4.67 (m, 1H, CH), 5.08 (m, 2H, BnCH2), 5.13 (s, 2H, BnCH2), 5.31 (d, J=8.0, 1H, NH), 6.86 (m, 1H, Ar), 7.09-7.15 (m, 2H, Ar), 7.26-7.37 (m, 10H, Ar).
벤질2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸1,3,2디옥사보로란-2-일)페닐)-프로파노에이트의 제조
질소 기류 하에서 PdCl2(dba)(27.5mg, 0.03eq.) 및 tricyclophosphine(16.8mg, 0.06eq.)을 디옥산(5mL)에 현탁시키고 30분간 교반 후, bis(pinacolate)diborane(305mg, 1.20mmol) 및 KOAc(294mg, 3.00mmol)를 첨가하고 나아가 상기 화합물 벤질2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(4-브로모-2-플루오로페닐)프로파노에이트(486mg, 1.00mmol)를 첨가하였다.
그 후, 150℃, 15분간 마이크로파 조사시킴으로써 목적물(421mg, 79%)을 얻을 수 있었다.
1H-NMR (CDCl3); 3.14 (dd, J=8.8, 13.6, 1H, CH2-α), 3.20 (dd, J=5.2, 13.6, 1H, CH2-β), 4.69 (m, 1H, CH), 5.08 (m, 1H, BnCH2), 5.14 (s, 1H, BnCH2), 5.30 (d, J=8.0, NH), 7.05 (t, J=7.3, 1H, Ar), 7.26-7.50 (m, 12H, Ar).
(실시예 2)
tert-부틸2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(2-요오드-4-니트로페닐)프로파노에이트의 제조
4-니트로페닐알라닌(1.00g, 4.76mmol)을 트리플루오로메탄술폰산(5mL)에 용해시키고, 여기에 N-iodosuccinimide(963mg, 0.9eq.)를 15분간 3번으로 나누어 첨가하였다. 그리고 실온에서 18시간 더욱 반응시켰다.
그 후, 빙수에 상기 반응액을 첨가하고 나아가 탄산 칼륨으로 pH를 12 이상으로 하였다. 그리고 Boc2O(1.25g, 5.71mmol)의 아세토니트릴 용액(약 10mL)을 더 가하고 실온에서 18시간 교반시켰다. 반응 종료 후, 구연산으로 pH를 4 이하로 하고, 아세트산 에틸(50mL)로 3회 추출하고 나아가 이 유기층을 물(100mL), 포화 식염수(100mL)로 세정하였다. 황산 마그네슘으로 건조 후 감압 농축함으로써 중간 거친 생성물을 얻었다. 나아가 이 거친 생성물(503)을 tert-BuOH(20mL)에서 용해시키고 Boc2O(1.25g, 5.71mmol) 첨가한 후, DMAP(116mg, 0.951mmol)를 첨가하였다. 그 후, 실온에서 18시간 교반시킨다. 반응 종료 후, 용매를 감압 증류제거시킨 후 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적물 tert-부틸2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(2-요오드-4-니트로페닐)프로파노에이트(1.26g, 54%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3); 1.35 (s, 12H, pinacol-CH3×4), 1.42 (s, 9H, t-Bu), 3.10 (dd, J=8.4, 13.6, 1H, CH2-α), 3.18 (dd, J=6.4, 13.6, 1H, CH2-β), 3.83 (dd, J=6.4, 8.2, 1H, CH), 5.14 (m, 2H, CH2Ar), 7.41 (d, J=8.4, 1H, Ar), 8.13 (dd, J=2.0, 8.4, 1H, Ar), 8.68 (d, J=2.0, 1H, Ar).
tert-부틸2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-아미노-2-요오드페닐)프로파노에이트의 제조
상기 화합물 tert-부틸2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(2-요오드-4-니트로페닐)프로파노에이트(2.32g, 4.71mmol)를 에탄올(23mL)에 용해시키고, 철분(0.657g, 2.5eq.)을 더 첨가 후 80℃까지 승온시켰다. 그 후, 염화 암모늄(0.252g, 1.0eq.)을 물(2mL)에 용해시킨 수용액을 한 번에 가하였다. 나아가 80℃에서 1시간 반응시켰다. 반응 종료 후, 철분 등을 여과한 후 여액을 감압 농축하였다. 농축물을 아세트산 에틸(50mL)로 용해시키고, 물(50mL) 및 포화 식염수(50mL)로 세정하여 황산 마그네슘으로 건조 후 여과시킨 후 여액을 감압 농축시켰다. 이 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(AcOEt/n-hexane=1/2)로 정제함으로써 목적 화합물(1.00g, 46%)을 얻을 수 있었다.
1H-NMR (CDCl3); 1.39 (s, 12H, pinacol-CH3×4), 1.42 (s, 9H, t-Bu), 2.92 (dd, J=7.2, 14.0, 1H, CH2-α), 3.11 (dd, J=5.6, 14.0, 1H, CH2-β), 4.45 (m, 1H, CH), 4.99 (m, J=8.4, 1H, NH), 6.59 (dd, J=2.4, 8.4, 1H, Ar), 6.95 (d, J=8.4, 1H, Ar), 7.18 (d, J=2.4, 1H, Ar).
tert-부틸2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-브로모-2-요오드페닐)프로파노에이트의 제조
상기 화합물 tert-부틸2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-아미노-2-요오드페닐)프로파노에이트(2.5g, 5.41mmol)를 종래의 Sandmeyer 반응에 제공함으로써 목적의 브롬화 화합물 tert-부틸2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-브로모-2-요오드페닐)프로파노에이트(1.56g, 55%)를 얻을 수 있었다.
1H-NMR (CDCl3); 1.37 (s, 12H, pinacol-CH3×4), 1.43 (s, 9H, t-Bu), 2.98 (dd, J=8.4, 13.6, 1H, CH2-α), 3.20 (dd, J=5.6, 14.0, 1H, CH2-β), 4.51 (m, 1H, CH), 5.04 (d, J=9.2, 1H, NH), 7.10 (d, J=8.0, 1H, NH), 7.39 (dd, J=1.6, 8.0, 1H, Ar), 7.97 (d, J=1.6, 1H, Ar).
나아가 화합물 tert-부틸2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-브로모-2-요오드페닐)프로파노에이트를 사용하여 실시예 1과 같이 하여 피나콜 붕소화 화합물을 제작할 수 있다.
(실시예 3)
4-브로모-2-니트로벤질브로마이드의 제조
상기 실시예 1의 브로모화와 동일한 방법에 의해 목적 화합물 4-브로모-2-니트로벤질브로마이드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3); 4.78 (s, 2H, CH2), 7.46 (d, J=8.0, 1H, Ar), 7.74 (m, J=2.0, 8.1, 1H, Ar), 8.18 (d, J=1.7, 1H, Ar).
tert-부틸2-아미노-3-(4-브로모-2-니트로페닐)프로파노에이트의 제조
실시예 1의 벤질3-(4-브로모-2-요오드페닐)-2-(디페닐메틸렌아미노)프로파노에이트 및 벤질2-아미노-3-(4-브로모-2-요오드페닐)프로파노에이트의 제조와 동일한 방법에 의해 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H-NMR (CDCl3); 1.45 (s, 9H, t-Bu), 3.08 (dd, J=8.8, 13.6, 1H, CH2-α), 3.29 (dd, J=5.6, 13.6, 1H, CH2-β), 3.62 (dd, J=5.6, 8.5, 1H, CH), 7.31 (d, J=8.4, 1H, Ar), 7.66 (dd, J=2.0, 8.4, 1H, Ar), 8.10 (d, J=2.0, 1H, Ar).
tert-부틸3-(4-브로모-2-니트로페닐)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로파노에이트의 제조
tert-butyl N-(diphenylmethylene)glycinate와 이전 공정에서 얻어진 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1과 동일한 아미노기 보호 반응에 의해 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H-NMR (CDCl3); 1.75(s, 12H), 1.44 (s, 9H, t-Bu), 3.08 (dd, J=8.0, 13.2, 1H, CH2-α), 3.29 (dd, J=5.2, 13.5, 1H, CH2-β), 4.54 (m, 1H, CH), 5.15 (d, J=8.0, 1H, NH), 7.29 (d, J=8.4, 1H, Ar), 7.65 (dd, J=1.7, 8.0, 1H, Ar), 8.11 (d, J=1.7, 1H, Ar).
tert-부틸3-(2-아미노-4-브로모페닐)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로파노에이트의 제조
이전 공정에서 얻어진 화합물(1.0g. 2.25mmol)을 에탄올(10mL)에 용해시키고, 철분(0.314g, 2.5eq.)을 더 첨가 후 80℃까지 승온시켰다. 그 후, 염화 암모늄(0.120g, 1.0eq.)을 물(2mL)에 용해시킨 수용액을 한 번에 가하였다. 나아가 80℃에서 1시간 반응시켰다. 반응 종료 후, 철분 등을 여과한 후 여액을 감압 농축하였다. 농축물을 아세트산 에틸(50mL)로 용해시키고, 물(50mL) 및 포화 식염수(50mL)로 세정하여 황산 마그네슘으로 건조 후 여과시킨 후 여액을 감압 농축시켰다. 이 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(AcOEt/n-hexane=1/2)로 정제함으로써 목적 화합물(606)(0.457g, 49%)을 얻을 수 있었다.
1H-NMR (CDCl3); 1.34 (s, 12H, pinacol-CH3×4), 1.44 (s, 9H, t-Bu), 2.77 (dd, J=8.8, 14.0, 1H, CH2-α), 3.14 (dd, J=3.6, 13.6, 1H, CH2-β), 4.59 (m, 1H, CH), 5.41 (d, J=8.0, 1H, NH), 6.56 (d, J=1.7, 1H, Ar), 6.86 (d, J=8.0, 1H, Ar), 7.03 (dd, J=1.6, 8.0, 1H, Ar).
tert-부틸3-(4-브로모-2-(피롤리딘-1-일디아제닐)페닐)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로파노에이트의 제조
이전 공정에서 얻어진 화합물(60.0mg, 0.144mmol)을 MeCN(2mL)으로 용해시키고 물(5mL)을 더 가한다. 그 후, 0℃까지 냉각하고 12N HCl(1.2mL)을 더 첨가한다. 0℃를 유지한 채로 물(1mL)에 용해시킨 아질산 나트륨(10.5mg, 0.152mmol)을 적하해 간다. 적하 종료 후, 0℃에서 30분간 더 교반시킨다.
별도로 미리 피롤리딘(12.8mg, 0.181mmol) 및 탄산 칼륨(100mg, 0.722mmol)을 MeCN(5mL), 물(10mL)로 용해시킨 혼합 용액에 0℃를 유지한 채로 상기 디아조늄염산염을 적하해 간다. 나아가 0℃에서 30분간 교반 후 클로로포름(20mL)으로 2회 추출하고, 클로로포름층을 물(15mL), 포화 식염수(15mL)로 세정 후 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 여과한 후 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하면 목적 화합물(32.3mg, 45%)을 얻을 수 있다.
1H-NMR (CDCl3); 1.37 (s, 12H, pinacol-CH3×4), 1.39 (s, 9H, t-Bu), 2.05 (brs, 4H, pyrrolidines-CH2CH2-), 3.06 (dd, J=9.2, 13.2, 1H, CH2-α), 3.16 (dd, J=4.0, 13.2, 1H, CH2-β), 3.76 (brs, 2H, pyrrolidines-NCH2-), 3.97 (brs, 2H, pyrrolidines-NCH2-), 4.31 (m, 1H, CH), 6.47 (d, J=6.4, 1H, NH), 7.04 (d, J=8.0, 1H, Ar), 7.16 (dd, J=2.0, 8.0, 1H, Ar), 7.56 (d, J=2.0, 1H, Ar).
tert-부틸3-(4-브로모-2-요오드페닐)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로파노에이트의 제조
실시예 1의 N-iodosuccinimide를 사용하는 반응과 동일한 공정에 의해 tert-부틸3-(2-아미노-4-브로모페닐)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로파노에이트로부터 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H-NMR (CDCl3); 1.37 (s, 12H, pinacol-CH3×4), 1.43 (s, 9H, t-Bu), 2.98 (dd, J=8.4, 13.6, 1H, CH2-α), 3.20 (dd, J=5.6, 14.0, 1H, CH2-β), 4.51 (m, 1H, CH), 5.04 (d, J=9.2, 1H, NH), 7.10 (d, J=8.0, 1H, NH), 7.39 (dd, J=1.6, 8.0, 1H, Ar), 7.97 (d, J=1.6, 1H, Ar).
tert-부틸3-(4-브로모-2-플루오로페닐)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로파노에이트의 제조
S-6부터 S-8공정과 동일한 방법에 의해 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
1H-NMR (CDCl3); 1.41 (s, 21H, pinacol-CH3×4, t-Bu), 2.98 (dd, J=6.8, 14.0, 1H, CH2-α), 3.10 (dd, J=6.4, 14.0, 1H, CH2-β), 4.43 (m, 1H, CH), 5.08 (d, J=7.6, 1H, NH), 7.09 (t, J=8.0, 1H, Ar), 7.20 (d, J=8.4, 1H, Ar), 7.21 (d, J=8.4, 1H, Ar).
tert-부틸2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)-프로파노에이트의 제조
질소 기류 하에서 PdCl2(dba)(27.5mg, 0.03eq.) 및 tricyclophosphine(16.8mg, 0.06eq.)을 디옥산(5mL)에 현탁시키고 30분간 교반 후, bis(pinacolate)diborane(305mg, 1.20mmol) 및 KOAc(294mg, 3.00mmol)를 첨가하고 나아가 상기 화합물(611)(418mg, 1.00mmol)을 첨가하였다. 그 후, 150℃, 15분간 마이크로파 조사시킴으로써 목적물(372mg, 80%)을 얻을 수 있었다.
1H-NMR (CDCl3); 1.33 (s, 9H, -Boc), 1.40 (s, 21H, t-Bu, pinacol(CH3)4), 3.06 (dd, J=8.8, 13.6, 1H, CH2-α), 3.16 (dd, J=5.2, 13.6, 1H, CH2-β), 4.45 (m, 1H, CH), 5.04 (d, J=8.0, 1H, NH), 7.20 (m, J=6.7, 7.6, 1H, Ar), 7.42-7.50 (m, 2H, Ar).
(실시예 4)
tert-부틸2-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-브로모-2-요오드페닐)프로파노에이트의 제조
화합물 tert-부틸3-(4-브로모-2-요오드페닐)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로파노에이트(1.50g, 2.6mmol)를 MeCN(15mL)에 용해시키고, 여기에 Boc2O(1.16g, 5.33mmol) 나아가 DMAP(488mg, 4.00mmol)를 가한다. 50℃로 가온시키고 이 온도에서 24시간 반응시킨다. 그 후, 용매를 감압 농축한 후 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(hexane:아세트산 에틸=9:1)에 의해 정제함으로써 무색 유상물로서 목적물을 얻었다(1.50g, 90%).
1H-NMR (CDCl3); 1.34-1.41 (m, 27H, t-Bu), 3.35 (dd, J=11.2, 13.6, 1H, CH2-α), 3.46 (dd, J=4.4, 14.0, 1H, CH2-β), 5.08 (dd, J=4.0, 11.2, 1H, CH), 7.00 (d, J=8.0, 1H, Ar), 7.36 (dd, J=2.0, 8.0, 1H, Ar), 7.94 (d, J=2.0, 1H, Ar).
tert-부틸2-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-브로모-2-(트리메틸스타닐)페닐)프로파노에이트의 제조
이전 공정에서 얻어진 화합물(876.8mg, 1.40mmol)을 톨루엔(4mL)에 용해시키고, 여기에 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(80.88mg, 0.07mmol) 나아가 비스(트리메틸주석)(481.6mg, 1.47mmol)을 가한다. 120℃로 가온시키고, 이 온도에서 3시간 반응시킨다. 그 후, 용매를 감압 농축한 후 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(hexane:아세트산 에틸=100:0~95:5)에 의해 정제함으로써 무색 유상물로서 목적물을 얻었다(803.3mg, 86.5%).
1H-NMR (CDCl3); 0.36 (s, 9H, SnCH3×3), 1.39 (s, 18H, -Boc), 1.48 (s, 9H, t-Bu), 3.28 (d, J=7.6, 2H, CH2), 4.84 (t, J=7.6, 1H, CH), 6.95 (d, J=8.4, 1H, Ar), 7.33 (dd, J=2.0, 8.4, 1H, Ar), 7.48 (d, J=2.0, 1H, Ar).
(2-(3-tert-부톡시-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-옥소프로필)-5-브로모페닐)(4-메틸페닐)요오드늄 토실레이트의 제조
이전 공정에서 얻어진 화합물(663mg, 1.00mmol)을 2,2,2-트리플루오로에탄올(40mL)에 용해시키고, 여기에 4-(히드록시(토실옥시)요오드)톨루엔(406mg, 1.00mmol)을 가하고 실온에서 15분간 반응시킨다. 디에틸에테르로 추출하여 디에틸에테르층을 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 여과한 후 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(hexane:아세트산 에틸=100:1~10:1)로 정제하면 목적 화합물(180mg, 20%)을 얻을 수 있다.
1H-NMR (CDCl3); 1.35-1.47 (m, 27H, t-Bu), 2.32 (s, 3H, TsO-CH3), 2.37 (s, 3H, Ar-CH3), 3.38 (dd, J=8.0, 14.4, 1H, CH2-α), 3.59 (dd, J=7.2, 14.4, 1H, CH2-β), 5.05 (t, J=7.6, 1H, CH), 7.06 (d, J=8.0, 2H, TsO-Ar), 7.18 (d, J=8.4, 2H, Ar), 7.28 (d, J=8.4, 1H, Ar), 7.53 (dd, J=1.6, 8.4, 1H, Ar), 7.61 (d, J=8.0, 2H, TsO-Ar), 7.87 (d, J=1.6, 1H, Ar), 7.91 (d, J=8.4, 2H, Ar).
tert-부틸2-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(2-플루오로-4-브로모페닐)프로파노에이트의 제조
4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아자비시클로[8.8.8]헥사코산(14.24mg, 0.04mmol)을 MeCN(4mL)에 용해시키고, 불화 칼륨(2.2mg, 0.04mmol)을 가하여 60℃에서 감압 농축한다. 동일한 조작을 3회 반복한 후, 진공 펌프로 12시간 감압 건조시킨다. 얻어진 혼합물에 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘1-옥실(1mg)을 가하고 나아가 화합물(615)(28.0mg, 0.03mmol)의 DMF 용액(1mL)을 가한다. 140℃로 가온시키고, 이 온도에서 15분간 반응시킨다. 아세트산 에틸로 추출하여 아세트산 에틸층을 포화 식염수로 세정 후, 황산 나트륨으로 건조시킨다. 여과한 후 감압 농축하면 목적 화합물을 포함하는 혼합물을 얻을 수 있다.
1H-NMR (CDCl3); 1.37 (s, 12H, pinacol-CH3×4), 1.43 (s, 9H, t-Bu), 2.98 (dd, J=8.4, 13.6, 1H, CH2-α), 3.20 (dd, J=5.6, 14.0, 1H, CH2-β), 4.51 (m, 1H, CH), 5.04 (d, J=9.2, 1H, NH), 7.10 (d, J=8.0, 1H, NH), 7.39 (dd, J=1.6, 8.0, 1H, Ar), 7.97 (d, J=1.6, 1H, Ar).
UPLC 분석 조건; 칼럼: BEH C18 column(130A 1.7μm 2.1mm×150mm), 유속: 0.4mL/min, 검출: 254nm, 전개 용매: 0.1% 아세트산수:아세토니트릴=30:70, 검출 시간: 3.8min.
(2-(3-tert-부톡시-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-옥소프로필)-5-브로모페닐)(4-메틸페닐)요오드늄 브로마이드의 제조
화합물 (2-(3-tert-부톡시-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-옥소프로필)-5-브로모페닐)(4-메틸페닐)요오드늄 토실레이트(58.9mg, 0.07mmol)를 아세트산 에틸-물 혼합액(1:1, 2mL)에 용해시키고, 여기에 브롬화 칼륨(39.4mg, 0.33mmol)을 가하고 실온에서 5시간 반응시킨다. 아세트산 에틸로 추출하여 아세트산 에틸층을 황산 나트륨으로 건조시킨다. 여과한 후 감압 농축하면 목적 화합물(52.3mg, 99%)을 얻을 수 있다.
1H-NMR (CDCl3); 1.38-1.54 (m, 27H, t-Bu), 2.37 (s, 3H, Ar-CH3), 3.40 (dd, J=8.4, 14.4, 1H, CH2-α), 3.61 (dd, J=7.2, 14.4, 1H, CH2-β), 5.06 (t, J=7.6, 1H, CH), 7.19 (d, J=8.0, 2H, Ar), 7.26 (d, J=8.0, 1H, Ar), 7.52 (dd, J=1.6, 8.0, 1H, Ar), 7.85 (d, J=1.6, 1H, Ar), 7.95 (d, J=8.4, 2H, Ar).
tert-부틸2-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-브로모-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)프로파노에이트의 제조
PdCl2(dppf)(98mg, 0.120mmol), Bis(pinacolato)diboran(638mg, 2.51mmol) 및 아세트산 칼륨을 Ar 분위기 하에서 DMSO(7.5mL)에 용해하고 실온에서 교반해 두었다. 여기에 화합물 tert-부틸3-(4-브로모-2-요오드페닐)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로파노에이트(1.50g, 2.40mmol)의 DMSO 용액(4.5mL)을 가한 후, 24시간 80℃에서 교반하였다. 반응 용액을 아세트산 에틸(70mL)로 희석하여 세라이트 여과를 행한 후에 물 및 식염수로 세정하고 MgSO4로 유기층을 건조하였다. 유기층을 여과하고, 유기 용매를 농축 후 칼럼 크로마토그래피(hexane:아세트산 에틸=9:1)에 의해 정제함으로써 무색 유상물로서 목적물을 얻었다(705mg, 47%).
1H-NMR (CDCl3); 1.35-1.48 (m, 39H, pinacol-CH3×4, t-Bu), 3.08 (dd, J=11.2, 13.6, 1H, CH2-α), 3.89 (dd, J=4.4, 14.0, 1H, CH2-β), 5.17 (dd, J=4.0, 11.2, 1H, CH), 6.91 (d, J=8.0, 1H, Ar), 7.41 (dd, J=2.0, 8.0, 1H, Ar), 7.89 (d, J=2.0, 1H, Ar).
tert-부틸2-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(2-플루오로-4-브로모페닐)프로파노에이트의 제조
이전 공정에서 얻어진 화합물(37.6mg, 0.060mmol)에 Tetrakis(pyridine) copper triflate(3.6mg, 0.0053mmol)를 첨가하고, 나아가 불화 칼륨(3.8mg, 0.066mmol) 및 4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아자비시클로[8.8.8]헥사코산(24.8mg, 0.066mmol)의 DMF 용액(4mL)을 가하고 130℃에서 20분간 반응시켰다. 그 후, 여과한 후 감압 농축하면 목적 화합물을 포함하는 혼합물을 얻을 수 있다.
1H-NMR (CDCl3); 1.37 (s, 12H, pinacol-CH3×4), 1.43 (s, 9H, t-Bu), 2.98 (dd, J=8.4, 13.6, 1H, CH2-α), 3.20 (dd, J=5.6, 14.0, 1H, CH2-β), 4.51 (m, 1H, CH), 5.04 (d, J=9.2, 1H, NH), 7.10 (d, J=8.0, 1H, NH), 7.39 (dd, J=1.6, 8.0, 1H, Ar), 7.97 (d, J=1.6, 1H, Ar).
(실시예 5)
2-플루오로-4-요오드벤질브로마이드의 제조
S-2공정과 동일한 방법을 이용함으로써 목적 화합물 2-플루오로-4-요오드벤질브로마이드를 얻을 수 있다.
1H-NMR (CDCl3); 4.45 (s, 2H, CH2), 7.12 (t, J=8.0, 1H, Ar), 7.45 (d, J=8.4, 1H, Ar), 7.48 (d, J=8.4, 1H, Ar).
에틸3-(2-플루오로-4-요오드페닐)-2-(디페닐메틸렌아미노)프로파노에이트의 제조
S-3공정과 동일한 방법을 이용함으로써 이전 공정에서 얻어진 화합물과 benzyl N-(diphenylmethylene)glycinate 대신에 ethyl N-(diphenylmethylene)glycinate를 반응시킴으로써 목적 화합물(703)을 얻을 수 있다. 또, 정제하지 않고 다음 공정으로 진행한다.
에틸2-아미노-3-(2-플루오로-4-요오드페닐)프로파노에이트의 제조
S-4공정과 동일한 방법을 이용함으로써 목적 화합물(704)을 얻을 수 있었다.
1H-NMR (CDCl3); 1.24 (t, J=7.2, 3H, CH2CH3), 2.86 (dd, J=8.0, 13.6, 1H, CH2-α), 3.04 (dd, J=5.9, 14.0, 1H, CH2-β), 3.71 (dd, J=6.0, 7.6, 1H, CH), 4.16 (q, J=7.2, 2H, CH2CH3), 6.95 (t, J=8.0, 1H, Ar), 7.40 (d, J=7.6, 1H, Ar), 7.42 (d, J=7.6, 1H, Ar).
에틸3-(2-플루오로-4-요오드페닐)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)프로파노에이트의 제조
S-5공정과 동일한 방법을 이용함으로써 목적 화합물(705)을 얻을 수 있었다.
1H-NMR (CDCl3); 1.24 (t, J=7.3, 3H, CH2CH3), 3.06 (dd, J=6.8, 13.6, 1H, CH2-α), 3.16 (dd, J=4.8, 14.0, 1H, CH2-β), 4.17 (q, J=7.2, 2H, CH2CH3), 4.61 (m, 1H, CH), 5.08 (m, 2H, CH2Ar), 5.29 (d, J=8.0, 1H, NH), 6.84 (t, J=7.6, 1H, Ar), 7.31-7.38 (m, 7H, Ar).
나아가 이전 공정에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 1 또는 3과 같이 하여 피나콜 붕소화 화합물을 제작할 수 있다.
참고예 1 불소 표지화한 피나콜 붕소화 화합물의 탈보호
실시예 1~4에서 얻어진 피나콜 붕소화 화합물을 각각 탈보호하여 목적의 F화 BPA를 조제할 수 있다. 구체적으로 우선 Boc 및 t-Bu를 4N HCl AcOEt에 의해 탈보호한다.
다음으로 0.1% 아세트산-아세토니트릴계 용매를 이용하여 역층계 칼럼으로 용출시키면 피나콜도 제거되어 목적의 F화 BPA를 얻을 수 있다.

Claims (8)

  1. 하기 식으로 나타나는 화합물:
    [화학식 1]
    Figure pct00017

    여기서, R1은 브로모기, 요오드기, 클로로기, 니트로기 또는 아미노기를 나타내고, R2는 할로겐기, 니트로기, 아미노기, Sn(R6)3, N=N-NR7R8, OSO2R9, N R10R11, 치환 또는 무치환 페닐요오드, 치환 또는 무치환 복소환기 요오드, 또는 붕산(B(OH)2) 혹은 피나콜, 2,2-디메틸-1,3-프로판디올, N-메틸디에탄올아민, 1,8-디아미노나프탈렌, N-메틸이미노이아세트산, 1,1,1-트리스하이드록시메틸에탄 및 카테콜로 이루어지는 군에서 선택되는 붕산 에스테르 중 어느 하나를 나타내고(여기서, R6은 탄소수 1~7의 알킬기 또는 벤질기를 나타내고; R7 및 R8은 동일하거나 다르며 수소, 탄소수 1~7의 알킬기, 할로겐으로 치환된 탄소수 1~7의 알킬기, 임의로 치환된 페닐기를 나타내거나 N과 함께 3~7개의 멤버를 가지는 고리구조를 형성하고; R9는 탄소수 1~7의 알킬기, 할로겐으로 치환된 탄소수 1~7의 알킬기 또는 임의로 치환된 페닐기를 나타내고; R10 및 R11은 동일하거나 다르며 탄소수 1~7의 알킬기, 할로겐으로 치환된 탄소수 1~7의 알킬기, 임의로 치환된 페닐기를 나타내거나 N과 함께 3~7개의 멤버를 가지는 고리구조를 형성함); R3은 수소, 에틸기, tert-부틸기 또는 벤질기를 나타내고, R4 또는 R5는 독립적으로 수소, 벤질옥시카르보닐기 또는 tert-부톡시카르보닐기를 나타내거나 NR4R5가 하나가 되어 C6H5(C6H5)C=N을 나타낸다
    (단, 이하의 경우를 제외한다: 1) R3, R4 및 R5 전부가 수소이고 R2가 클로로기인 경우, 2) R3, R4 및 R5 전부가 수소; R2가 브로모기; R1이 브로모기, 클로로기, 니트로기 또는 아미노기 중 어느 하나인 경우, 3) R3, R4 및 R5 전부가 수소; R2가 요오드기; R1이 클로로기 또는 니트로기 중 어느 하나인 경우,
    4) R3이 수소; R2가 클로로기; R1이 클로로기, 브로모기 또는 니트로기 중 어느 하나이고, R4 또는 R5 중 어느 하나가 수소인 경우,
    5) R3이 수소; R2가 브로모기; R1이 클로로기이고, R4 또는 R5 중 어느 하나가 수소인 경우,
    6) R4 및 R5가 수소; R2가 클로로기; R1이 니트로기인 경우,
    7) NR4R5가 하나가 되어 C6H5(C6H5)C=N을 나타내고, R2가 플루오로기인 경우,
    8) R1이 클로로기, R2가 플루오로기, R4 및 R5가 수소이고, R3이 에틸기인 경우).
  2. 청구항 1에 있어서,
    R1은 브로모기, 요오드기, 클로로기, 니트로기 또는 아미노기를 나타내고, R2는 할로겐기, 니트로기, 아미노기, Sn(R6)3, N=N-NR7R8, OSO2R9, N R10R11, 치환 또는 무치환 페닐요오드, 치환 또는 무치환 복소환기 요오드, 또는 붕산(B(OH)2) 혹은 피나콜, 2,2-디메틸-1,3-프로판디올, N-메틸디에탄올아민, 1,8-디아미노나프탈렌, N-메틸이미노이아세트산, 1,1,1-트리스하이드록시메틸에탄 및 카테콜로 이루어지는 군에서 선택되는 붕산 에스테르 중 어느 하나를 나타내고(여기서, R6은 탄소수 1~7의 알킬기 또는 벤질기를 나타내고; R7 및 R8은 동일하거나 다르며 수소, 탄소수 1~7의 알킬기, 할로겐으로 치환된 탄소수 1~7의 알킬기, 임의로 치환된 페닐기를 나타내거나 N과 함께 3~7개의 멤버를 가지는 고리구조를 형성하고; R9는 탄소수 1~7의 알킬기, 할로겐으로 치환된 탄소수 1~7의 알킬기 또는 임의로 치환된 페닐기를 나타내고; R10 및 R11은 동일하거나 다르며 탄소수 1~7의 알킬기, 할로겐으로 치환된 탄소수 1~7의 알킬기, 임의로 치환된 페닐기를 나타내거나 N과 함께 3~7개의 멤버를 가지는 고리구조를 형성한다)(단, R1과 R2 중 적어도 어느 하나는 반드시 브로모기, 요오드기 또는 클로로기인 것으로 한다); R3은 수소, 에틸기, tert-부틸기 또는 벤질기를 나타내고, R4 또는 R5는 독립적으로 수소, 벤질옥시카르보닐기 또는 tert-부톡시카르보닐기를 나타내거나 NR4R5가 하나가 되어 C6H5(C6H5)C=N을 나타내는
    (단, 이하의 경우를 제외한다: 1) R3, R4 및 R5 전부가 수소이고 R2가 클로로기인 경우, 2) R3, R4 및 R5 전부가 수소; R2가 브로모기; R1이 브로모기, 클로로기, 니트로기 또는 아미노기 중 어느 하나인 경우, 3) R3, R4 및 R5 전부가 수소; R2가 요오드기; R1이 클로로기 또는 니트로기 중 어느 하나인 경우,
    4) R3이 수소; R2가 클로로기; R1이 클로로기, 브로모기 또는 니트로기 중 어느 하나인 경우,
    5) R3이 수소; R2가 브로모기; R1이 클로로기이고, R4 또는 R5 중 어느 하나가 수소인 경우,
    6) R4 및 R5가 수소; R2가 클로로기; R1이 니트로기인 경우,
    7) NR4R5가 하나가 되어 C6H5(C6H5)C=N을 나타내고, R2가 플루오로기인 경우
    8) R1이 클로로기, R2가 플루오로기, R4 및 R5가 수소이고, R3이 에틸기인 경우) 화합물.
  3. 청구항 2에 있어서,
    R1은 브로모기, 요오드기, 클로로기, 니트로기 또는 아미노기를 나타내고, R2는 할로겐기, 니트로기, 아미노기, Sn(R6)3, N=N-NR7R8, OSO2R9, N R10R11, 치환 또는 무치환 페닐요오드, 치환 또는 무치환 복소환기 요오드, 또는 붕산(B(OH)2) 혹은 피나콜, 2,2-디메틸-1,3-프로판디올, N-메틸디에탄올아민, 1,8-디아미노나프탈렌, N-메틸이미노이아세트산, 1,1,1-트리스하이드록시메틸에탄 및 카테콜로 이루어지는 군에서 선택되는 붕산 에스테르 중 어느 하나를 나타내고(여기서, R6은 탄소수 1~7의 알킬기 또는 벤질기를 나타내고; R7 및 R8은 동일하거나 다르며 수소, 탄소수 1~7의 알킬기, 할로겐으로 치환된 탄소수 1~7의 알킬기, 임의로 치환된 페닐기를 나타내거나 N과 함께 3~7개의 멤버를 가지는 고리구조를 형성하고; R9는 탄소수 1~7의 알킬기, 할로겐으로 치환된 탄소수 1~7의 알킬기 또는 임의로 치환된 페닐기를 나타내고; R10 및 R11은 동일하거나 다르며 탄소수 1~7의 알킬기, 할로겐으로 치환된 탄소수 1~7의 알킬기, 임의로 치환된 페닐기를 나타내거나 N과 함께 3~7개의 멤버를 가지는 고리구조를 형성한다)(단, R1과 R2 중 적어도 어느 하나는 반드시 브로모기, 요오드기 또는 클로로기인 것으로 한다); R3은 수소, 에틸기, tert-부틸기 또는 벤질기를 나타내고, R4 또는 R5는 독립적으로 수소, 벤질옥시카르보닐기 또는 tert-부톡시카르보닐기를 나타내거나 NR4R5가 하나가 되어 C6H5(C6H5)C=N을 나타내는
    (단, 이하의 경우를 제외한다: 1) R3, R4 및 R5 전부가 수소이고 R2가 클로로기인 경우, 2) R3, R4 및 R5 전부가 수소; R2가 브로모기; R1이 브로모기, 클로로기, 니트로기 또는 아미노기 중 어느 하나인 경우, 3) R3, R4 및 R5 전부가 수소; R2가 요오드기; R1이 클로로기 또는 니트로기 중 어느 하나인 경우,
    4) R3이 수소; R2가 클로로기; R1이 클로로기, 브로모기 또는 니트로기 중 어느 하나인 경우,
    5) R3이 수소; R2가 브로모기; R1이 클로로기인 경우,
    6) R4 및 R5가 수소; R2가 클로로기; R1이 니트로기인 경우,
    7) NR4R5가 하나가 되어 C6H5(C6H5)C=N을 나타내고, R2가 플루오로기인 경우,
    8) R1이 클로로기, R2가 플루오로기, R4 및 R5가 수소이고, R3이 에틸기인 경우) 화합물.
  4. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 브로모기, 요오드기, 클로로기, 니트로기 또는 아미노기를 나타내고, R2는 할로겐기, 니트로기, 아미노기, Sn(R6)3, N=N-NR7R8, OSO2R9, N R10R11, I+R13, (R14-)I+R13, 또는 붕산 혹은 피나콜, 2,2-디메틸-1,3-프로판디올, N-메틸디에탄올아민, 1,8-디아미노나프탈렌, N-메틸이미노이아세트산, 1,1,1-트리스하이드록시메틸에탄 및 카테콜로 이루어지는 군에서 선택되는 붕산 에스테르 중 어느 하나를 나타내고(여기서, R6은 메틸 또는 n-부틸을 나타내고; R7 및 R8은 동일하거나 다르며 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 헵틸, 트리플루오로메틸 또는 임의로 치환된 페닐기를 나타내거나 N과 함께 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘을 형성하고; R9는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 헵틸, 트리플루오로메틸 또는 임의로 치환된 페닐기를 나타내고; R10 및 R11은 동일하거나 다르며 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 헵틸, 트리플루오로메틸 또는 임의로 치환된 페닐기를 나타내거나 N과 함께 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘을 형성하고; R13은 C1-6 알킬 치환 페닐기, C1-6 알콕시 치환 페닐기 또는 페닐기를 나타내거나 N, S 또는 O 중 1개 또는 2개 이상을 포함하는 5~7원의 복소환기를 나타내고, R14는 할로겐, 테트라플루보레이트기, 니트레이트기, 트리플레이트기, 술포닐옥시기, 톨루엔술포닐옥시기 또는 퍼클로레이트기를 나타낸다)(단, R1과 R2 중 적어도 어느 하나는 반드시 브로모기, 요오드기 또는 클로로기인 것으로 한다); R3은 수소, 에틸기, tert-부틸기 또는 벤질기를 나타내고, R4는 수소를 나타내고, R5는 수소, 벤질옥시카르보닐기 또는 tert-부톡시카르보닐기를 나타내거나 NR4R5가 하나가 되어 C6H5(C6H5)C=N을 나타내는 화합물.
  5. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 브로모기, 요오드기 또는 클로로기를 나타내고, R2는 Sn(R6)3, N=N-NR7R8, OSO2R9, N R10R11, I+R13, (R14-)I+R13, 또는 붕산 혹은 피나콜, 2,2-디메틸-1,3-프로판디올, N-메틸디에탄올아민, 1,8-디아미노나프탈렌, N-메틸이미노이아세트산, 1,1,1-트리스하이드록시메틸에탄, 카테콜 중 어느 하나를 나타내는 화합물.
  6. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 요오드기 또는 브로모기인 화합물.
  7. 하기 식으로 나타나는 화합물:
    [화학식 2]
    Figure pct00018

    (여기서, R1은 브로모기, 요오드기, 클로로기, 니트로기 또는 아미노기를 나타내고, R2는 할로겐기, 니트로기, 아미노기, Sn(R6)3, N=N-NR7R8, OSO2R9, N R10R11, 치환 또는 무치환 페닐요오드, 치환 또는 무치환 복소환기 요오드, 또는 붕산 혹은 붕산 에스테르 중 어느 하나를 나타내고(여기서, R6은 탄소수 1~7의 알킬기 또는 벤질기를 나타내고; R7 및 R8은 동일하거나 다르며 수소, 탄소수 1~7의 알킬기, 할로겐으로 치환된 탄소수 1~7의 알킬기, 임의로 치환된 페닐기를 나타내거나 N과 함께 3~7개의 멤버를 가지는 고리구조를 형성하고; R9는 탄소수 1~7의 알킬기, 할로겐으로 치환된 탄소수 1~7의 알킬기 또는 임의로 치환된 페닐기를 나타내고; R10 및 R11은 동일하거나 다르며 탄소수 1~7의 알킬기, 할로겐으로 치환된 탄소수 1~7의 알킬기, 임의로 치환된 페닐기를 나타내거나 N과 함께 3~7개의 멤버를 가지는 고리구조를 형성한다); R30은 수소 또는 카르복실기의 보호기 PG1를 나타내고, R40 또는 R50은 독립적으로 수소 또는 아미노기의 보호기 PG2를 나타내거나 NR40R50이 하나가 되어 C6H5(C6H5)C=N을 나타낸다)을 사용하는 공정을 포함하는, 하기 식으로 나타나는 화합물:
    [화학식 3]
    Figure pct00019

    (여기서, X는 F 또는 18F를 나타내고, R30, R40 및 R50은 상기와 동일하고, R15 및 R16이 B(붕소 원자)와 함께 하나가 되어 B의 보호기로서의 고리를 형성하고 있음)의 제조 방법.
  8. 하기 식으로 나타나는 화합물
    [화학식 4]
    Figure pct00020

    (여기서, X는 F 또는 18F를 나타내고, R30, R40 및 R50은 상기와 동일하고, R15 및 R16이 B(붕소 원자)와 함께 하나가 되어 B의 보호기로서의 고리를 형성하고 있음)을 사용하는 공정을 포함하는 18F 표지화 BPA의 제조 방법.
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